胶体代血浆所致类过敏反应发生率、危险因素和机制

http://www.100md.com 2003年11月27日《中国医学论坛报》 2003年第45期

     摘要

    输血的发展使胶体代血浆得到广泛应用为观察不同代血浆致类过敏反应的发生率、严重程度和危险因素，法国研究者从1991年6月到1992年10月

    对法国49家公立或私立医疗机构进行了前瞻性问卷调查。共收集了19593例病例

    其中发生类过敏反应者43例 总发生率为0.219%(1/456例)。其发生率与使用的代血浆明胶、右旋糖酐、白蛋白和淀粉有关。15例对明胶pkasmion　

    有类过敏反应患者中的7例被证明为IgE依赖的过敏反应。

    病人与方法

    该项多中心的前瞻性问卷调查研究为期15个月，49家公立或私立医疗机构的医师(主要是麻醉师)参加了研究。
, http://www.100md.com
    资料汇集表

    对接受代血浆的患者不管发生类过敏反应与否医师均应填写资料汇集表。其内容主要包括：性别与年龄、既往过敏史、既往代血浆接触史、合并用药、使用右旋糖酐的同时是否使用半抗原保护剂promit　、输注代血浆的一般资料(如容量、指征)。

    如果有类过敏反应发生，应综合多种临床因素考虑：如从开始输液到不良反应发生的时间(以分钟计算)，此时的已输液量，以及临床症状(常规分为四级，见表1　。最后 医师按照临床诊断要素就此不良事件的原因发表自己的看法。表1.类过敏反应临床分级

    分级

    皮肤黏膜

    胃肠道反应

    呼吸系统
, 百拇医药
    心血管系统

    Ⅰa

    局部红斑

    无

    无

    无

    Ⅰb

    全身红斑

    荨麻疹

    脸部水肿

    黏膜水肿

    无

    无

, http://www.100md.com     无

    Ⅱ

    同上

    恶心

    咳嗽、呼吸困难

    无

    Ⅲ

    同上

    呕吐和(或)腹泻

    支气管痉挛、紫绀

    休克

    Ⅳ

    同上

, 百拇医药     同上

    呼吸停止

    循环停止

    免疫-变态反应研究表

    在患者发生不良反应的同时, 对其类过敏反应的介质(胰酶、甲基组胺　进行定量测定) 并确定血或皮肤中(通过皮肤试验)特异性抗体的存在。

    结果

    对各参数的描述性分析

    共19593例患者参加了调查研究，记录了19269例(98.4%)患者使用代血浆的情况，以及16904例(86.3%)患者输注代血浆的指征。

, http://www.100md.com     患者中58%为男性，男性和女性的平均年龄分别为55.2±19.2、58.3±20.6岁(无显著性差异)。48%的患者有特异性变态反应性疾病，10.8%有药物过敏史。分别有21%和34%的患者既往肯定或可能用过代血浆，45%以前从未用过代血浆。联合用药中，使用β受体阻滞剂者占82%，血管紧张素转换酶抑制剂者占5.6%，组胺H1、H2受体抑制剂者分别占14.3%和15.9%。

    有62例患者在输液开始时就预感到将有类过敏反应发生，对资料分析后确定了43例的类过敏反应，总发生率为0.219%(1/456例)，发生率随代血浆的种类不同而不同，明胶最多而淀粉最少(表2)。观察过敏反应的严重程度显示，80%局限在皮肤黏膜(Ⅰ到Ⅱ级)，20%很严重(Ⅲ、Ⅳ级)，甚至危及生命，需用肾上腺素治疗。所有发生不良反应的患者均停用代血浆，改用晶体液。324例未发生类过敏反应的患者未能指出使用的代血浆种类。表2.不同代血浆类过敏反应的发生率(共324例患者)

, http://www.100md.com     代血浆

    患者数(例)

    类过敏反应

    发生例数

    发生率人均数

    (%)

