肾移植的免疫抑制治疗
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青囊医学
近年来，终末期肾衰竭患者逐年增加，随着透析技术的发展，大大地改善了终末期肾衰竭患者的生存质量，但是并没有明显降低终末期肾衰竭患者的病死率。移植免疫学的进步为肾移植的发展提供了基础。近年来，国际肾移植技术蓬勃发展，目前广泛采用的尸体肾移植及未来转基因猪肾的开辟为肾移植的广泛开展提供了广阔的前景。然而，肾移植后排斥反应仍然是阻碍移植肾长期存活的关键因素，因此肾移植后排斥反应的治疗显得更为重要。近年来新型免疫抑制剂的临床应用明显增加了移植肾的长期存活率。本文就近几年来免疫抑制剂的应用现状及未来作一综述。
1 目前临床应用的免疫抑制剂
糖皮质激素：糖皮质激素作为有效的抗炎药物和免疫抑制剂在临床上使用已有数十年的历史。现有研究表明，糖皮质激素可增加细胞浆信号蛋白IkB的基因的转录，从而影响胞浆内转录因子NF-kB，最终阻止很多细胞因子，除此之外，糖皮质激素还可抑制单核细胞向炎症区移动，抑制趋化因子、促渗透因子并抑制血管扩张剂的合成和释放，从而起到抗炎及抑制整个免疫系统的作用。糖皮质激素是目前肾移植后抗移植排斥反应的基本药物。主要副作用有容易感染、类固醇性糖尿病、高血压等。最近的研究表明，联用钙剂、Vit
, 百拇医药
D以及降低骨质吸收的药物，如磷酸盐和降钙素亦可降低其副作用的发生。
硫唑嘌呤：是嘌呤的同工异质体，可掺人细胞DNA，抑制嘌呤核苷酸系统，并干扰RNA的合成和代谢。此外，嘌呤对粘附分子的糖基化以及淋巴细胞和巨噬细胞的激活起着必不可少的作用。淋巴细胞尤其需要依赖嘌呤的合成。主要副作用是骨髓抑制及肝功能损害。
霉酚酸脂(MMF)：商品名骁悉 MMF是由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物。MMF是一种有效的免疫抑制剂，其作用机制是通过阻断次黄嘌呤单磷酸脱氢酶而抑制鸟嘌呤的转换，后者是嘌呤合成中必不可少的成分。MMF特异性作用于T和B细胞，抑制B细胞增殖，有效降低粘附分子活性，抑制抗体的形成，抑制血管平滑肌增殖。最近有报道它有预防慢性排斥作用，但对非淋巴器官无明显毒性作用。可减少肾移植后急性排斥发生率，对一些皮质类固醇、抗淋巴细胞球蛋白治疗无效的难治性急性排斥有一定作用。主要副作用系胃肠道症状如：恶心、腹泻。严重者可减药或停药，症状消失后可再用。据报道目前尚未发现有明显肝、肾毒性。对骨髓抑制副作用比硫唑嘌呤小。用药期间要注意血小板及白细胞数量。同时，使用过程中机会性感染率也呈增高趋势。因为临床上这种药物的使用经验还不充分，所以它的副作用还没有被完全阐明。
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环孢素A(CsA)：是一种从多霉菌中分离得来的环状11肽，作用机制可能是影响IL-2的转录，抑制细胞的增殖，细胞毒T细胞的产生也受抑制。已有研究表明环孢素A能抑制细胞浆信号蛋白Calcineurin活性，抑制T细胞活化核转录因子(NF-AT)的激活，从而抑制对T细胞的活化有重要作用的因子，同时抑制ras、mvc信号通路，最终抑制淋巴细胞的增生。近年有研究表明，CsA有可能会引起慢性移植物肾病，钙通道阻滞剂地尔硫卓(diltiazem，恬尔心)有减少CsA急性肾中毒作用，同时它能增加CsA血药浓度，减少CsA剂量。ACEI类也具有对抗其肾损害的作用。
他克莫司(FK-506)：它和环孢素在作用机制、疗效及副作用都极为相似：FK-506吸收不依赖胆汁的吸收，主要在小肠吸收，口服的生物利用度仅25%。但不同的患者差异也大。
