应用药代动力学/药效学原理指导肺部感染的抗菌治疗
药代动力学(药动学)研究药物的体内过程，通常以血清浓度作为指标。而局部器官感染的抗菌作用尚需要研究药物的穿透力，即组织的药物浓度。药效学则是将药动学和抗菌活性进行整和，从而用以指导临床用药，较单独用抗菌活性或药动学作为指导临床用药更具有实用价值和更准确。对应用药动学/药效学原理指导肺部感染的抗菌治疗综述如下。
1 抗菌药物在呼吸系统的穿透能力
抗菌药物的疗效除取决于其抗菌谱、抗菌活性外，还受制于药物的血浆浓度以及到达感染组织的浓度即穿透血-支气管/肺屏障的能力。药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制包括弥散、渗透和主动转运，影响因素有 ⑴ 药物本身因素 脂溶性高的药物如大环内酯类易于渗透，其组织浓度很高，β-内酰胺类则否 。蛋白结合率低的药物弥散率高，易穿透屏障。分子小的药物可能容易陷闭于粘蛋白孔内，难于穿透，相反大分子药物则比较容易穿透进入肺组织和支气管分泌物中。⑵ 解剖因素 肺循环和支气管循环具有巨大血管床表面积，而血管内皮细胞、肺泡上皮细胞、肺泡巨嗜细胞等都为药物转运提供了便利。但在肺纤维化或厚壁脓腔，血供减少，药物不易进入。⑶ 炎症 多数抗菌药物在炎症组织的穿透力强，但喹诺酮类、四环素类、阿奇霉素的穿透力属非炎症依赖性，其穿透力并无增加。当然这些药物的其他特性决定了他在肺组织内浓度甚高，此点并不影响它们在肺内达到有效浓度。⑷ 其他 在一定的浓度下局部的抗菌药物可被细菌产生的β-内酰胺酶和白细胞产生的酶灭活呼吸道分泌物的酸性，pH、Ca2+、Mg2+等可灭活氨基糖苷类抗生素，而分泌物中粘蛋白可与氨基糖苷类结合使后者游离浓度降低。此外患病肺组织内抗菌药物浓度是一个动力过程，可随粘液纤毛运动、咳嗽、淋巴-血循环等的变化而变化。一般地说，β-内酰胺类抗生素在呼吸道分泌物(痰)中的浓度仅为血浆浓度的5%～10%，但其抗菌活性高(即MlC低)，在呼吸道感染中应用最广。氨基糖苷类在呼吸道分泌物中的浓度可达血浓度的20%～30%，但在呼吸道分泌物中易被灭活。这可以解释此类药物体外药敏试验敏感，但在单独应用时的临床疗效不如预期有效。喹诺酮类药物在呼吸道中的浓度达到血浓度的50%以上，甚至超过血浓度，而肺组织的浓度为血浓度的3～4倍。红霉素和利福平在呼吸道的浓度分别达60%和35%。克林霉素应用常规剂量后痰中可达到有效浓度，并且具有穿透痰中粘蛋白成份的较强能力(粘蛋白能保护细菌)。
, 百拇医药
2 与抗菌疗效相关的药效学参数
虽然MlC和MBC是反映抗生素抗菌活性高低、血清(组织)浓度是反映药动学的有用参数，但还不足以预测体内抗菌效果和实际疗效。实验证明妥布霉素和环丙沙星杀菌曲线陡直，随着浓度增加可产生更快、更广泛的杀菌作用，而替卡西林当浓度从MIC的1倍增至4倍时杀菌曲线改变，即杀菌作用随浓度增加而增加，然而药物浓度主要与早期杀菌作用有关，在药物摄入2h或更长时间后如8h时，4与64倍于MIC的替卡西林其杀菌率实际上是相同的。Shan早在1976年就提出根据杀菌作用将抗生素分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。近年来根据动物模型的研究进一步发展了预测疗效和指导临床用药的药效学，即将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合。目前用于指导临床用药的药效学参数包括：⑴ 药物浓度高于MIC的时间占给药时间的%(Τ>MIC%)。受此参数制约的抗菌药物主要是β-内酰胺类、以及新大环内酯类和克林霉素；⑵ 指24h曲线下面积(AUC)与MIC的比率(24h AUIC)。