亚低温脑保护的研究进展
利用低温进行医疗自古就有。早在两千多年前，古埃及人就已用冷敷方法止痛并获得效果，1661年国外医学家托马斯·巴塞林即出版过一本有关雪的医药用途专著。20世纪50年代，人们已将深低温，即将人体温度降至28℃以下，应用于心血管手术当中，以保护脑和其他重要器官。20世纪90年代以来，临床应用结果表明，亚低温治疗重型颅脑创伤，具有良好效果，不产生严重并发症。目前，国内外有些医院已将亚低温治疗列为重型颅脑创伤患者的常规治疗，同时也开展了亚低温治疗脑缺血和脑出血等的实验和临床应用研究。笔者将现在人们对亚低温脑保护研究进展进行介绍，以供同行在临床工作中参考。
亚低温与颅脑创伤
1938年，美国的神经外科医生首先把亚低温治疗应用于临床。而我国的临床医生则在20世纪50～60年代报告了冬眠低温，即人体温度降至31～34℃，治疗重型颅脑创伤的临床研究结果，表明亚低温有良好的脑保护作用，使重型颅脑创伤病死率有所降低。国外有研究者对33例重型颅脑创伤伴高颅内压患者进行了临床前瞻性研究。其结果表明：34℃亚低温治疗能显著降低伤后高颅内压，升高脑灌注压；但是，对于重型颅脑创伤后颅内压不高者，疗效不如颅内压增高者明显。1996年，国外又有研究者观察了亚低温治疗对颅脑损伤患者预后、颅内压、脑血流和氧代谢率的影响，发现亚低温治疗能显著降低颅内压和脑氧代谢率，并能使伤后脑组织乳酸清除率恢复至正常水平。国外有学者的临床研究表明，32～33℃亚低温治疗能使重型颅脑创伤患者的颅内压、脑氧代谢等均较常规组明显下降，可明显促进格拉斯哥昏迷记分5～7分的重型颅脑创伤患者神经功能恢复，以及改善其预后，也使其生存率明显提高。另有国外学者的同类研究显示：重型颅脑创伤患者在伤后6小时内开始亚低温治疗，即将人体温度降至32～33℃，并维持48小时左右，其恢复良好率明显提高。但该学者又报告了，美国多中心应用亚低温疗法对392例重型颅脑创伤患者的治疗结果，指出入院时低体温的重型颅脑创伤患者，亚低温治疗无效。这提示，重型颅脑创伤患者入院时的体温，可作为亚低温治疗的参考标准。国内学者报道了，对大量重型颅脑创伤患者进行亚低温治疗的研究结果，表明亚低温治疗能使重型颅脑创伤患者的脑组织氧分压、脑血流和颈静脉血氧饱和度均得到明显的改善，而且患者伤后6个月的病死率为26.7%、恢复良好率为60%左右；而常温对照组患者的病死率为37.4%、恢复良好率仅为26%。这充分说明了，亚低温治疗可以改善重型颅脑创伤患者急性期的脑氧代谢，并且可有效改善其预后、提高其生存质量。日本研究者报道，脑低温疗法有助于改善重型颅脑创伤患者的高级脑功能。他指出，与非脑低温组比较，脑低温组重型颅脑创伤患者即使在出院时，即伤后1～3个月时与前者无明显区别，大约在半年到一年半之后也将会有明显的改善。
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亚低温与脑缺血
自20世纪50年代开始，亚低温就已用于治疗外伤性脑梗死。但是亚低温用于治疗大脑中动脉支配区域脑梗死方面的临床研究很少。有学者报道，对有严重大脑中动脉支配区域脑梗死的患者进行亚低温治疗研究，发现亚低温能够减轻第二次脑损害、减小梗死体积、改善神经系统症状，因而能降低这类患者的病死率和改善其预后。但是，从目前的研究结果看，亚低温治疗脑梗死的时间窗相对比较窄，通常在缺血后60～90分钟内进行才有效。在局灶脑缺血的动物实验中，必须在脑缺血后30分钟内开始亚低温治疗，而且亚低温治疗的持续时间需3小时，才能取得最佳效果。将这些结果用于临床实践中，只有在脑卒中发生的最初几小时内进行亚低温治疗才能取得良好的效果。国外有学者报道的研究结果认为，亚低温治疗对急性脑卒中具有肯定的治疗作用，并提倡应用血管内降温方法，因为这样更加安全、有效。国外有研究者对7例严重脑梗死患者进行了亚低温治疗，并在6小时内使患者达到亚低温稳定状态，结果发现亚低温可显著减轻脑水肿。
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亚低温与脑出血
