临床病例讨论——脓涕、发热、咳嗽,右肺空洞型结节
病例摘要
患者女，37岁，农民。因发热伴咳嗽、咳痰近2个月于2001年9月30日入院。患者于2001年8月11日无明显诱因发热，Tmax38.5℃，伴咳嗽、咳白粘痰，无畏寒、寒战、咳血、胸痛、憋气等；外院X线胸片提示右下肺团块影(图1)，经抗炎治疗10天后体温恢复正常，但仍有咳嗽、咳痰。胸部CT检查提示“右下肺空洞型肿块、未见纵隔肿大淋巴结及胸水”，考虑“边缘型肺癌伴右下肺门增大或炎性肉芽肿性病变”(图2)。于2001年9月3日行右下肺叶切除术，术后病理诊断考虑肺韦格纳肉芽肿(WG)。9月17日开始给予泼尼松40 mg/d治疗，为进一步治疗收入我院。
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图1：2001年8月术前X线胸片：右下肺空洞型结节
图2：2001年8月术前胸部CT：右下肺空洞型结节
患者于1977年开始冬季“上感”后出现双侧鼻腔脓涕，1981年因类似症状于外院诊为“鼻息肉”；1999年始症状加重伴耳鸣、听力下降，行电测听未见异常。于1999年10月和2001年1月2次行“鼻息肉切除术”，病理示：腺体扩张，分泌物淤积，血管壁有嗜中性细胞浸润，未见血管炎性病变。
入院查体 T 36.8℃，BP 110/60 mmHg，神清，鼻基部偏宽，鼻梁无塌陷，右下肺呼吸音偏低，未闻及干、湿罗音。入院后考虑右肺占位原因待查，WG诊断不肯定，遂停用泼尼松。查血WBC 9.2×109/L，Hb 148 g/L，PLT 320×109/L；尿常规、尿沉渣(-)；24小时尿蛋白定量0.09～0.25 g；ALT 68 U/L，AST 44 U/L，ALB 4.6 mg/dk，A/G 1.2，Cr 0.9 mg/dk，BUN 6 mg/dk，肌酐清除率79 mk/min；ESR 6～10 mm/1小时，CRP 0.33 mg/dk；抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)2次阴性，ANA、抗dsDNA、抗ENA、抗心磷脂抗体(ACL)均(-)；痰培养、抗酸染色、找瘤细胞(-)；胸部CT示右胸术后改变(图4)，鼻窦像未见异常；耳鼻喉科会诊：双侧鼻息肉症。我院病理科进一步会诊外院病理切片(图5)后修正诊断为：鼻息肉，肺真菌性肉芽肿(可能隐球菌感染)，六胺银特染阳性(图6)；又经301医院病理科、北大医院真菌中心会诊，意见为：隐球菌肉芽肿可能性大。
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图3：2001年10月X线胸片：术后改变
图4：胸部CT术后改变
图5：肺内肉芽肿性病变中，有成簇的多核巨细胞肿物，其胞浆内可见数个圆形或卵圆形小体。HE×400
图6：肉芽肿多核巨细胞胞浆内小体组织化学六胺银染色呈阳性反应，证实为隐球菌孢子。
HE×400
专业组查房：考虑WG诊断不成立，肺部隐球菌感染明确，建议筛查全身感染证据及可能存在的免疫低下原因。遂于10月12日起予氟康唑0.1每日2次治疗，患者无发热、咳嗽、咳痰。同时行痰、尿、血真菌培养、血乳胶凝聚试验均为(-)，CSF检查示：压力70 mmH2O，WBC 0/μk，Pro 49 mg/dk，Gku 73 mg/dk，墨汁染色、乳胶凝聚试验、真菌培养均(-)。另外，查HIV-Ab、血糖谱、细胞免疫功能未见异常。患者于2001年11月7日出院，继续口服氟康唑3个月门诊随访。
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病例讨论
