孟鲁司特加氟替卡松与沙美特罗加氟替卡松 预防成人哮喘急性加重的比较 一项为期1年的双盲、随机、比较性临床研究显示，两者疗效相似
采用吸入性皮质类固醇(ICS)进行抗炎治疗可以改善肺功能、减少症状和哮喘急性发作。当前的治疗指南建议ICS是持续性哮喘的一线治疗药物。但是，许多病人尽管采用了ICS治疗，但仍然存在症状。气道的炎症在吸入甚至口服皮质类固醇期间也依然持续存在。增加ICS剂量是另一种治疗选择，但增加剂量后，不良反应成为一个令人担忧的问题，并且，增加剂量并不必定提高疗效。
在ICS治疗基础上加用长效β受体激动剂(LABAs)，在改善肺功能、减少症状和哮喘急性发作方面可能更为有效。因此，当前的治疗指南建议采用联合用药方式来增加哮喘控制。另一种可以选用的治疗方法是在ICS治疗基础上加用白三烯受体拮抗剂(LTAs)。嗜酸细胞和肥大细胞释放的半胱氨酰白三烯，可介导哮喘的促炎性事件。而孟鲁司特是一种可改善哮喘炎症和防止支气管收缩的白三烯受体拮抗剂。
在ICS治疗基础上加用LABAs或LTAs都已经显示可以预防哮喘急性发作和改善生活质量，但有关这两种疗法治疗益处比较的现有资料至今极少。现在报告一项在单纯使用ICS时仍然有症状的病人中进行的随机对照临床研究结果。这项研究比较了ICS基础上加用沙美特罗或孟鲁司特治疗1年期间的哮喘急性加重发生率。
, 百拇医药
研究方法
这是一项为期52周(包括4周导入期)的随机、双盲、平行组、多中心研究。在48周双盲治疗期，病人在使用氟替卡松100 μg每天2次的基础上，加用孟鲁司特10
mg每天1次(晚上服)或沙美特罗50 μg每天2次治疗。研究在2000年1月至2001年12月期间进行。
纳入标准为：病人年龄15～72岁，慢性哮喘病史≥1年，基线时的一秒钟用力呼气容积(FEV1)占预计值的50%～90%，在使用β受体激动剂后FEV1或早晨峰呼气流速(PEF)改善≥12%。其他纳入标准有：导入期之前定期使用皮质类固醇至少8周，每天平均使用β受体激动剂至少1喷，每2周1次评估的白天症状评分达到预先规定的最小值。排除标准是：前1个月内使用了口服皮质类固醇；前2周内使用了色酮、LTAs、吸入或口服LABAs或吸入性抗胆碱能药物；第1次访视前1周内口服氨茶碱或抗组胺药物治疗。
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主要终点是：至少有一次哮喘急性加重的病人百分数。哮喘急性加重定义为：需要计划外门诊、急诊、住院或需要口服、静脉注射或肌肉注射皮质类固醇的哮喘恶化。次要终点是：与哮喘相关的生活质量、夜间苏醒次数、资源使用情况、使用β受体激动剂之前和之后的FEV1平均值、使用β受体激动剂之后FEV1增加百分数的平均值、早晨PEF平均值、从开始治疗到发生第一次哮喘急性加重的时间、外周血嗜酸细胞计数。
结 果
病人的基线特征：病人来自37个国家的148个医学中心，共1490例病人被纳入研究，其中747例被随机分入孟鲁司特-氟替卡松组，743例被分入沙美特罗-氟替卡松组。两组病人的基线特征相似。中途停止治疗的情况两组相似。
疗效终点
孟鲁司特-氟替卡松组中有20.1%的病人(747例中的150例)，而沙美特罗-氟替卡松组中有19.1%的病人(743例中有142例)至少发生了1次哮喘急性加重(表1)。差异为1%，前者与后者相比的风险比为1.05，结果显示孟鲁司特加氟替卡松的疗效并不劣于沙美特罗加氟替卡松的疗效。在治疗期间有1次哮喘急性加重病人的累计百分数在孟鲁司特-氟替卡松组为21.8%，在沙美特罗-氟替卡松组为20.6%。从开始治疗到发生第一次哮喘急性加重的时间，两治疗组之间无显著差异(图1)。
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表1 在48周双盲治疗期间，各治疗组中
至少有1次哮喘急性加重的所有病人数(%)和95%可信区间。
孟鲁司特-氟替卡松组
(n＝747)