环孢素与低密度脂蛋白结合，因此有可能引起高脂血症。而FK-506虽然与血中的蛋白质结合，但不与脂蛋白结合，因而不影响脂代谢。CsA和FK-506均经胆汁排泄，肾脏很少排泄，也不经透析清除。因此，透析和肾功能不全者不需要减量。
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OKT3：1987年应用于临床，是一种单克隆IgG免疫球蛋白，由分泌抗体的鼠B淋巴细胞与非分泌型的骨髓瘤细胞杂交而成。主要作用于CD3细胞。对皮质类固醇或ALG/ATG耐受的急性排斥，OKT3的效果较好。主要用于治疗急性排异，逆转率70%—100%。用于预防性排斥也很有效。其不良作用是可能出现抗鼠抗体，首次使用后寒战、高热、腹泻，水钠潴留患者使用可能会出现肺水肿。这是由于用药后体内释放大量细胞因子(如肿瘤坏死因子及其他淋巴因子)有关。在头三次用OKT3前15-30min，静脉注射MP
0.25或地塞米松10mg，可减少其副作用。为避免出现肺水肿，如患者有水钠潴留，在用OKT3前应先脱水(透析或利尿剂)。此外可能有诱发巨细胞病毒(CMV)感染危险。
多克隆免疫球蛋白：抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是用人胸腺细胞或原淋巴细胞免疫异种动物，从该动物提取的多克隆免疫球蛋白。它能直接攻击多种
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T细胞标记，既可用于预防排斥，又可治疗皮质类固醇无效的急性排斥。副作用有过敏、白细胞减少、血小板减少、贫血以及诱发感染，尤其巨细胞病毒感染。
人源性抗TAC单克隆抗体：抗白细胞介素-2受体(1L-2)抗体，是一种单克隆抗体免疫抑制药。其免疫源性低，与皮质类固醇、环孢素联合推荐移植临床应用。它与IL-2R结合后，抑制了IL-2与IL-2R结合而阻断细胞分化增殖，起免疫抑制作用。与常规免疫抑制剂比较，使用后肾移植急性排斥反应明显减少。目前有二种商品制剂，Basiliximab和Daclizumab，其不良作用与OKT3相似。
静脉内注射免疫球蛋白(IVIg)：大剂量静脉内注射免疫球蛋白(2g/kg)可以产生有效的免疫调节作用，这种蛋白是从
5 000—10 000个供者血浆中提取的，主要成分是IgG。大剂量静脉内注射免疫球蛋白会导致吞噬细胞上的Fc受体迅速饱和同时阻止补体激活所造成的损伤。IVIg亦可通过减少抗体形成，阻止超抗原的形成，抑制炎症因子的产生，干扰正常的
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T和B淋巴细胞的功能而引起长期的免疫抑制。虽然IVIg在神经系统和血液系统疾病中的应用取得良好的效果，但其在肾脏疾病中的应用尚未得到大量临床研究验证。
2 免疫制剂应用的方案
由于目前有多种免疫抑制剂供临床应用，故可以选用不同的用药组成免疫抑制方案。目前各个移植中心方案不尽相同，但每一移植中心都有自己的方案，应灵活掌握。现在常用
CsA(或FK-506)、硫唑嘌呤(或MMF)和皮质类固醇合用(三联)。长期用三联治疗，或用二联治疗，或开始时三联，一个时期后改为硫唑嘌呤(或MMF)与皮质类固醇合用，或CsA(或
FK-506)与皮质类固醇合用或CsA(或FK-506)与硫唑嘌呤合用。为了防止早期CsA的肾毒性和减少排异反应，在手术后开始先用抗IL-2R抗体，ALG、ATG或OKT3中的一种及硫唑嘌呤、皮质类固醇，等待血肌酐下降至300/μmol/L以下，再用CsA，停用抗IL-2R抗体或ALG或ATG或OKT3。对于再次移植、多次妊娠、输血致敏的患者或组织配型不理想者，一开始可考虑用四联疗法：CsA、皮质类固醇、硫唑嘌呤(或MMF)、抗IL-2R抗体(2——5次)或ALG/ATG或OKT3，(ALG/ATG、OKT3用7—14d后停)，以后用三联。对有病毒性肝炎或有肝功能异常者，选用FK-506、MMF、激素组合比其他组合较好。