多年来，亚低温治疗对脑缺血和脑外伤患者的脑保护机制及临床疗效受到广泛关注。而亚低温治疗脑出血的报道则较少，有人主张采用选择性脑局部亚低温治疗，将脑温恒定控制在亚低温范围。他们认为这将会尽量避免全身低温造成的诸多不良并发症，而且控制性降温准确有效，便于在临床上推广应用。有临床研究指出，脑出血患者在最初72小时内的发热程度和持续时间，是影响其预后的两个重要因素。国内有研究者将85例高血压脑出血患者分为亚低温治疗组和常温对照组进行临床疗效观察，对前者采用全身降温法。31例亚低温治疗组的肛温控制在32～35℃；54例常温对照组的肛温控制在36.5～37.5℃。在持续治疗3～7天后，亚低温组患者的病死率明显低于常温对照组，平均昏迷时间也比常温对照组缩短3～7天。他们还发现，亚低温组患者的恢复良好率、重残率和病死率均与对照组有显著差异。因此，研究者认为，亚低温对于高血压脑出血患者，具有减轻脑水肿、降低颅内压、防止神经细胞凋亡的作用。可见亚低温治疗脑出血具有广阔的临床应用前景。
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亚低温与蛛网膜下腔出血
日本学者认为，对于重型蛛网膜下腔出血病例，开颅术后存在颅内压增高并有脑血管痉挛，但未造成严重脑缺血者，是亚低温疗法的最佳适应症，持续时间以7天之内为宜。亚低温疗法可有效控制蛛网膜下腔出血患者的颅内压增高，维持脑灌注压，但对解除严重的脑血管痉挛，效果不肯定。对于动脉性蛛网膜下腔出血患者，因动脉破裂导致脑肿胀和严重的脑血管痉挛，如果及时使用亚低温疗法，在保证不产生明显并发症的前提下维持低温状态，对改善预后很有意义，推测可能与亚低温疗法改善脑缺血等作用有关。同时，他们发现，对于严重蛛网膜下腔出血患者，采用血管内栓塞术和亚低温相结合的方法，其预后比直接手术更好。对于重型蛛网膜下腔出血、世界神经外科学会联合会分级4～5级患者，在进行亚低温疗法时仅用镇静剂和物理降温而不用肌松剂，会减少呼吸道等的并发症。对于重型蛛网膜下腔出血患者，应用亚低温疗法后，只要颅内压增高得到控制，即使脑组织间液中谷氨酸浓度仍偏高其预后也良好。亚低温疗法应在蛛网膜下腔出血发病后尽早，即1.5小时内开始应用，同时行脑血管造影等检查、处理动脉，并维持脑低温状态48～72小时。这对于重型蛛网膜下腔出血患者的恢复是很有效的。
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亚低温与心脏停跳的复苏
有临床研究指出，对于心源性心脏停跳患者而言，在心跳复苏后1小时内、格拉斯哥昏迷记分大于5分或从心脏停跳到重新起搏时间在20分钟以内的患者中，除去格拉斯哥昏迷记分大于6分且重新起搏时间小于15分钟者所剩余的病例，就是亚低温疗法的适应症。有研究者报告，医院外发生的心源性心脏停跳患者预后很差。但是，当他对20例这类患者在心跳复苏后及时应用亚低温疗法等综合治疗后，将这些患者与158例未使用亚低温疗法的同类患者相比，结果发现在一年后神经学方面的良好率前者高出后者2倍。同时，他还发现，心脏停跳复苏后患者，在接受亚低温疗法期间不出现间歇癫痫脑电波发作者预后良好；窒息性心脏停跳患者比心源性心脏停跳患者的预后差，而且适应亚低温疗法的病例少。但他强调指出，如果前者在复苏后格拉斯哥昏迷记分大于5分，也应积极实施亚低温疗法，可以收到与心源性心停跳患者相同的疗效。该研究者对于心源性心脏停跳10分钟以上、重新起搏后瞳孔收缩并出现自主呼吸的患者，采用亚低温疗法，设定颈内静脉温度为34～35℃。他在监测中发现：脑血流降低而脑氧代谢率增加或脑血流与脑氧代谢率均增加，且取得平衡的患者，预后则良好。这充分说明，脑低温疗法可改善心脏停跳复苏后患者的脑循环和脑氧代谢，有助于这类患者脑损害的恢复。选择性头部降温至30℃，能减轻试验性动物心跳骤停15分钟后，脑组织神经元病理损害程度。