沙美特罗-氟替卡松组(n＝743)
两治疗组之间比较的风险比
哮喘急性加重
150(20.1
17.3～23.1)
142(19.116.3～22.1)
1.05(0.86～1.29)
, 百拇医药
住院
5(0.70.2～1.6)
7(0.9～0.4～1.9)
0.71(0.21～2.22)
计划外专科就诊
82(11.08.8～13.4)
80(10.88.6～13.2)
1.02(0.76～1.36)
急诊就诊
21(2.81.7～4.3)
21(2.81.8～4.3)
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0.99(0.55～1.81)
口服、肌肉注射、 静脉注射或肛内使 用皮质类固醇
118(15.813.3～18.6)
107(14.412.0～17.1)
1.10(0.86～1.40)
病人可能有1次以上的哮喘急性加重，但一个类型中只计算1次。
根据哮喘急性加重次数(1～6次)进行的病人分布分析显示，两组之间无显著差异。哮喘急性加重次数为0、1、2、3、4～6次的病人比例，在孟鲁司特-氟替卡松中分别为79.9%、13.7%、3.5%、2.0%和0.9%，在沙美特罗-氟替卡松组中分别为80.9%、14.3%、3.0%、0.9%和0.9%。接受孟鲁司特加氟替卡松治疗的病人每年平均发作0.37次，而接受沙美特罗加氟替卡松治疗的病人中平均0.32次。两组急性加重的特征完全一致。
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两种治疗都使夜间苏醒次数(每周夜数)较基线时显著减少(P≤0.001)。有关48周治疗期间的平均夜间苏醒次数，两组之间没有显著差异(孟鲁司特-氟替卡松组较基线变化为-1.68夜/周，沙美特罗加氟替卡松组较基线变化为-1.74夜/周)。
有关与哮喘相关的生活质量评分，两组均较基线显著改善(P≤0.001)，孟鲁司特-氟替卡松组较基线变化为0.71分，沙美特罗-氟替卡松组较基线变化为0.76分，两组之间无显著差异。
两组在整个48周治疗期间，使用β受体激动剂之前的FEV1均比基线显著增加，孟鲁司特-氟替卡松组较基线变化为0.11升，沙美特罗-氟替卡松组较基线变化为0.19升，两组之间比较P≤0.001。但使用β受体激动剂之后的FEV1较基线变化，两组之间无显著差异。有关FEV1可逆性百分数较基线下降程度，孟鲁司特-氟替卡松组显著小于沙美特罗-氟替卡松组(P≤0.001)。
对于早晨PEF(升/分)的较基线变化，接受沙美特罗加氟替卡松治疗者(34.59)显著高于接受孟鲁司特加氟替卡松治疗者(17.73)(P≤0.001)。但两种治疗均使PEF较基线显著改善。
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在氟替卡松基础上加用孟鲁司特治疗时，外周血嗜酸细胞计数较基线显著减少，而在氟替卡松基础上加用沙美特罗治疗时外周血嗜酸细胞计数并不能显著减少。在诱导痰的亚组研究中，孟鲁司特-氟替卡松组48周治疗期间的痰液中嗜酸细胞数显著下降，而沙美特罗-氟替卡松组却没有出现明显变化(图2)。
图2 在48周治疗期间平均的外周血嗜酸细胞计数(103/μl)较基线变化。嗜酸细胞计数水平的基线平均值(在随机分组前期间，导入期)，在孟鲁司特-氟替卡松组为0.34×103/μl，在沙美特罗-氟替卡松组为×103/μl。
安全性
孟鲁司特-氟替卡松组和沙美特罗-氟替卡松组分别有71.0%和72.4%的病人报告发生了临床不良事件。沙美特罗-氟替卡松组与药物相关的不良事件发生率显著高于孟鲁司特-氟替卡松组(10.0%对6.3%，P＝0.01)。接受沙美特罗-氟替卡松治疗的病人也有显著较高的严重不良事件发生率(7.4%对4.6%，P＝0.022)。沙美特罗-氟替卡松治疗组有1例病人在治疗开始后15天死亡，研究人员认为该死亡可能与研究药物有关。实验室检查异常的发生率在孟鲁司特-氟替卡松治疗组中为11.4%，在沙美特罗-氟替卡松治疗组中为11.7%。沙美特罗-氟替卡松治疗组有1例实验室检查严重异常(中性粒细胞减少；淋巴细胞、丙氨酸转氨酸、天冬氨酸转氨酸和碱性磷酸酶升高)。
