缺血性脑梗死早期溶栓治疗的现状
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青囊医学
缺血性脑梗死是严重危害人类健康的常见病，具有高发病率、高病死率、高致残率和高复发率的特点。缺血性脑梗死的发病且愈来愈年轻化，近年对这一疾病的病理生理学的研究有了很大的进展。目前，溶栓药物的应用，介入放射技术和导管技术的快速发展，为缺血性脑血管病的急性期治疗提供了一个良好的治疗方法。
1 血栓形成与溶栓治疗的理论基础
血栓的形成是一复杂过程，其发生主要取决于血管壁状态、凝血因子和血小板功能及三者之间的相互关系。血管壁损伤是基本因素，血液粘稠度增高，血流缓慢为辅助条件。血栓的形成据其发生部位不同，其组成成分和发生机制也不相同。一般认为静脉内血栓形成以凝血因子参加为主，血栓内含较多的红细胞；动脉内血栓形成以血小板聚集为主，血栓内富含血小板。在此墓础上纤维蛋白沉积，逐渐转换为纤维蛋白栓子。溶栓剂既纤溶酶原激活剂是对纤溶酶原具有特异性的活性蛋白酶，它能激活纤溶蛋白溶解酶原为纤溶酶，纤溶酶能降解纤维蛋白和纤维蛋白原，从而溶解血栓。
, 百拇医药
缺血性脑梗死经正电子发射体层(PET)检查有以下几种阳性表现：①灌注不足：在血管闭塞后数小时内，缺血核心区的脑组织血流量急剧下降，出现局部脑血流量、局部脑氧代谢率的显著下降，局部氧摄取率正常或增高。②过度灌注：在疾病早期，缺血半暗区的血流量变化差异很大，可能高可能低，早期常见急性充血反应或称为过度灌注。③缺血半暗区与缺血阈值：一般CT上低密度区为形态损坏区，其周围CT为正常密度，而PET检查所显示的缺血与低代谢区则为功能损坏区。④远端效应：用PET研究脑梗死，发现除梗死区出现循环代谢低下外，一些远离或邻近梗死区的组织即使结构正常，也常出现循环代谢的低下，这种现象称为隔机能效应，急性脑血管闭塞导致脑组织缺血6h以后，将出现不可逆的神经损伤。但其周围区域即“缺血半暗区”的神经组织仅出现代谢性损伤、功能障碍，如能恢复血流灌注，其神经功能有恢复的可能性。缺血半暗区理论上为急性期血栓形成的溶栓治疗提供了理论依据。其溶栓治疗的目的是及时地溶解血栓，恢复缺血组织的血流供应，挽救周边区域因缺血造成的损害，从而使该区域的神经功能得到改善。
, 百拇医药 2 溶栓药物的选择
临床上理想的溶栓药物应具备较好的安全性，毒性/疗效比值低的优点，应具备以下的特点：①对动脉血栓选择性高。②血浆半衰期短，作用迅速。③快速清除，不产生持续性的毒性代谢产物。④无免疫性反应。⑤引起颅内出血并发症的作用轻微。尿激酶(UK)、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)及东菱精纯克栓酶(DF-521)具有上述特点。而t-PA对血栓块具有高度的选择性，溶栓迅速、再通率高，但价格昂贵。UK是一种非选择性溶栓剂，无抗原性，对血栓选择性亲和力略逊于t-PA，但价格更易为消费水平较低的患者所接受，应用范围较广。DF-521在血栓病上的适应证很广，除上述特点外，对增强红细胞的通透性及变形能力、使血液流动性增强、防止血栓形成方面有一定的效果，并且对血液凝固因子无影响。一般认为脑梗死后3-4d内有效，6h内给药疗效明显增加，局部给药效果好于全身用药。
3 病例选择
在治疗前首先明确诊断，排除出血性、混合性、非血管性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)。CT和MRI对急性缺血性脑梗死诊断的正确率达70%-80%，目前临床多以CT表现作为诊断标准，对超急性期脑卒中患者，若CT无脑出血和继发性卒中征象，即可诊断急性缺血性脑梗死。对于：①虽符合诊断标准但溶栓治疗可能对其有害，如：孕妇及产后4w内或可疑怀孕者、近2w做过外科手术或活检者、已接受抗凝治疗或有出血性疾病、慢性无法控制的高血压或药物治疗1h血压仍高于220/110—120mmHg(1mmHg=0.133kPa)者。②有溶栓药物治疗的禁忌证和严重肝肾功能损害者应列为溶栓治疗的非选择对象。