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同种异体肾移植具有很长时间的免疫记忆，即使已经用药20年或更长时间，为了保证移植物的功能正常，仍然不能停药，因为停药会造成急性或加速排斥反应。对于病情稳定的患者，在严密监测下逐渐减少用药量，甚至停用某一种免疫抑制剂则可能是安全的。肾移植术的最低病死率在很大程度上，取决于确定何时减少或停用免疫抑制剂而放弃移植肾。对于耐药的机会性感染及发生恶变的患者，可能需要停用免疫抑制剂。经过2-3次以上正确的抗排斥治疗，移植物功能仍然恶化的患者，应放弃该移植物，而进行透析或重新移植。目前，许多新型免疫抑制剂投入临床使用，医生更应该谨慎判断，避免过多加用或换用新药。
3 目前正在研究阶段的新型免疫抑制剂
西罗莫司(sirolimus)：西罗莫司和FK-506一样，可与FKBP结合，但其作用方式却与FK-506完全不同。西罗莫司-FKBP复合体不抑制钙调神经磷酸酶，但却通过生长因子受体来抑制信号转导(如IL-2受体)，通过封闭S6蛋白激酶，从而有效的抑制T细胞增殖、B细胞产生抗体及平滑肌细胞增殖。因为该药物作用于免疫应答的稍后阶段，所以在免疫刺激结束后西罗莫司仍有抑制细胞增殖的功能并和环孢霉素有协同作用。如果联用他克莫司和西罗莫司，二者同时结合FKBP，其作用将互相抵消。西罗莫司尚未被认可在临床使用，但Ⅲ期临床试验已在进行之中。
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雷帕霉素(rapamycin)：主要抑制细胞增生及抑制细胞产生抗体，免疫作用强，为CsAl0-100倍，与CsA合用，可减少各自用量。此外可抑制血管平滑肌细胞增殖，从而有预防慢性排斥改变。目前处在临床实验阶段。
FTY270：FTY270可减少外周血中的T、B细胞，但可增加淋巴结及肠道集合淋巴结中的淋巴细胞数。这种细胞的重新定位称为“归巢”：这种现象很可能是FTY270改变了淋巴细胞表面的趋化因子受体造成的。正是由于归巢现象的发生，淋巴细胞进入同种异体移植物受抑制，而外周淋巴细胞持续减少。但免疫记忆并未受损，粒细胞数量及功能也不受影响，这种药物能够加强环孢霉素的免疫抑制作用。
HUM291：是OKT3的人源化产物，由于它不会诱导细胞因子释放，所以它的疗效与OKT3相同，而毒性比OKT3低。此药尚处于临床实验阶段。
OKT4A：是一种鼠源性的抗CD4单克隆抗体，它可以抑制 CD4分子的共刺激能力：在此药的I期临床实验中已经证实能通过淋巴细胞的归巢作用减少外周T、B淋巴细胞，而增加淋巴结和肠道集合淋巴结淋巴细胞数，从而抑制T、B淋巴细胞向移植物募集：实验中已经证实，OKT4A可成功地减少排斥反应的发生幸，而且此药的毒性也相对较小。
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CTLA-4-Ig和抗CD154抗体：共刺激信号是T细胞激活过程中所必须的重要信号。目前认识最清楚的共刺激途径是
CD28：B7。CTL-4-Ig是一种融合蛋白，为CD28的同系物，它与 B7分子有高度亲和力，二者紧密结合后可阻止B7与CD28的结合。诱导临床相关的供体移植物特异性耐受性最有前途的方法。在小型动物实验中，CTLA-4—Ig及抗CD154抗体无论联合应用，还是单独应用，都具有抑制排斥反应的能力。这些尚在临床研究阶段.