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讨 论
在接受吸入性氟替卡松治疗时持续存在症状的病人中，加用孟鲁司特治疗至少与加用沙美特罗治疗一样有效。本研究中，两治疗组之间发生急性加重的病人比例差异很小，表明这种差异无临床意义。
加用孟鲁司特与加用沙美特罗一样能增加哮喘控制。考虑到慢性炎症在哮喘发病机制中的重要性，国际性治疗指南已越来越强调使用抗炎药。加用第二种药物已经令人信服地显示，可比单纯使用ICS更能减少哮喘急性发作。现在指南已倡导在ICS治疗基础上加用LABAs治疗。而采用白三烯调节剂治疗代表了另一种可以采用的联合治疗方法。LTAs可以抑制哮喘中的炎症，并且可以防止支气管收缩。因此，在ICS治疗时症状仍然不能有效控制的哮喘病人中，加用LTAs治疗是另一种合理的治疗选择。
孟鲁司特具有抗炎剂作用。哮喘的病理学与炎症细胞在气道和肺组织中聚积和流入相关。活化的嗜酸细胞可释放诸如细胞因子和半胱氨酰白三烯的促炎性介质。孟鲁司特治疗可使痰中和血液中的嗜酸细胞浓度显著下降。将抗炎药如孟鲁司特(也有扩张支气管作用)联合另一种抗炎药如ICS治疗，可能是慢性哮喘治疗中一个符合逻辑的治疗选择。
结 论
对于中度持续性哮喘病人的治疗，当前的指南建议使用ICS，并且如有需要，加用一种LABAs。本研究的结果表明，在采用吸入性氟替卡松治疗后症状仍然不能有效控制的病人中，加用孟鲁司特治疗与加用沙美特罗治疗，可以一样有效地预防哮喘急性加重。使用白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特为这些病人增加了另一种治疗选择。
(BMJ Vokume 327 18 October 2003.
bjm.com), http://www.100md.com(清溪摘译)
在ICS治疗基础上加用长效β受体激动剂(LABAs)，在改善肺功能、减少症状和哮喘急性发作方面可能更为有效。因此，当前的治疗指南建议采用联合用药方式来增加哮喘控制。另一种可以选用的治疗方法是在ICS治疗基础上加用白三烯受体拮抗剂(LTAs)。嗜酸细胞和肥大细胞释放的半胱氨酰白三烯，可介导哮喘的促炎性事件。而孟鲁司特是一种可改善哮喘炎症和防止支气管收缩的白三烯受体拮抗剂。
在ICS治疗基础上加用LABAs或LTAs都已经显示可以预防哮喘急性发作和改善生活质量，但有关这两种疗法治疗益处比较的现有资料至今极少。现在报告一项在单纯使用ICS时仍然有症状的病人中进行的随机对照临床研究结果。这项研究比较了ICS基础上加用沙美特罗或孟鲁司特治疗1年期间的哮喘急性加重发生率。
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研究方法
这是一项为期52周(包括4周导入期)的随机、双盲、平行组、多中心研究。在48周双盲治疗期，病人在使用氟替卡松100 μg每天2次的基础上，加用孟鲁司特10
mg每天1次(晚上服)或沙美特罗50 μg每天2次治疗。研究在2000年1月至2001年12月期间进行。
纳入标准为：病人年龄15～72岁，慢性哮喘病史≥1年，基线时的一秒钟用力呼气容积(FEV1)占预计值的50%～90%，在使用β受体激动剂后FEV1或早晨峰呼气流速(PEF)改善≥12%。其他纳入标准有：导入期之前定期使用皮质类固醇至少8周，每天平均使用β受体激动剂至少1喷，每2周1次评估的白天症状评分达到预先规定的最小值。排除标准是：前1个月内使用了口服皮质类固醇；前2周内使用了色酮、LTAs、吸入或口服LABAs或吸入性抗胆碱能药物；第1次访视前1周内口服氨茶碱或抗组胺药物治疗。