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4 溶栓的时机
溶栓的时机应依据患者的临床状况、发病时间及血管造影结果而选择，不同的闭塞部位有不同的特点，具体情况具体分析。
颈内动脉急性缺血性脑梗死往往预后较差，当患者出现严重的神经功能障碍，血管造影示大脑中动脉主干水平段及其分支，颈内动脉虹吸部等主干部位闭塞时应积极采取动脉内部溶栓治疗，越早越好，可以更多地挽救一些半缺血状态的神经元，减少梗死范围。有文献报道：随缺血时间的延长，死亡的神经元逐渐增多，并融合，最后神经元全部死亡。麻醉的猴的神经元发展成完全坏死的梗死灶需要4-8h以上。4—
8h以内再通则有利于缩小梗死灶范围。如在神经元未完全死亡之前再通，则挽救了处于缺血状态但未死亡的神经元，就形成所谓不完全梗死；如缺血持续存在，则随时间的延长，缺血但存活的神经元亦终于死亡，形成了完全的梗死灶。溶栓时机要掌握在发病后6h以内，能在3h以内更为理想，如果发病超过6h，溶栓后缺血区血流再灌注可导致颅内出血、脑水肿加重的危险，特别是豆纹动脉闭塞6h以上，更增加其危险性。由于脑缺血4-6h可破坏血脑屏障，引起大分子物质漏出，组织内渗透压增高。如恢复血流灌注有可能加重脑水肿。但也有研究表明再灌注损伤不会造成比持续性缺血损伤更严重的脑损害。而基底动脉供血区脑梗死溶栓时间窗不十分严格。当患者因椎基底动脉梗死深昏迷超过6h或脑干反射消失，亦可考虑动脉内局部溶栓治疗，但当深昏迷超过6h伴去脑状态、去脑强直，提示预后极差，则不适合溶栓治疗。所以，掌握溶栓治疗时机是急性缺血性脑梗死治疗的关键。
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脑血管闭塞后6h以内CT扫描无密度的变化，在6—24h内仅有少数患者出现边界不清的低密度病灶，大部分患者在
24h后出现较明确的密度减低病灶，而MR在发病后6h内可以显示缺血灶的位置和范围，MRA可以清晰显示颈内动脉闭塞或狭窄。
5 选择性溶栓的技术
随着介入技术的发展，溶栓方法由静脉途径发展到动脉途径，由普通导管灌注发展到微导管超选择性灌注，提高了准确性和安全性，缩短了溶栓时间，提高了闭塞血管再通率。采用Seldinger技术经股动脉置人导管鞘，进行脑血管造影，显示闭塞部位，再将普通或微导管置于栓子的近端或远端，进行选择性血管造影，以了解栓子的大小，然后将稀释好的尿激酶注入栓子的近端或远端，甚至于栓子与动脉壁之间，每30min进行1次造影，动脉接触性溶栓，尿激酶用量一般为50-70万U，或不超过75万U(2h以内)，t-PA用量为2h内20mg。有的研究采取直接穿刺颈内动脉注入溶栓药物，但这一方法对于不能配合的患者操作有一定的难度。
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6 临床疗效
急性脑梗死的临床疗效及预后与闭塞血管的再通有密切关系。急性脑梗死后自然再通率约为20%，经血管造影证实溶栓后再通率明显提高。孔庆珍等报道，经动脉内注入DF-
521治疗早期脑缺血，发病后1h再通率为88.9%，新鲜血栓再通率为100%，临床有效率为100%，单鸿等报道尿激酶腔内溶栓治疗闭塞性脑血管病，神经系统功能障碍恢复率100%，闭塞血管再通率73.7%。陆进等报道21例经动脉灌注尿激酶后，闭塞时间不超过6h的9例中，完全再通7例，部分再通1例。闭塞时间超过6h的12例中，完全再通6例，部分再通2例，总的再通率达76%，远远高于20%的自然再通率。张新中等报道的20例大面积脑梗死患者经CT扫描排除脑出血后，经颈内动脉注射尿激酶，其中12例经CT未发现大面积梗死灶，治疗7d后8例明显好转，2例14d显效，有效率
100%。另2例经导管接触性溶栓大脑前动脉、中动脉各1例，血管再通率100%，症状立即改善，另8例CT已发现大面积梗死灶者，均经导管溶栓，其中5例显通，3例未通，且显通