本例患者为中年女性，反复鼻窦炎20余年，近期无急性症状；呼吸道症状轻、起病时间短，影像学示肺内孤立结节影，手术病理不支持肿瘤，而怀疑血管炎，外院已加用激素治疗。患者的韦格纳肉芽肿(WG)的诊断在转来我院时似乎已经“明确”，因病理切片已“证实”。对于风湿免疫科医师而言，确也认为其符合1990年美国风湿病学学会(ACR)关于WG的分类标准4条中的3条：(1)鼻腔炎症：脓性鼻分泌物；(2)异常的胸部X线片：有空洞型结节；(3)组织活检肉芽肿炎性改变。尤其是外院肺部结节的病理结果，确增强了我们对其WG诊断的“信心”。但是，仔细分析本例病人的某些临床特点，我们尚对其诊断心存疑虑。
其一，鼻部表现。多数WG最早的主诉通常是上呼吸道不适，据统计73%患者在起病时即有上呼吸道病变，其中最多见的为鼻窦炎、可达52%～67%，慢性鼻炎亦不少见；且随病情进展，病变反复发作，最终可导致鞍鼻(9%～29%)。仔细追问病史，本例虽有脓涕症状，但病程长达24年、未予特异性治疗，入院时一般情况佳、鼻梁无塌陷，与文献报道的鼻部病变进展，及WG早期治疗生存期仅5～8年的报告大相径庭，如此很难将脓涕作为WG的诊断依据之一。再复习病史，患者鼻部症状近2年加重，并伴有“耳鸣、听力下降”，于是我们又提出了第2种可能性：其病程仅为2年？但是，外院电测听结果正常，不符合WG造成神经性耳聋的可能；2次手术病理均提示“鼻息肉”，未见支持WG的“血管炎性改变”；特别是仅经2次手术治疗，患者自诉鼻部、耳部症状完全缓解，且至入院时距第2次鼻部手术已近9个月，并无复发表现，更难以WG来解释。
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其二，肺部占位。随WG病情进展，肺部受累也十分常见，约占 87%，故亦被作为WG的典型“三联征”之一。临床可表现为咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛，肺浸润是最常见的肺部影像学特点，亦可有多发或单发的大小不等的结节和空洞形成。本例在鼻部表现与WG的相关性不能肯定的情况下，加之呼吸系统症状、影像学的非特异性，使得病理对诊断具有决定性意义。据文献报告，90%以上的WG经开胸肺活检可确诊。但本例外院肺部结节病理仅报告“肉芽肿”，而无“坏死性血管炎”的描述。对于肉芽肿性病变，在未除外感染(尤其是分支杆菌、真菌)的情况下，又如何能确认WG？
其三，WG的活动度指标。目前国际上通过对WG特异性活动度指标的评判，以便于观察疾病的活动性及治疗的效果。临床上也常参照这些指标对WG的诊断提供全面的评价及可能的线索。WG伯明罕血管炎活动度评分(BVAS/WG)中有15个主要项目(包括皮肤坏疽、感觉神经性耳聋、肺泡出血、红细胞管型、多发性运动性单神经炎等)，指在短期内会对病人生命或重要脏器功能造成威胁的疾病表现，本例皆为阴性；而次要项目中仅符合3项(发热>38℃、脓涕、空洞型结节)。由此，不但对其WG诊断的可信度下降，而且即使诊断考虑到“WG”，其BAVS/WG评分仅3分，病情尚属平稳。
, 百拇医药
由于种种疑虑，遵循循证医学的原则——寻找最佳的证据，我们在以“右肺占位”为起点，先停用了泼尼松，而围绕WG的诊断及鉴别诊断进一步积极检查。(1)上呼吸道：鼻窦像未见破坏；耳鼻喉科会诊：鼻黏膜正常，支持外院双侧鼻息肉症术后改善的诊断，而非WG改变。(2)肺部：影像学无再发结节征象，多次痰标本检查亦无感染、肿瘤之证据。(3)肾脏：无镜下血尿、蛋白尿及肾功能受损的线索。(4)2次ANCA均阴性。此时，诊断WG的“证据”一点点在减少，尤其是对90%病例特异存在的c-ANCA，在本例完全阴性。但是局限型WG中，60%病例c-ANCA阴性。那么，本例有无可能是局限于肺部的WG呢？