肾移植作为目前治疗终末期肾衰竭的重要措施，很多移植中心的成功率日益提高。存活率也取得了骄人的成绩，其关键环节之一是免疫抑制药物的飞速发展及免疫抑制用药方案的合理选择.因此临床医生灵活掌握用药方案是取得长期肾生存的关键：新型免疫抑制剂的开发及应用将使肾移植的发展迈向新的台阶。(医学综述：12：730；2002), 百拇医药
1 目前临床应用的免疫抑制剂
糖皮质激素：糖皮质激素作为有效的抗炎药物和免疫抑制剂在临床上使用已有数十年的历史。现有研究表明，糖皮质激素可增加细胞浆信号蛋白IkB的基因的转录，从而影响胞浆内转录因子NF-kB，最终阻止很多细胞因子，除此之外，糖皮质激素还可抑制单核细胞向炎症区移动，抑制趋化因子、促渗透因子并抑制血管扩张剂的合成和释放，从而起到抗炎及抑制整个免疫系统的作用。糖皮质激素是目前肾移植后抗移植排斥反应的基本药物。主要副作用有容易感染、类固醇性糖尿病、高血压等。最近的研究表明，联用钙剂、Vit
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D以及降低骨质吸收的药物，如磷酸盐和降钙素亦可降低其副作用的发生。
硫唑嘌呤：是嘌呤的同工异质体，可掺人细胞DNA，抑制嘌呤核苷酸系统，并干扰RNA的合成和代谢。此外，嘌呤对粘附分子的糖基化以及淋巴细胞和巨噬细胞的激活起着必不可少的作用。淋巴细胞尤其需要依赖嘌呤的合成。主要副作用是骨髓抑制及肝功能损害。
霉酚酸脂(MMF)：商品名骁悉 MMF是由青霉素属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸半合成物。MMF是一种有效的免疫抑制剂，其作用机制是通过阻断次黄嘌呤单磷酸脱氢酶而抑制鸟嘌呤的转换，后者是嘌呤合成中必不可少的成分。MMF特异性作用于T和B细胞，抑制B细胞增殖，有效降低粘附分子活性，抑制抗体的形成，抑制血管平滑肌增殖。最近有报道它有预防慢性排斥作用，但对非淋巴器官无明显毒性作用。可减少肾移植后急性排斥发生率，对一些皮质类固醇、抗淋巴细胞球蛋白治疗无效的难治性急性排斥有一定作用。主要副作用系胃肠道症状如：恶心、腹泻。严重者可减药或停药，症状消失后可再用。据报道目前尚未发现有明显肝、肾毒性。对骨髓抑制副作用比硫唑嘌呤小。用药期间要注意血小板及白细胞数量。同时，使用过程中机会性感染率也呈增高趋势。因为临床上这种药物的使用经验还不充分，所以它的副作用还没有被完全阐明。
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环孢素A(CsA)：是一种从多霉菌中分离得来的环状11肽，作用机制可能是影响IL-2的转录，抑制细胞的增殖，细胞毒T细胞的产生也受抑制。已有研究表明环孢素A能抑制细胞浆信号蛋白Calcineurin活性，抑制T细胞活化核转录因子(NF-AT)的激活，从而抑制对T细胞的活化有重要作用的因子，同时抑制ras、mvc信号通路，最终抑制淋巴细胞的增生。近年有研究表明，CsA有可能会引起慢性移植物肾病，钙通道阻滞剂地尔硫卓(diltiazem，恬尔心)有减少CsA急性肾中毒作用，同时它能增加CsA血药浓度，减少CsA剂量。ACEI类也具有对抗其肾损害的作用。
他克莫司(FK-506)：它和环孢素在作用机制、疗效及副作用都极为相似：FK-506吸收不依赖胆汁的吸收，主要在小肠吸收，口服的生物利用度仅25%。但不同的患者差异也大。
环孢素与低密度脂蛋白结合，因此有可能引起高脂血症。而FK-506虽然与血中的蛋白质结合，但不与脂蛋白结合，因而不影响脂代谢。CsA和FK-506均经胆汁排泄，肾脏很少排泄，也不经透析清除。因此，透析和肾功能不全者不需要减量。
, http://www.100md.com