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5例中2例次日症状加重，复查CT显示继发出血，脑疝死亡。
在急性脑梗死的溶栓治疗上，患者能否早就诊，早诊断，早治疗，对其治疗的效果预后是十分关键的。文献报道影响急性缺血性脑梗死对溶栓治疗敏感性的主要因素有：①发病时间与栓龄、神经元损伤程度有关。②病情和年龄-决定对治疗的反应性、患者的恢复力。③既往有中枢系统疾病史，如曾患有脑卒中、肿瘤或有脑脊髓外伤或手术等病史遗留偏瘫、截瘫等局限性神经损伤，影响对新发生的急性缺血性脑梗死病情和溶栓疗效的评定。④梗死的类型、部位和范围-对溶栓治疗反应性不同，而血流动力学性脑梗死不是溶栓的适应证。所以，对于超过6h的患者，不但影响溶栓治疗效果，还会增加治疗的并发症。多项研究证明动脉灌注溶栓治疗急性脑梗死效果是明确的。Hacke报道存活率与再通率有密切关系，溶栓组患者的生存率和意识状态显著优于非溶栓组。溶栓治疗可减少37%脑梗死死亡的危险性，减少56%症状恶化的危险性。因此，溶栓治疗对改善早期脑梗死症状，提高疗效减少病死率是有意义的。
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7 溶栓治疗的并发症
继发性颅内出血是动脉内局部溶栓最严重的并发症，最常见的有出血性脑梗死和脑实质出血。有研究认为溶栓后出血性梗死和有症状的脑实质出血发生率与自然病程的发生率无明显差异。但发病6h以后的溶栓治疗、高血压或CT显示已形成低密度灶是其危险因素。脑梗死晚期CT增强扫描若有大块强化时，即提示有继发性出血的危险。Zeumer等认为持续2h以上的长时间灌注溶栓药物增加出血性梗死的机会。Pessin等认为并发症的发生机制可能与下列因素有关：①肝素抗凝作用加重出血倾向。②未被代谢的溶栓药物的纤溶作用。③豆纹动脉属于终末血管，侧支循环差，梗死后局部脑组织缺血严重，再通后血流再灌注引起动脉壁的损伤出血。在临床工作中，虽然经动脉内局部溶栓治疗急性缺血性脑梗死，其疗效是肯定的，但严格掌握治疗的适应证是非常必要的，尽最大的可能减少或避免并发症的发生。(医学综述：3：171；2002), 百拇医药
1 血栓形成与溶栓治疗的理论基础
血栓的形成是一复杂过程，其发生主要取决于血管壁状态、凝血因子和血小板功能及三者之间的相互关系。血管壁损伤是基本因素，血液粘稠度增高，血流缓慢为辅助条件。血栓的形成据其发生部位不同，其组成成分和发生机制也不相同。一般认为静脉内血栓形成以凝血因子参加为主，血栓内含较多的红细胞；动脉内血栓形成以血小板聚集为主，血栓内富含血小板。在此墓础上纤维蛋白沉积，逐渐转换为纤维蛋白栓子。溶栓剂既纤溶酶原激活剂是对纤溶酶原具有特异性的活性蛋白酶，它能激活纤溶蛋白溶解酶原为纤溶酶，纤溶酶能降解纤维蛋白和纤维蛋白原，从而溶解血栓。
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缺血性脑梗死经正电子发射体层(PET)检查有以下几种阳性表现：①灌注不足：在血管闭塞后数小时内，缺血核心区的脑组织血流量急剧下降，出现局部脑血流量、局部脑氧代谢率的显著下降，局部氧摄取率正常或增高。②过度灌注：在疾病早期，缺血半暗区的血流量变化差异很大，可能高可能低，早期常见急性充血反应或称为过度灌注。③缺血半暗区与缺血阈值：一般CT上低密度区为形态损坏区，其周围CT为正常密度，而PET检查所显示的缺血与低代谢区则为功能损坏区。④远端效应：用PET研究脑梗死，发现除梗死区出现循环代谢低下外，一些远离或邻近梗死区的组织即使结构正常，也常出现循环代谢的低下，这种现象称为隔机能效应，急性脑血管闭塞导致脑组织缺血6h以后，将出现不可逆的神经损伤。但其周围区域即“缺血半暗区”的神经组织仅出现代谢性损伤、功能障碍，如能恢复血流灌注，其神经功能有恢复的可能性。缺血半暗区理论上为急性期血栓形成的溶栓治疗提供了理论依据。其溶栓治疗的目的是及时地溶解血栓，恢复缺血组织的血流供应，挽救周边区域因缺血造成的损害，从而使该区域的神经功能得到改善。