焦点自然而然集中在病理上。在我们积极寻找其他证据的同时，经我院病理科及多家医院会诊该患者的肺部结节切片，终于真相大白，确定最后诊断为肺部隐球菌感染!复习肺新型隐球菌感染相关文献，呼吸道为肺内隐球菌感染的主要入径，肺内隐球菌新生物常临床隐袭(<10%诊断时有临床表现)。孤立性肺隐球菌病(IPC)难以识别，常发生在免疫正常的宿主；诊断方面，CT引导下细针穿刺，病理可见肉芽肿性炎症、巨噬细胞中有酵母菌，且往往穿刺标本行真菌培养获得阳性结果；治疗方面，国外报道危重病人未治疗的IPC的自然病程是肺外播散，正常人没有播散征象，而呈自然缓解病程；抗真菌治疗上，Nunez等观察予氟康唑600 mg/d共4周，或400 mg/日10～12周，两年无复发。我们进一步筛除了患者存在的免疫功能低下状态(HIV-Ab、免疫病指标、血糖谱、细胞免疫功能未见异常)，及隐球菌播散的可能(血乳胶凝聚试验、CSF墨汁染色及乳胶凝聚试验均阴性)，认定本例为免疫功能正常的IPC，而感染原因考虑可能与患者2次鼻部手术、局部抵抗力下降有关。至此，我们决定予患者口服氟康唑治疗，建议其门诊随诊，警惕有无呼吸道症状加重、X线胸像变化，及脑膜刺激症状的出现，以便调整治疗。
点评
本例患者的诊治过程，确实值得我们从中吸取一些经验，最为重要的就是诊断思路要开阔。在诊断时，需要全面、仔细分析病程、病情转归，切不可死套诊断标准，甚至时时都应持有怀疑的态度，高度重视鉴别诊断，否则会导致背道而驰的治疗。
曾学军, 百拇医药(李梦涛 曾学军 唐福林 郭丽娜)
患者女，37岁，农民。因发热伴咳嗽、咳痰近2个月于2001年9月30日入院。患者于2001年8月11日无明显诱因发热，Tmax38.5℃，伴咳嗽、咳白粘痰，无畏寒、寒战、咳血、胸痛、憋气等；外院X线胸片提示右下肺团块影(图1)，经抗炎治疗10天后体温恢复正常，但仍有咳嗽、咳痰。胸部CT检查提示“右下肺空洞型肿块、未见纵隔肿大淋巴结及胸水”，考虑“边缘型肺癌伴右下肺门增大或炎性肉芽肿性病变”(图2)。于2001年9月3日行右下肺叶切除术，术后病理诊断考虑肺韦格纳肉芽肿(WG)。9月17日开始给予泼尼松40 mg/d治疗，为进一步治疗收入我院。
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图1：2001年8月术前X线胸片：右下肺空洞型结节
图2：2001年8月术前胸部CT：右下肺空洞型结节
患者于1977年开始冬季“上感”后出现双侧鼻腔脓涕，1981年因类似症状于外院诊为“鼻息肉”；1999年始症状加重伴耳鸣、听力下降，行电测听未见异常。于1999年10月和2001年1月2次行“鼻息肉切除术”，病理示：腺体扩张，分泌物淤积，血管壁有嗜中性细胞浸润，未见血管炎性病变。
入院查体 T 36.8℃，BP 110/60 mmHg，神清，鼻基部偏宽，鼻梁无塌陷，右下肺呼吸音偏低，未闻及干、湿罗音。入院后考虑右肺占位原因待查，WG诊断不肯定，遂停用泼尼松。