OKT3：1987年应用于临床，是一种单克隆IgG免疫球蛋白，由分泌抗体的鼠B淋巴细胞与非分泌型的骨髓瘤细胞杂交而成。主要作用于CD3细胞。对皮质类固醇或ALG/ATG耐受的急性排斥，OKT3的效果较好。主要用于治疗急性排异，逆转率70%—100%。用于预防性排斥也很有效。其不良作用是可能出现抗鼠抗体，首次使用后寒战、高热、腹泻，水钠潴留患者使用可能会出现肺水肿。这是由于用药后体内释放大量细胞因子(如肿瘤坏死因子及其他淋巴因子)有关。在头三次用OKT3前15-30min，静脉注射MP
0.25或地塞米松10mg，可减少其副作用。为避免出现肺水肿，如患者有水钠潴留，在用OKT3前应先脱水(透析或利尿剂)。此外可能有诱发巨细胞病毒(CMV)感染危险。
多克隆免疫球蛋白：抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是用人胸腺细胞或原淋巴细胞免疫异种动物，从该动物提取的多克隆免疫球蛋白。它能直接攻击多种
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T细胞标记，既可用于预防排斥，又可治疗皮质类固醇无效的急性排斥。副作用有过敏、白细胞减少、血小板减少、贫血以及诱发感染，尤其巨细胞病毒感染。
人源性抗TAC单克隆抗体：抗白细胞介素-2受体(1L-2)抗体，是一种单克隆抗体免疫抑制药。其免疫源性低，与皮质类固醇、环孢素联合推荐移植临床应用。它与IL-2R结合后，抑制了IL-2与IL-2R结合而阻断细胞分化增殖，起免疫抑制作用。与常规免疫抑制剂比较，使用后肾移植急性排斥反应明显减少。目前有二种商品制剂，Basiliximab和Daclizumab，其不良作用与OKT3相似。
静脉内注射免疫球蛋白(IVIg)：大剂量静脉内注射免疫球蛋白(2g/kg)可以产生有效的免疫调节作用，这种蛋白是从
5 000—10 000个供者血浆中提取的，主要成分是IgG。大剂量静脉内注射免疫球蛋白会导致吞噬细胞上的Fc受体迅速饱和同时阻止补体激活所造成的损伤。IVIg亦可通过减少抗体形成，阻止超抗原的形成，抑制炎症因子的产生，干扰正常的
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T和B淋巴细胞的功能而引起长期的免疫抑制。虽然IVIg在神经系统和血液系统疾病中的应用取得良好的效果，但其在肾脏疾病中的应用尚未得到大量临床研究验证。
2 免疫制剂应用的方案
由于目前有多种免疫抑制剂供临床应用，故可以选用不同的用药组成免疫抑制方案。目前各个移植中心方案不尽相同，但每一移植中心都有自己的方案，应灵活掌握。现在常用
CsA(或FK-506)、硫唑嘌呤(或MMF)和皮质类固醇合用(三联)。长期用三联治疗，或用二联治疗，或开始时三联，一个时期后改为硫唑嘌呤(或MMF)与皮质类固醇合用，或CsA(或
FK-506)与皮质类固醇合用或CsA(或FK-506)与硫唑嘌呤合用。为了防止早期CsA的肾毒性和减少排异反应，在手术后开始先用抗IL-2R抗体，ALG、ATG或OKT3中的一种及硫唑嘌呤、皮质类固醇，等待血肌酐下降至300/μmol/L以下，再用CsA，停用抗IL-2R抗体或ALG或ATG或OKT3。对于再次移植、多次妊娠、输血致敏的患者或组织配型不理想者，一开始可考虑用四联疗法：CsA、皮质类固醇、硫唑嘌呤(或MMF)、抗IL-2R抗体(2——5次)或ALG/ATG或OKT3，(ALG/ATG、OKT3用7—14d后停)，以后用三联。对有病毒性肝炎或有肝功能异常者，选用FK-506、MMF、激素组合比其他组合较好。