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亚低温与新生儿缺血缺氧性脑病
对新生儿危害最大的、最常见的疾病之—，是围生期窒息所致的缺血缺氧性脑病，常引起新生儿死亡和神经系统后遗症。所以寻找一个治疗新生儿缺血缺氧性脑病更为有效的方法已成为围生医学中的重要课题。20世纪50～60年代，米勒首次报道了，他对10例重度窒息儿进行23～30℃低温治疗的结果，除1例死亡外，其他9例没有发生神经系统后遗症。但有学者对182例早产儿分低温组和正常温度组进行存活和预后比较，结果低温组病死率较高，有统计学意义。因此，有人把低温叫做“死亡丧钟”。1996年，有一些国外学者把亚低温疗法应用于新生儿临床。随后，研究者之中有人报道，在缺血缺氧性脑病动物模型复苏后应用亚低温对脑神经有保护作用。在形态方面以及用核影像对脑代谢检查，都表明亚低温有明显脑保护作用。其降温方法仍然是使用冬眠肌松合剂和物理降温相结合，同时兼顾新生儿的生理特点。低体温疗法对成年人几乎已确定是脑复苏的有效方法，但对新生儿好比是“双刃剑”，是常常带有创伤性的有效治疗方法。因此，研究者强调应在有充分管理技术条件下选择性应用低体温疗法。日本研究者报道，采用体外附膜给氧式全身降温的脑低温疗法，对新生儿重型缺血缺氧性脑病有良好的疗效。同时，他们还发现，脑部的低温疗法能够抑制缺血缺氧性脑病患儿脑组织间液中谷氨酸的产生和释放。
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亚低温与惊厥
高热惊厥或重型颅脑创伤急性期癫痫持续状态，是亚低温治疗的理想适应症之一。笔者在临床上应用亚低温疗法有效地控制了重型颅脑创伤急性期癫痫持续状态患者17例、脑炎高烧频发惊厥患者4例。当时，这21例患者的体温均在39℃以上，将其体温降至33
℃左右时，癫痫发作停止，而且未用任何抗癫痫药物，在病情过度期及以后也未再发生惊厥或癫痫。在20世纪90年代，很多国外研究者都分别从癫痫动物实验模型和临床上证实并报告了，亚低温有效控制高热惊厥或癫痫持续状态的研究结果。他们指出：由高热所诱发的脑细胞外谷氨酸等兴奋性神经递质大量释放和积聚，是导致惊厥或癫痫发作的主要原因，而亚低温则可有效地抑制脑细胞外兴奋性神经递质的释放，从而发挥其脑保护及抗惊厥、抗癫痫作用。, http://www.100md.com(张 赛)
亚低温与颅脑创伤
1938年，美国的神经外科医生首先把亚低温治疗应用于临床。而我国的临床医生则在20世纪50～60年代报告了冬眠低温，即人体温度降至31～34℃，治疗重型颅脑创伤的临床研究结果，表明亚低温有良好的脑保护作用，使重型颅脑创伤病死率有所降低。国外有研究者对33例重型颅脑创伤伴高颅内压患者进行了临床前瞻性研究。其结果表明：34℃亚低温治疗能显著降低伤后高颅内压，升高脑灌注压；但是，对于重型颅脑创伤后颅内压不高者，疗效不如颅内压增高者明显。1996年，国外又有研究者观察了亚低温治疗对颅脑损伤患者预后、颅内压、脑血流和氧代谢率的影响，发现亚低温治疗能显著降低颅内压和脑氧代谢率，并能使伤后脑组织乳酸清除率恢复至正常水平。国外有学者的临床研究表明，32～33℃亚低温治疗能使重型颅脑创伤患者的颅内压、脑氧代谢等均较常规组明显下降，可明显促进格拉斯哥昏迷记分5～7分的重型颅脑创伤患者神经功能恢复，以及改善其预后，也使其生存率明显提高。另有国外学者的同类研究显示：重型颅脑创伤患者在伤后6小时内开始亚低温治疗，即将人体温度降至32～33℃，并维持48小时左右，其恢复良好率明显提高。但该学者又报告了，美国多中心应用亚低温疗法对392例重型颅脑创伤患者的治疗结果，指出入院时低体温的重型颅脑创伤患者，亚低温治疗无效。这提示，重型颅脑创伤患者入院时的体温，可作为亚低温治疗的参考标准。国内学者报道了，对大量重型颅脑创伤患者进行亚低温治疗的研究结果，表明亚低温治疗能使重型颅脑创伤患者的脑组织氧分压、脑血流和颈静脉血氧饱和度均得到明显的改善，而且患者伤后6个月的病死率为26.7%、恢复良好率为60%左右；而常温对照组患者的病死率为37.4%、恢复良好率仅为26%。这充分说明了，亚低温治疗可以改善重型颅脑创伤患者急性期的脑氧代谢，并且可有效改善其预后、提高其生存质量。日本研究者报道，脑低温疗法有助于改善重型颅脑创伤患者的高级脑功能。他指出，与非脑低温组比较，脑低温组重型颅脑创伤患者即使在出院时，即伤后1～3个月时与前者无明显区别，大约在半年到一年半之后也将会有明显的改善。