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主要终点是：至少有一次哮喘急性加重的病人百分数。哮喘急性加重定义为：需要计划外门诊、急诊、住院或需要口服、静脉注射或肌肉注射皮质类固醇的哮喘恶化。次要终点是：与哮喘相关的生活质量、夜间苏醒次数、资源使用情况、使用β受体激动剂之前和之后的FEV1平均值、使用β受体激动剂之后FEV1增加百分数的平均值、早晨PEF平均值、从开始治疗到发生第一次哮喘急性加重的时间、外周血嗜酸细胞计数。
结 果
病人的基线特征：病人来自37个国家的148个医学中心，共1490例病人被纳入研究，其中747例被随机分入孟鲁司特-氟替卡松组，743例被分入沙美特罗-氟替卡松组。两组病人的基线特征相似。中途停止治疗的情况两组相似。
疗效终点
孟鲁司特-氟替卡松组中有20.1%的病人(747例中的150例)，而沙美特罗-氟替卡松组中有19.1%的病人(743例中有142例)至少发生了1次哮喘急性加重(表1)。差异为1%，前者与后者相比的风险比为1.05，结果显示孟鲁司特加氟替卡松的疗效并不劣于沙美特罗加氟替卡松的疗效。在治疗期间有1次哮喘急性加重病人的累计百分数在孟鲁司特-氟替卡松组为21.8%，在沙美特罗-氟替卡松组为20.6%。从开始治疗到发生第一次哮喘急性加重的时间，两治疗组之间无显著差异(图1)。
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表1 在48周双盲治疗期间，各治疗组中
至少有1次哮喘急性加重的所有病人数(%)和95%可信区间。
孟鲁司特-氟替卡松组
(n＝747)
沙美特罗-氟替卡松组(n＝743)
两治疗组之间比较的风险比
哮喘急性加重
150(20.1
17.3～23.1)
142(19.116.3～22.1)
1.05(0.86～1.29)
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住院
5(0.70.2～1.6)
7(0.9～0.4～1.9)
0.71(0.21～2.22)
计划外专科就诊
82(11.08.8～13.4)
80(10.88.6～13.2)
1.02(0.76～1.36)
急诊就诊
21(2.81.7～4.3)
21(2.81.8～4.3)
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0.99(0.55～1.81)
口服、肌肉注射、 静脉注射或肛内使 用皮质类固醇
118(15.813.3～18.6)
107(14.412.0～17.1)
1.10(0.86～1.40)
病人可能有1次以上的哮喘急性加重，但一个类型中只计算1次。
根据哮喘急性加重次数(1～6次)进行的病人分布分析显示，两组之间无显著差异。哮喘急性加重次数为0、1、2、3、4～6次的病人比例，在孟鲁司特-氟替卡松中分别为79.9%、13.7%、3.5%、2.0%和0.9%，在沙美特罗-氟替卡松组中分别为80.9%、14.3%、3.0%、0.9%和0.9%。接受孟鲁司特加氟替卡松治疗的病人每年平均发作0.37次，而接受沙美特罗加氟替卡松治疗的病人中平均0.32次。两组急性加重的特征完全一致。
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两种治疗都使夜间苏醒次数(每周夜数)较基线时显著减少(P≤0.001)。有关48周治疗期间的平均夜间苏醒次数，两组之间没有显著差异(孟鲁司特-氟替卡松组较基线变化为-1.68夜/周，沙美特罗加氟替卡松组较基线变化为-1.74夜/周)。
有关与哮喘相关的生活质量评分，两组均较基线显著改善(P≤0.001)，孟鲁司特-氟替卡松组较基线变化为0.71分，沙美特罗-氟替卡松组较基线变化为0.76分，两组之间无显著差异。