    总计

    19593

    43

    456

    0.219

    明胶

    9259
, 百拇医药
    32

    1/289

    0.345

    右旋糖酐

    1834

    5

    1/367

    0.273

    羟乙基淀粉

    5144

    3

    1/1715

    0.058
, 百拇医药
    白蛋白

    3032

    3

    1/1010

    0.099

    探究其危险因素

    代血浆中,明胶和右旋糖酐致类过敏反应的发生率(分别为74.4%和11.6%)大于淀粉(6.9%)和白蛋白(6.9%)(P＝0.002)。既往药物过敏史可使类过敏反应发生率显著提高(P<0.002)(表3)。男性(72%)类过敏反应发生率大于其余人群(58.5%),P＝0.07。既往代血浆接触史和发生类过敏反应之间无显著相关性。表3.单因素分析类过敏反应的危险因素

    未发生类过敏
, 百拇医药
    反应人数(%)

    发生类过敏反应

    人数(%)

    卡方值

    男性患者

    11410(58.5)

    31(72.0)

    NS(P＝0.07)

    药物过敏史

    2116(10.8)

    11(34.4)

    P<0.002
, http://www.100md.com
    特异性变态反应性疾病

    5(4.9)

    1

    3(6.9)

    NS

    既往接触史

    177(55.2)

    13(50.0)

    NS

    受体阻滞剂

    279(8.2)

    1(2.9)

, 百拇医药     NS

    血管紧张素转换酶抑制剂

    861(5.6)

    3(8.6)

    NS

    H1受体阻滞剂

    266(14.3)

    2(6.1)

    NS

    H2受体阻滞剂

    2545(15.9)

    2(5.9)

, 百拇医药     NS无显著差异

    多因素分析及其相对危险度研究(表4)显示：明胶致类过敏反应发生率增加5倍右旋糖酐为4倍,既往有药物过敏史者增加3倍,男性患者为2倍。表4.类过敏反应的高危因素及其相对危险度(比值比，多因素分析)

    高危因素

    比值比

    P值

    明胶

    4.81(2.01～11.5)

    0.0005

    右旋糖酐

    3.83(1.17～12.60)
, 百拇医药
    0.0284

    药物过敏史

    3.16(1.58～6.33)

    0.0013

    男性患者

    1.98(1.01～3.89)

    0.0487

    预测使用一种代血浆发生类过敏反应的相对危险度如表5:

    淀粉是明胶的1/7,约是右旋糖酐的1/5,与白蛋白相当，明胶是淀粉的6倍,白蛋白的4.4倍,与右旋糖酐相近。表5.不同代血浆的相对危险度(比值比)(性别和药物过敏史的差别已校准)
, 百拇医药
    分析物

    参照物

    比值比(95%CI)

    P值

    淀粉

    明胶

    6.1(1.9～20.0)

    <0.05

    白蛋白

    明胶

    3.4(1.0～11.1)

    <0.05

    右旋糖酐
, 百拇医药
    明胶

    1.4(0.5～3.3)

    NS

    淀粉

    白蛋白

    1.8(0.4～9.1)

    NS

    淀粉

    右旋糖酐

    4.7(1.1～20.0)

    <0.05

    白蛋白

    右旋糖酐
, 百拇医药
    2.6(0.6～11.1)

    NS

    免疫-变态反应研究结果

    发生类过敏反应的43例患者中的15例接受了免疫-变态反应研究(表6)，他们都未接受过pkasmion，其中7例被证明是免疫源性类过敏反应(No1～No7)。其皮试均为阳性,证明皮肤肥大细胞中有抗明胶IgE抗体存在, 其中2例(No6.No7)还表现出血抗特异性IgE抗体水平上升；No8.No9患者的尿甲基组胺升高,提示为组胺释放的反应；No10～No15患者的症状均为Ⅰ级,仅检测了介质水平, 均在正常范围内，他们未接受皮肤实验和特异性抗体检测。表6.15例对明胶发生类过敏反应患者的免疫变态反应研究结果

    患者

    临床分级
, 百拇医药
    血清胰酶

    (正常<1ug/1)