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亚低温与脑缺血
自20世纪50年代开始，亚低温就已用于治疗外伤性脑梗死。但是亚低温用于治疗大脑中动脉支配区域脑梗死方面的临床研究很少。有学者报道，对有严重大脑中动脉支配区域脑梗死的患者进行亚低温治疗研究，发现亚低温能够减轻第二次脑损害、减小梗死体积、改善神经系统症状，因而能降低这类患者的病死率和改善其预后。但是，从目前的研究结果看，亚低温治疗脑梗死的时间窗相对比较窄，通常在缺血后60～90分钟内进行才有效。在局灶脑缺血的动物实验中，必须在脑缺血后30分钟内开始亚低温治疗，而且亚低温治疗的持续时间需3小时，才能取得最佳效果。将这些结果用于临床实践中，只有在脑卒中发生的最初几小时内进行亚低温治疗才能取得良好的效果。国外有学者报道的研究结果认为，亚低温治疗对急性脑卒中具有肯定的治疗作用，并提倡应用血管内降温方法，因为这样更加安全、有效。国外有研究者对7例严重脑梗死患者进行了亚低温治疗，并在6小时内使患者达到亚低温稳定状态，结果发现亚低温可显著减轻脑水肿。
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亚低温与脑出血
多年来，亚低温治疗对脑缺血和脑外伤患者的脑保护机制及临床疗效受到广泛关注。而亚低温治疗脑出血的报道则较少，有人主张采用选择性脑局部亚低温治疗，将脑温恒定控制在亚低温范围。他们认为这将会尽量避免全身低温造成的诸多不良并发症，而且控制性降温准确有效，便于在临床上推广应用。有临床研究指出，脑出血患者在最初72小时内的发热程度和持续时间，是影响其预后的两个重要因素。国内有研究者将85例高血压脑出血患者分为亚低温治疗组和常温对照组进行临床疗效观察，对前者采用全身降温法。31例亚低温治疗组的肛温控制在32～35℃；54例常温对照组的肛温控制在36.5～37.5℃。在持续治疗3～7天后，亚低温组患者的病死率明显低于常温对照组，平均昏迷时间也比常温对照组缩短3～7天。他们还发现，亚低温组患者的恢复良好率、重残率和病死率均与对照组有显著差异。因此，研究者认为，亚低温对于高血压脑出血患者，具有减轻脑水肿、降低颅内压、防止神经细胞凋亡的作用。可见亚低温治疗脑出血具有广阔的临床应用前景。
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亚低温与蛛网膜下腔出血
日本学者认为，对于重型蛛网膜下腔出血病例，开颅术后存在颅内压增高并有脑血管痉挛，但未造成严重脑缺血者，是亚低温疗法的最佳适应症，持续时间以7天之内为宜。亚低温疗法可有效控制蛛网膜下腔出血患者的颅内压增高，维持脑灌注压，但对解除严重的脑血管痉挛，效果不肯定。对于动脉性蛛网膜下腔出血患者，因动脉破裂导致脑肿胀和严重的脑血管痉挛，如果及时使用亚低温疗法，在保证不产生明显并发症的前提下维持低温状态，对改善预后很有意义，推测可能与亚低温疗法改善脑缺血等作用有关。同时，他们发现，对于严重蛛网膜下腔出血患者，采用血管内栓塞术和亚低温相结合的方法，其预后比直接手术更好。对于重型蛛网膜下腔出血、世界神经外科学会联合会分级4～5级患者，在进行亚低温疗法时仅用镇静剂和物理降温而不用肌松剂，会减少呼吸道等的并发症。对于重型蛛网膜下腔出血患者，应用亚低温疗法后，只要颅内压增高得到控制，即使脑组织间液中谷氨酸浓度仍偏高其预后也良好。亚低温疗法应在蛛网膜下腔出血发病后尽早，即1.5小时内开始应用，同时行脑血管造影等检查、处理动脉，并维持脑低温状态48～72小时。这对于重型蛛网膜下腔出血患者的恢复是很有效的。