, 百拇医药 2 溶栓药物的选择
临床上理想的溶栓药物应具备较好的安全性，毒性/疗效比值低的优点，应具备以下的特点：①对动脉血栓选择性高。②血浆半衰期短，作用迅速。③快速清除，不产生持续性的毒性代谢产物。④无免疫性反应。⑤引起颅内出血并发症的作用轻微。尿激酶(UK)、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)及东菱精纯克栓酶(DF-521)具有上述特点。而t-PA对血栓块具有高度的选择性，溶栓迅速、再通率高，但价格昂贵。UK是一种非选择性溶栓剂，无抗原性，对血栓选择性亲和力略逊于t-PA，但价格更易为消费水平较低的患者所接受，应用范围较广。DF-521在血栓病上的适应证很广，除上述特点外，对增强红细胞的通透性及变形能力、使血液流动性增强、防止血栓形成方面有一定的效果，并且对血液凝固因子无影响。一般认为脑梗死后3-4d内有效，6h内给药疗效明显增加，局部给药效果好于全身用药。
3 病例选择
在治疗前首先明确诊断，排除出血性、混合性、非血管性脑卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)。CT和MRI对急性缺血性脑梗死诊断的正确率达70%-80%，目前临床多以CT表现作为诊断标准，对超急性期脑卒中患者，若CT无脑出血和继发性卒中征象，即可诊断急性缺血性脑梗死。对于：①虽符合诊断标准但溶栓治疗可能对其有害，如：孕妇及产后4w内或可疑怀孕者、近2w做过外科手术或活检者、已接受抗凝治疗或有出血性疾病、慢性无法控制的高血压或药物治疗1h血压仍高于220/110—120mmHg(1mmHg=0.133kPa)者。②有溶栓药物治疗的禁忌证和严重肝肾功能损害者应列为溶栓治疗的非选择对象。
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4 溶栓的时机
溶栓的时机应依据患者的临床状况、发病时间及血管造影结果而选择，不同的闭塞部位有不同的特点，具体情况具体分析。
颈内动脉急性缺血性脑梗死往往预后较差，当患者出现严重的神经功能障碍，血管造影示大脑中动脉主干水平段及其分支，颈内动脉虹吸部等主干部位闭塞时应积极采取动脉内部溶栓治疗，越早越好，可以更多地挽救一些半缺血状态的神经元，减少梗死范围。有文献报道：随缺血时间的延长，死亡的神经元逐渐增多，并融合，最后神经元全部死亡。麻醉的猴的神经元发展成完全坏死的梗死灶需要4-8h以上。4—
8h以内再通则有利于缩小梗死灶范围。如在神经元未完全死亡之前再通，则挽救了处于缺血状态但未死亡的神经元，就形成所谓不完全梗死；如缺血持续存在，则随时间的延长，缺血但存活的神经元亦终于死亡，形成了完全的梗死灶。溶栓时机要掌握在发病后6h以内，能在3h以内更为理想，如果发病超过6h，溶栓后缺血区血流再灌注可导致颅内出血、脑水肿加重的危险，特别是豆纹动脉闭塞6h以上，更增加其危险性。由于脑缺血4-6h可破坏血脑屏障，引起大分子物质漏出，组织内渗透压增高。如恢复血流灌注有可能加重脑水肿。但也有研究表明再灌注损伤不会造成比持续性缺血损伤更严重的脑损害。而基底动脉供血区脑梗死溶栓时间窗不十分严格。当患者因椎基底动脉梗死深昏迷超过6h或脑干反射消失，亦可考虑动脉内局部溶栓治疗，但当深昏迷超过6h伴去脑状态、去脑强直，提示预后极差，则不适合溶栓治疗。所以，掌握溶栓治疗时机是急性缺血性脑梗死治疗的关键。
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脑血管闭塞后6h以内CT扫描无密度的变化，在6—24h内仅有少数患者出现边界不清的低密度病灶，大部分患者在
24h后出现较明确的密度减低病灶，而MR在发病后6h内可以显示缺血灶的位置和范围，MRA可以清晰显示颈内动脉闭塞或狭窄。
5 选择性溶栓的技术