    尿甲基组胺

    肌酐(正常<180)

    IDR

    抗明胶

    IgE抗体(N>3)

    1

    Ⅰb

    +(10-3)

    2

    Ⅰ

    6.5
, 百拇医药
    180

    +(10-1)

    3

    Ⅰ

    2.2

    +(10-3)

    4

    Ⅰ

    1.4

    <180

    +(10-1)

    5

    Ⅰ
, 百拇医药
    3.7

    <180

    +(10-2)

    1.64

    6

    Ⅰ

    33.08

    221

    +(10-1)

    3.5

    7

    Ⅰ

    +(10-1)
, 百拇医药
    12.5

    8

    1.2

    427

    9

    1.0

    204

    1.35

    10

    1.39

    <180

    11

    1.37
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    12

    1.36

    13

    <2

    14

    0.83

    <180

    15

    0

    <180

    *

    以尿甲基胺代替肌酐

    **
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    皮肤测试：括号内为产生阳性结果的稀释液浓度

    讨论

    该研究的根据是：接受治疗患者所报告的类过敏反应发生率。本研究类过敏反应的总体发生率(0.219%)似乎比Ring和Messmer的研究(0.033%)高很多。但是，由于研究的方法不同，这些数据并没有可比性。实际上，德国的研究者是根据研究阶段医院药剂科分发的代血浆瓶数计算类过敏反应的发生率，而我们法国的这项研究根据接受治疗的患者数报道类过敏反应发生率。后一种方法更加接近事实，因为我们确信每个已填写资料汇集表的患者确实应用了代血浆。平均每名患者约接受4瓶代血浆，按照这个比例计算，大约共使用了78000瓶代血浆，因此，以接受的代血浆瓶数计算的类过敏反应发生率为0.055%。所有代血浆都有引起类过敏反应的报告，即便是药物性质明确的白蛋白也不例外。此类过敏反应可能是对稳定剂的反应，或者更多的是对聚集的白蛋白的假过敏反应。明胶致类过敏反应最多 淀粉最少，但均需停用代血浆改用晶体液。20%患者的反应非常严重 危及生命，最严重的类过敏反应由白蛋白引起。
, 百拇医药
    本研究通过皮肤测试证实7例患者对明胶发生了类过敏反应，并证实为IgE依赖的过敏反应。对45万道尔顿分子量淀粉(pkasmasterik)发生类过敏反应的患者并未检测到此类抗体。然而对这些患者用pkasmasterik稀释液做皮肤试验结果为阳性，提示皮肤肥大细胞表面有抗体存在证实了其免疫源性反应机制。

    引起类过敏反应的危险因素与使用的代血浆种类和患者的一些特性有关。使用明胶和右旋糖酐发生类过敏反应的几率分别提高5或4倍。而使用淀粉的类过敏反应发生率约是明胶的1/7(P<0.001　 与白蛋白相当。类过敏反应的发生和患者既往代血浆接触史、特异性变态反应性疾病史、使用受体阻滞剂、转换酶抑制剂、抗组胺药无关。发生类过敏反应患者的既往药物过敏史34.4%　远高于未发生者(10.8%)。

    既往有药物过敏史的患者发生类过敏反应的几率是正常人的3倍。即既往药物过敏史，增加了患者对新的治疗药物发生类过敏反应的危险性。最后一项危险因素是男性患者比值比＝1.98　，但尚需进一步研究证实。

    有药物过敏史的患者应避免使用明胶和右旋糖酐。在输注代血浆前预先给予抗组胺药无保护作用。

    结论

    胶体代血浆致类过敏反应的总平均发生率为0.22%(1/456例),明胶最高(1/289例),淀粉最低(1/1715例)。独立危险因素是：明胶、右旋糖酐、既往药物过敏史和男性患者。右旋糖酐和大部分明胶致类过敏反应的机制是免疫源性的前者主要由IgG免疫复合物介导 后者是IgE抗体依赖的过敏反应。, http://www.100md.com(梁雅芬、马姆杜摘译薛张纲校对)

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