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同种异体肾移植具有很长时间的免疫记忆，即使已经用药20年或更长时间，为了保证移植物的功能正常，仍然不能停药，因为停药会造成急性或加速排斥反应。对于病情稳定的患者，在严密监测下逐渐减少用药量，甚至停用某一种免疫抑制剂则可能是安全的。肾移植术的最低病死率在很大程度上，取决于确定何时减少或停用免疫抑制剂而放弃移植肾。对于耐药的机会性感染及发生恶变的患者，可能需要停用免疫抑制剂。经过2-3次以上正确的抗排斥治疗，移植物功能仍然恶化的患者，应放弃该移植物，而进行透析或重新移植。目前，许多新型免疫抑制剂投入临床使用，医生更应该谨慎判断，避免过多加用或换用新药。
3 目前正在研究阶段的新型免疫抑制剂
西罗莫司(sirolimus)：西罗莫司和FK-506一样，可与FKBP结合，但其作用方式却与FK-506完全不同。西罗莫司-FKBP复合体不抑制钙调神经磷酸酶，但却通过生长因子受体来抑制信号转导(如IL-2受体)，通过封闭S6蛋白激酶，从而有效的抑制T细胞增殖、B细胞产生抗体及平滑肌细胞增殖。因为该药物作用于免疫应答的稍后阶段，所以在免疫刺激结束后西罗莫司仍有抑制细胞增殖的功能并和环孢霉素有协同作用。如果联用他克莫司和西罗莫司，二者同时结合FKBP，其作用将互相抵消。西罗莫司尚未被认可在临床使用，但Ⅲ期临床试验已在进行之中。
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雷帕霉素(rapamycin)：主要抑制细胞增生及抑制细胞产生抗体，免疫作用强，为CsAl0-100倍，与CsA合用，可减少各自用量。此外可抑制血管平滑肌细胞增殖，从而有预防慢性排斥改变。目前处在临床实验阶段。
FTY270：FTY270可减少外周血中的T、B细胞，但可增加淋巴结及肠道集合淋巴结中的淋巴细胞数。这种细胞的重新定位称为“归巢”：这种现象很可能是FTY270改变了淋巴细胞表面的趋化因子受体造成的。正是由于归巢现象的发生，淋巴细胞进入同种异体移植物受抑制，而外周淋巴细胞持续减少。但免疫记忆并未受损，粒细胞数量及功能也不受影响，这种药物能够加强环孢霉素的免疫抑制作用。
HUM291：是OKT3的人源化产物，由于它不会诱导细胞因子释放，所以它的疗效与OKT3相同，而毒性比OKT3低。此药尚处于临床实验阶段。
OKT4A：是一种鼠源性的抗CD4单克隆抗体，它可以抑制 CD4分子的共刺激能力：在此药的I期临床实验中已经证实能通过淋巴细胞的归巢作用减少外周T、B淋巴细胞，而增加淋巴结和肠道集合淋巴结淋巴细胞数，从而抑制T、B淋巴细胞向移植物募集：实验中已经证实，OKT4A可成功地减少排斥反应的发生幸，而且此药的毒性也相对较小。
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CTLA-4-Ig和抗CD154抗体：共刺激信号是T细胞激活过程中所必须的重要信号。目前认识最清楚的共刺激途径是
CD28：B7。CTL-4-Ig是一种融合蛋白，为CD28的同系物，它与 B7分子有高度亲和力，二者紧密结合后可阻止B7与CD28的结合。诱导临床相关的供体移植物特异性耐受性最有前途的方法。在小型动物实验中，CTLA-4—Ig及抗CD154抗体无论联合应用，还是单独应用，都具有抑制排斥反应的能力。这些尚在临床研究阶段.
肾移植作为目前治疗终末期肾衰竭的重要措施，很多移植中心的成功率日益提高。存活率也取得了骄人的成绩，其关键环节之一是免疫抑制药物的飞速发展及免疫抑制用药方案的合理选择.因此临床医生灵活掌握用药方案是取得长期肾生存的关键：新型免疫抑制剂的开发及应用将使肾移植的发展迈向新的台阶。(医学综述：12：730；2002), 百拇医药