查血WBC 9.2×109/L，Hb 148 g/L，PLT 320×109/L；尿常规、尿沉渣(-)；24小时尿蛋白定量0.09～0.25 g；ALT 68 U/L，AST 44 U/L，ALB 4.6 mg/dk，A/G 1.2，Cr 0.9 mg/dk，BUN 6 mg/dk，肌酐清除率79 mk/min；ESR 6～10 mm/1小时，CRP 0.33 mg/dk；抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)2次阴性，ANA、抗dsDNA、抗ENA、抗心磷脂抗体(ACL)均(-)；痰培养、抗酸染色、找瘤细胞(-)；胸部CT示右胸术后改变(图4)，鼻窦像未见异常；耳鼻喉科会诊：双侧鼻息肉症。我院病理科进一步会诊外院病理切片(图5)后修正诊断为：鼻息肉，肺真菌性肉芽肿(可能隐球菌感染)，六胺银特染阳性(图6)；又经301医院病理科、北大医院真菌中心会诊，意见为：隐球菌肉芽肿可能性大。
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图3：2001年10月X线胸片：术后改变
图4：胸部CT术后改变
图5：肺内肉芽肿性病变中，有成簇的多核巨细胞肿物，其胞浆内可见数个圆形或卵圆形小体。HE×400
图6：肉芽肿多核巨细胞胞浆内小体组织化学六胺银染色呈阳性反应，证实为隐球菌孢子。
HE×400
专业组查房：考虑WG诊断不成立，肺部隐球菌感染明确，建议筛查全身感染证据及可能存在的免疫低下原因。遂于10月12日起予氟康唑0.1每日2次治疗，患者无发热、咳嗽、咳痰。同时行痰、尿、血真菌培养、血乳胶凝聚试验均为(-)，CSF检查示：压力70 mmH2O，WBC 0/μk，Pro 49 mg/dk，Gku 73 mg/dk，墨汁染色、乳胶凝聚试验、真菌培养均(-)。另外，查HIV-Ab、血糖谱、细胞免疫功能未见异常。患者于2001年11月7日出院，继续口服氟康唑3个月门诊随访。
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病例讨论
本例患者为中年女性，反复鼻窦炎20余年，近期无急性症状；呼吸道症状轻、起病时间短，影像学示肺内孤立结节影，手术病理不支持肿瘤，而怀疑血管炎，外院已加用激素治疗。患者的韦格纳肉芽肿(WG)的诊断在转来我院时似乎已经“明确”，因病理切片已“证实”。对于风湿免疫科医师而言，确也认为其符合1990年美国风湿病学学会(ACR)关于WG的分类标准4条中的3条：(1)鼻腔炎症：脓性鼻分泌物；(2)异常的胸部X线片：有空洞型结节；(3)组织活检肉芽肿炎性改变。尤其是外院肺部结节的病理结果，确增强了我们对其WG诊断的“信心”。但是，仔细分析本例病人的某些临床特点，我们尚对其诊断心存疑虑。
其一，鼻部表现。多数WG最早的主诉通常是上呼吸道不适，据统计73%患者在起病时即有上呼吸道病变，其中最多见的为鼻窦炎、可达52%～67%，慢性鼻炎亦不少见；且随病情进展，病变反复发作，最终可导致鞍鼻(9%～29%)。仔细追问病史，本例虽有脓涕症状，但病程长达24年、未予特异性治疗，入院时一般情况佳、鼻梁无塌陷，与文献报道的鼻部病变进展，及WG早期治疗生存期仅5～8年的报告大相径庭，如此很难将脓涕作为WG的诊断依据之一。再复习病史，患者鼻部症状近2年加重，并伴有“耳鸣、听力下降”，于是我们又提出了第2种可能性：其病程仅为2年？但是，外院电测听结果正常，不符合WG造成神经性耳聋的可能；2次手术病理均提示“鼻息肉”，未见支持WG的“血管炎性改变”；特别是仅经2次手术治疗，患者自诉鼻部、耳部症状完全缓解，且至入院时距第2次鼻部手术已近9个月，并无复发表现，更难以WG来解释。