其相关抗菌药物是氨基糖苷类、喹诺酮类和阿奇霉素；⑶ 峰浓度(Cpeak)与MIC的比率，相关的抗菌药物有四环素、万古霉素、链阳霉素、氨基糖苷类和喹诺酮类。β-内酰胺类：属时间依赖型抗菌药物，要求T>MIC%至少达到给药间歇时间40%～50%。绝大多数β-内酰胺类半衰期很短(除头孢曲松外)，且无药物后效应，故必须按半衰期推荐的给药时间规则给药。临床上有人随意提高β-内酰胺类剂量，而不参考药物半衰期仅予每天一次给药，是不能保证T>MIC%达到规定要求的，也就不能保证疗效。青霉素需要96h给药，最少也需要98h，对于敏感菌并不需要提高剂量。
, http://www.100md.com
2.1 氨基糖苷类药物 24h AUIC与疗效关系更密切，而临床观察认为peak/MIC的意义更重要。为使临床有效率≥90%，Cpeak/MIC需8～10倍。因此目前大多提倡氨基糖苷类日剂量一次给药，不必分成2次(儿童和老年人应谨慎)。细菌初次接触氨基糖苷类药物后可出现药物摄取下调现象，在下调期间，药物杀菌作用下降，MIC提高，可持续数小时。故一日一次给药可使下调作用在给药间歇期内消失。也可减少该类药物的耳、肾毒性，因为氨基糖苷类药物在低维持浓度较高间歇浓度时肾小管和耳内淋巴液对药物的摄取增加。临床研究目前尚未完全肯定一日一次给药的优越性。
2.2 喹诺酮类药物 24h AUIC是决定氟喹诺酮类药物疗效的最重要参数，动物感染模型的研究表明，AUIC<30时死亡率>50%，当此比率≥100时，则几乎无死亡。临床上静脉应用环丙沙星治疗严重感染AUIC≥250时能取得最满意疗效，而且可以避免细菌耐药。FDA已批准在重症感染时应用环丙沙星的剂量可提高至0.8～1.2g·d-1.应用左旋氧氟沙星的临床试验证明，Cpeak/MIC≥12或AUIC达到100时预示治疗往往成功，每日一次给药有80%患者Cpeak / MIC>10，95%患者获良效,而不良反应与药物浓度无关。氟喹诺酮类药物每日一次给药方案有待进一步研究。, http://www.100md.com(方娟娟 摘)
1 抗菌药物在呼吸系统的穿透能力
抗菌药物的疗效除取决于其抗菌谱、抗菌活性外，还受制于药物的血浆浓度以及到达感染组织的浓度即穿透血-支气管/肺屏障的能力。药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制包括弥散、渗透和主动转运，影响因素有 ⑴ 药物本身因素 脂溶性高的药物如大环内酯类易于渗透，其组织浓度很高，β-内酰胺类则否 。蛋白结合率低的药物弥散率高，易穿透屏障。分子小的药物可能容易陷闭于粘蛋白孔内，难于穿透，相反大分子药物则比较容易穿透进入肺组织和支气管分泌物中。⑵ 解剖因素 肺循环和支气管循环具有巨大血管床表面积，而血管内皮细胞、肺泡上皮细胞、肺泡巨嗜细胞等都为药物转运提供了便利。但在肺纤维化或厚壁脓腔，血供减少，药物不易进入。⑶ 炎症 多数抗菌药物在炎症组织的穿透力强，但喹诺酮类、四环素类、阿奇霉素的穿透力属非炎症依赖性，其穿透力并无增加。当然这些药物的其他特性决定了他在肺组织内浓度甚高，此点并不影响它们在肺内达到有效浓度。⑷ 其他 在一定的浓度下局部的抗菌药物可被细菌产生的β-内酰胺酶和白细胞产生的酶灭活呼吸道分泌物的酸性，pH、Ca2+、Mg2+等可灭活氨基糖苷类抗生素，而分泌物中粘蛋白可与氨基糖苷类结合使后者游离浓度降低。此外患病肺组织内抗菌药物浓度是一个动力过程，可随粘液纤毛运动、咳嗽、淋巴-血循环等的变化而变化。一般地说，β-内酰胺类抗生素在呼吸道分泌物(痰)中的浓度仅为血浆浓度的5%～10%，但其抗菌活性高(即MlC低)，在呼吸道感染中应用最广。氨基糖苷类在呼吸道分泌物中的浓度可达血浓度的20%～30%，但在呼吸道分泌物中易被灭活。这可以解释此类药物体外药敏试验敏感，但在单独应用时的临床疗效不如预期有效。喹诺酮类药物在呼吸道中的浓度达到血浓度的50%以上，甚至超过血浓度，而肺组织的浓度为血浓度的3～4倍。红霉素和利福平在呼吸道的浓度分别达60%和35%。克林霉素应用常规剂量后痰中可达到有效浓度，并且具有穿透痰中粘蛋白成份的较强能力(粘蛋白能保护细菌)。