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亚低温与心脏停跳的复苏
有临床研究指出，对于心源性心脏停跳患者而言，在心跳复苏后1小时内、格拉斯哥昏迷记分大于5分或从心脏停跳到重新起搏时间在20分钟以内的患者中，除去格拉斯哥昏迷记分大于6分且重新起搏时间小于15分钟者所剩余的病例，就是亚低温疗法的适应症。有研究者报告，医院外发生的心源性心脏停跳患者预后很差。但是，当他对20例这类患者在心跳复苏后及时应用亚低温疗法等综合治疗后，将这些患者与158例未使用亚低温疗法的同类患者相比，结果发现在一年后神经学方面的良好率前者高出后者2倍。同时，他还发现，心脏停跳复苏后患者，在接受亚低温疗法期间不出现间歇癫痫脑电波发作者预后良好；窒息性心脏停跳患者比心源性心脏停跳患者的预后差，而且适应亚低温疗法的病例少。但他强调指出，如果前者在复苏后格拉斯哥昏迷记分大于5分，也应积极实施亚低温疗法，可以收到与心源性心停跳患者相同的疗效。该研究者对于心源性心脏停跳10分钟以上、重新起搏后瞳孔收缩并出现自主呼吸的患者，采用亚低温疗法，设定颈内静脉温度为34～35℃。他在监测中发现：脑血流降低而脑氧代谢率增加或脑血流与脑氧代谢率均增加，且取得平衡的患者，预后则良好。这充分说明，脑低温疗法可改善心脏停跳复苏后患者的脑循环和脑氧代谢，有助于这类患者脑损害的恢复。选择性头部降温至30℃，能减轻试验性动物心跳骤停15分钟后，脑组织神经元病理损害程度。
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亚低温与新生儿缺血缺氧性脑病
对新生儿危害最大的、最常见的疾病之—，是围生期窒息所致的缺血缺氧性脑病，常引起新生儿死亡和神经系统后遗症。所以寻找一个治疗新生儿缺血缺氧性脑病更为有效的方法已成为围生医学中的重要课题。20世纪50～60年代，米勒首次报道了，他对10例重度窒息儿进行23～30℃低温治疗的结果，除1例死亡外，其他9例没有发生神经系统后遗症。但有学者对182例早产儿分低温组和正常温度组进行存活和预后比较，结果低温组病死率较高，有统计学意义。因此，有人把低温叫做“死亡丧钟”。1996年，有一些国外学者把亚低温疗法应用于新生儿临床。随后，研究者之中有人报道，在缺血缺氧性脑病动物模型复苏后应用亚低温对脑神经有保护作用。在形态方面以及用核影像对脑代谢检查，都表明亚低温有明显脑保护作用。其降温方法仍然是使用冬眠肌松合剂和物理降温相结合，同时兼顾新生儿的生理特点。低体温疗法对成年人几乎已确定是脑复苏的有效方法，但对新生儿好比是“双刃剑”，是常常带有创伤性的有效治疗方法。因此，研究者强调应在有充分管理技术条件下选择性应用低体温疗法。日本研究者报道，采用体外附膜给氧式全身降温的脑低温疗法，对新生儿重型缺血缺氧性脑病有良好的疗效。同时，他们还发现，脑部的低温疗法能够抑制缺血缺氧性脑病患儿脑组织间液中谷氨酸的产生和释放。
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亚低温与惊厥
高热惊厥或重型颅脑创伤急性期癫痫持续状态，是亚低温治疗的理想适应症之一。笔者在临床上应用亚低温疗法有效地控制了重型颅脑创伤急性期癫痫持续状态患者17例、脑炎高烧频发惊厥患者4例。当时，这21例患者的体温均在39℃以上，将其体温降至33
℃左右时，癫痫发作停止，而且未用任何抗癫痫药物，在病情过度期及以后也未再发生惊厥或癫痫。在20世纪90年代，很多国外研究者都分别从癫痫动物实验模型和临床上证实并报告了，亚低温有效控制高热惊厥或癫痫持续状态的研究结果。他们指出：由高热所诱发的脑细胞外谷氨酸等兴奋性神经递质大量释放和积聚，是导致惊厥或癫痫发作的主要原因，而亚低温则可有效地抑制脑细胞外兴奋性神经递质的释放，从而发挥其脑保护及抗惊厥、抗癫痫作用。, http://www.100md.com(张 赛)