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其二，肺部占位。随WG病情进展，肺部受累也十分常见，约占 87%，故亦被作为WG的典型“三联征”之一。临床可表现为咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛，肺浸润是最常见的肺部影像学特点，亦可有多发或单发的大小不等的结节和空洞形成。本例在鼻部表现与WG的相关性不能肯定的情况下，加之呼吸系统症状、影像学的非特异性，使得病理对诊断具有决定性意义。据文献报告，90%以上的WG经开胸肺活检可确诊。但本例外院肺部结节病理仅报告“肉芽肿”，而无“坏死性血管炎”的描述。对于肉芽肿性病变，在未除外感染(尤其是分支杆菌、真菌)的情况下，又如何能确认WG？
其三，WG的活动度指标。目前国际上通过对WG特异性活动度指标的评判，以便于观察疾病的活动性及治疗的效果。临床上也常参照这些指标对WG的诊断提供全面的评价及可能的线索。WG伯明罕血管炎活动度评分(BVAS/WG)中有15个主要项目(包括皮肤坏疽、感觉神经性耳聋、肺泡出血、红细胞管型、多发性运动性单神经炎等)，指在短期内会对病人生命或重要脏器功能造成威胁的疾病表现，本例皆为阴性；而次要项目中仅符合3项(发热>38℃、脓涕、空洞型结节)。由此，不但对其WG诊断的可信度下降，而且即使诊断考虑到“WG”，其BAVS/WG评分仅3分，病情尚属平稳。
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由于种种疑虑，遵循循证医学的原则——寻找最佳的证据，我们在以“右肺占位”为起点，先停用了泼尼松，而围绕WG的诊断及鉴别诊断进一步积极检查。(1)上呼吸道：鼻窦像未见破坏；耳鼻喉科会诊：鼻黏膜正常，支持外院双侧鼻息肉症术后改善的诊断，而非WG改变。(2)肺部：影像学无再发结节征象，多次痰标本检查亦无感染、肿瘤之证据。(3)肾脏：无镜下血尿、蛋白尿及肾功能受损的线索。(4)2次ANCA均阴性。此时，诊断WG的“证据”一点点在减少，尤其是对90%病例特异存在的c-ANCA，在本例完全阴性。但是局限型WG中，60%病例c-ANCA阴性。那么，本例有无可能是局限于肺部的WG呢？
焦点自然而然集中在病理上。在我们积极寻找其他证据的同时，经我院病理科及多家医院会诊该患者的肺部结节切片，终于真相大白，确定最后诊断为肺部隐球菌感染!复习肺新型隐球菌感染相关文献，呼吸道为肺内隐球菌感染的主要入径，肺内隐球菌新生物常临床隐袭(<10%诊断时有临床表现)。孤立性肺隐球菌病(IPC)难以识别，常发生在免疫正常的宿主；诊断方面，CT引导下细针穿刺，病理可见肉芽肿性炎症、巨噬细胞中有酵母菌，且往往穿刺标本行真菌培养获得阳性结果；治疗方面，国外报道危重病人未治疗的IPC的自然病程是肺外播散，正常人没有播散征象，而呈自然缓解病程；抗真菌治疗上，Nunez等观察予氟康唑600 mg/d共4周，或400 mg/日10～12周，两年无复发。我们进一步筛除了患者存在的免疫功能低下状态(HIV-Ab、免疫病指标、血糖谱、细胞免疫功能未见异常)，及隐球菌播散的可能(血乳胶凝聚试验、CSF墨汁染色及乳胶凝聚试验均阴性)，认定本例为免疫功能正常的IPC，而感染原因考虑可能与患者2次鼻部手术、局部抵抗力下降有关。至此，我们决定予患者口服氟康唑治疗，建议其门诊随诊，警惕有无呼吸道症状加重、X线胸像变化，及脑膜刺激症状的出现，以便调整治疗。
点评
本例患者的诊治过程，确实值得我们从中吸取一些经验，最为重要的就是诊断思路要开阔。在诊断时，需要全面、仔细分析病程、病情转归，切不可死套诊断标准，甚至时时都应持有怀疑的态度，高度重视鉴别诊断，否则会导致背道而驰的治疗。
曾学军, 百拇医药(李梦涛 曾学军 唐福林 郭丽娜)