随着介入技术的发展，溶栓方法由静脉途径发展到动脉途径，由普通导管灌注发展到微导管超选择性灌注，提高了准确性和安全性，缩短了溶栓时间，提高了闭塞血管再通率。采用Seldinger技术经股动脉置人导管鞘，进行脑血管造影，显示闭塞部位，再将普通或微导管置于栓子的近端或远端，进行选择性血管造影，以了解栓子的大小，然后将稀释好的尿激酶注入栓子的近端或远端，甚至于栓子与动脉壁之间，每30min进行1次造影，动脉接触性溶栓，尿激酶用量一般为50-70万U，或不超过75万U(2h以内)，t-PA用量为2h内20mg。有的研究采取直接穿刺颈内动脉注入溶栓药物，但这一方法对于不能配合的患者操作有一定的难度。
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6 临床疗效
急性脑梗死的临床疗效及预后与闭塞血管的再通有密切关系。急性脑梗死后自然再通率约为20%，经血管造影证实溶栓后再通率明显提高。孔庆珍等报道，经动脉内注入DF-
521治疗早期脑缺血，发病后1h再通率为88.9%，新鲜血栓再通率为100%，临床有效率为100%，单鸿等报道尿激酶腔内溶栓治疗闭塞性脑血管病，神经系统功能障碍恢复率100%，闭塞血管再通率73.7%。陆进等报道21例经动脉灌注尿激酶后，闭塞时间不超过6h的9例中，完全再通7例，部分再通1例。闭塞时间超过6h的12例中，完全再通6例，部分再通2例，总的再通率达76%，远远高于20%的自然再通率。张新中等报道的20例大面积脑梗死患者经CT扫描排除脑出血后，经颈内动脉注射尿激酶，其中12例经CT未发现大面积梗死灶，治疗7d后8例明显好转，2例14d显效，有效率
100%。另2例经导管接触性溶栓大脑前动脉、中动脉各1例，血管再通率100%，症状立即改善，另8例CT已发现大面积梗死灶者，均经导管溶栓，其中5例显通，3例未通，且显通
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5例中2例次日症状加重，复查CT显示继发出血，脑疝死亡。
在急性脑梗死的溶栓治疗上，患者能否早就诊，早诊断，早治疗，对其治疗的效果预后是十分关键的。文献报道影响急性缺血性脑梗死对溶栓治疗敏感性的主要因素有：①发病时间与栓龄、神经元损伤程度有关。②病情和年龄-决定对治疗的反应性、患者的恢复力。③既往有中枢系统疾病史，如曾患有脑卒中、肿瘤或有脑脊髓外伤或手术等病史遗留偏瘫、截瘫等局限性神经损伤，影响对新发生的急性缺血性脑梗死病情和溶栓疗效的评定。④梗死的类型、部位和范围-对溶栓治疗反应性不同，而血流动力学性脑梗死不是溶栓的适应证。所以，对于超过6h的患者，不但影响溶栓治疗效果，还会增加治疗的并发症。多项研究证明动脉灌注溶栓治疗急性脑梗死效果是明确的。Hacke报道存活率与再通率有密切关系，溶栓组患者的生存率和意识状态显著优于非溶栓组。溶栓治疗可减少37%脑梗死死亡的危险性，减少56%症状恶化的危险性。因此，溶栓治疗对改善早期脑梗死症状，提高疗效减少病死率是有意义的。
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7 溶栓治疗的并发症
继发性颅内出血是动脉内局部溶栓最严重的并发症，最常见的有出血性脑梗死和脑实质出血。有研究认为溶栓后出血性梗死和有症状的脑实质出血发生率与自然病程的发生率无明显差异。但发病6h以后的溶栓治疗、高血压或CT显示已形成低密度灶是其危险因素。脑梗死晚期CT增强扫描若有大块强化时，即提示有继发性出血的危险。Zeumer等认为持续2h以上的长时间灌注溶栓药物增加出血性梗死的机会。Pessin等认为并发症的发生机制可能与下列因素有关：①肝素抗凝作用加重出血倾向。②未被代谢的溶栓药物的纤溶作用。③豆纹动脉属于终末血管，侧支循环差，梗死后局部脑组织缺血严重，再通后血流再灌注引起动脉壁的损伤出血。在临床工作中，虽然经动脉内局部溶栓治疗急性缺血性脑梗死，其疗效是肯定的，但严格掌握治疗的适应证是非常必要的，尽最大的可能减少或避免并发症的发生。(医学综述：3：171；2002), 百拇医药