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2 与抗菌疗效相关的药效学参数
虽然MlC和MBC是反映抗生素抗菌活性高低、血清(组织)浓度是反映药动学的有用参数，但还不足以预测体内抗菌效果和实际疗效。实验证明妥布霉素和环丙沙星杀菌曲线陡直，随着浓度增加可产生更快、更广泛的杀菌作用，而替卡西林当浓度从MIC的1倍增至4倍时杀菌曲线改变，即杀菌作用随浓度增加而增加，然而药物浓度主要与早期杀菌作用有关，在药物摄入2h或更长时间后如8h时，4与64倍于MIC的替卡西林其杀菌率实际上是相同的。Shan早在1976年就提出根据杀菌作用将抗生素分为浓度依赖型和时间依赖型两大类。近年来根据动物模型的研究进一步发展了预测疗效和指导临床用药的药效学，即将药物浓度、作用时间和抗菌活性进行整合。目前用于指导临床用药的药效学参数包括：⑴ 药物浓度高于MIC的时间占给药时间的%(Τ>MIC%)。受此参数制约的抗菌药物主要是β-内酰胺类、以及新大环内酯类和克林霉素；⑵ 指24h曲线下面积(AUC)与MIC的比率(24h AUIC)。其相关抗菌药物是氨基糖苷类、喹诺酮类和阿奇霉素；⑶ 峰浓度(Cpeak)与MIC的比率，相关的抗菌药物有四环素、万古霉素、链阳霉素、氨基糖苷类和喹诺酮类。β-内酰胺类：属时间依赖型抗菌药物，要求T>MIC%至少达到给药间歇时间40%～50%。绝大多数β-内酰胺类半衰期很短(除头孢曲松外)，且无药物后效应，故必须按半衰期推荐的给药时间规则给药。临床上有人随意提高β-内酰胺类剂量，而不参考药物半衰期仅予每天一次给药，是不能保证T>MIC%达到规定要求的，也就不能保证疗效。青霉素需要96h给药，最少也需要98h，对于敏感菌并不需要提高剂量。
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2.1 氨基糖苷类药物 24h AUIC与疗效关系更密切，而临床观察认为peak/MIC的意义更重要。为使临床有效率≥90%，Cpeak/MIC需8～10倍。因此目前大多提倡氨基糖苷类日剂量一次给药，不必分成2次(儿童和老年人应谨慎)。细菌初次接触氨基糖苷类药物后可出现药物摄取下调现象，在下调期间，药物杀菌作用下降，MIC提高，可持续数小时。故一日一次给药可使下调作用在给药间歇期内消失。也可减少该类药物的耳、肾毒性，因为氨基糖苷类药物在低维持浓度较高间歇浓度时肾小管和耳内淋巴液对药物的摄取增加。临床研究目前尚未完全肯定一日一次给药的优越性。
2.2 喹诺酮类药物 24h AUIC是决定氟喹诺酮类药物疗效的最重要参数，动物感染模型的研究表明，AUIC<30时死亡率>50%，当此比率≥100时，则几乎无死亡。临床上静脉应用环丙沙星治疗严重感染AUIC≥250时能取得最满意疗效，而且可以避免细菌耐药。FDA已批准在重症感染时应用环丙沙星的剂量可提高至0.8～1.2g·d-1.应用左旋氧氟沙星的临床试验证明，Cpeak/MIC≥12或AUIC达到100时预示治疗往往成功，每日一次给药有80%患者Cpeak / MIC>10，95%患者获良效,而不良反应与药物浓度无关。氟喹诺酮类药物每日一次给药方案有待进一步研究。, http://www.100md.com(方娟娟 摘)