两组在整个48周治疗期间，使用β受体激动剂之前的FEV1均比基线显著增加，孟鲁司特-氟替卡松组较基线变化为0.11升，沙美特罗-氟替卡松组较基线变化为0.19升，两组之间比较P≤0.001。但使用β受体激动剂之后的FEV1较基线变化，两组之间无显著差异。有关FEV1可逆性百分数较基线下降程度，孟鲁司特-氟替卡松组显著小于沙美特罗-氟替卡松组(P≤0.001)。
对于早晨PEF(升/分)的较基线变化，接受沙美特罗加氟替卡松治疗者(34.59)显著高于接受孟鲁司特加氟替卡松治疗者(17.73)(P≤0.001)。但两种治疗均使PEF较基线显著改善。
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在氟替卡松基础上加用孟鲁司特治疗时，外周血嗜酸细胞计数较基线显著减少，而在氟替卡松基础上加用沙美特罗治疗时外周血嗜酸细胞计数并不能显著减少。在诱导痰的亚组研究中，孟鲁司特-氟替卡松组48周治疗期间的痰液中嗜酸细胞数显著下降，而沙美特罗-氟替卡松组却没有出现明显变化(图2)。
图2 在48周治疗期间平均的外周血嗜酸细胞计数(103/μl)较基线变化。嗜酸细胞计数水平的基线平均值(在随机分组前期间，导入期)，在孟鲁司特-氟替卡松组为0.34×103/μl，在沙美特罗-氟替卡松组为×103/μl。
安全性
孟鲁司特-氟替卡松组和沙美特罗-氟替卡松组分别有71.0%和72.4%的病人报告发生了临床不良事件。沙美特罗-氟替卡松组与药物相关的不良事件发生率显著高于孟鲁司特-氟替卡松组(10.0%对6.3%，P＝0.01)。接受沙美特罗-氟替卡松治疗的病人也有显著较高的严重不良事件发生率(7.4%对4.6%，P＝0.022)。沙美特罗-氟替卡松治疗组有1例病人在治疗开始后15天死亡，研究人员认为该死亡可能与研究药物有关。实验室检查异常的发生率在孟鲁司特-氟替卡松治疗组中为11.4%，在沙美特罗-氟替卡松治疗组中为11.7%。沙美特罗-氟替卡松治疗组有1例实验室检查严重异常(中性粒细胞减少；淋巴细胞、丙氨酸转氨酸、天冬氨酸转氨酸和碱性磷酸酶升高)。
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讨 论
在接受吸入性氟替卡松治疗时持续存在症状的病人中，加用孟鲁司特治疗至少与加用沙美特罗治疗一样有效。本研究中，两治疗组之间发生急性加重的病人比例差异很小，表明这种差异无临床意义。
加用孟鲁司特与加用沙美特罗一样能增加哮喘控制。考虑到慢性炎症在哮喘发病机制中的重要性，国际性治疗指南已越来越强调使用抗炎药。加用第二种药物已经令人信服地显示，可比单纯使用ICS更能减少哮喘急性发作。现在指南已倡导在ICS治疗基础上加用LABAs治疗。而采用白三烯调节剂治疗代表了另一种可以采用的联合治疗方法。LTAs可以抑制哮喘中的炎症，并且可以防止支气管收缩。因此，在ICS治疗时症状仍然不能有效控制的哮喘病人中，加用LTAs治疗是另一种合理的治疗选择。
孟鲁司特具有抗炎剂作用。哮喘的病理学与炎症细胞在气道和肺组织中聚积和流入相关。活化的嗜酸细胞可释放诸如细胞因子和半胱氨酰白三烯的促炎性介质。孟鲁司特治疗可使痰中和血液中的嗜酸细胞浓度显著下降。将抗炎药如孟鲁司特(也有扩张支气管作用)联合另一种抗炎药如ICS治疗，可能是慢性哮喘治疗中一个符合逻辑的治疗选择。
结 论
对于中度持续性哮喘病人的治疗，当前的指南建议使用ICS，并且如有需要，加用一种LABAs。本研究的结果表明，在采用吸入性氟替卡松治疗后症状仍然不能有效控制的病人中，加用孟鲁司特治疗与加用沙美特罗治疗，可以一样有效地预防哮喘急性加重。使用白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特为这些病人增加了另一种治疗选择。
(BMJ Vokume 327 18 October 2003.
bjm.com), http://www.100md.com(清溪摘译)