新型释药系统的研究进展
杨 青 松
北京泰德制药有限公司
释药系统(drug delivery system)是以合适的价格在合适的时间把合适的药物输送到合适的地方去。释药系统的研究和应用已经有很长的历史，但成为研究的热点也就是最近10-15年的事情，市场上出现了一批专门研究释药系统及其新制剂的公司。根据pharmaprojects的统计，1991年全球应用新型释药系统上市的产品仅有5个，到1999年就增长到了18个。这一新型释药产业有如下特点：研究开发活跃，市场高度集中，增长速度较快，小型公司众多，拥有高新技术。
新型释药系统最具吸引力的地方可能是研发一个已经存在的药物的新型制剂，相对于开发一个新化学实体(NCE)，耗费要少得多，并且速度更快。开发上市—个NCE的费用在3亿到6亿美元之间；从一开始的药物发现计算，其时间大约为12年。如果该药不是一个很重要的“重磅炸弹”药物，其一年内的高峰销售额不太可能突破5亿美元；而开发一个已经存在的药物的新型制剂可能仅需花费0.5亿美元，并且其高峰销售额可达到1亿到2亿美元。
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释药系统最近的研究进展
1、释药系统研究涉及的领域
释药系统R&D特别活跃，pharmaprojects列出了几百种包含释药系统和新型制剂的科研项目，其中大部分正处于临床阶段。这些项目涉及了大多数的治疗领域，但主要集中在泌尿生殖系统、神经系统和抗癌药方面。
泌尿生殖系统的在研项目大多是激素替代药物。而抗癌药传统的释药方式引发的毒性问题是促使抗癌药物新型制剂研究项目大量出现的原因。在神经系统的新型制剂研究项目中，最大的类别是镇痛药，占据了1/3强的比例，包括那些专门设计用于癌症镇痛的药物。第二大类别是戒烟药。第三大类别是帕金森氏症治疗药物。
新型释药系统在研项目所涉及的其它领域包括：抗关节炎药，以期在长期治疗中减少胃肠道副作用；抗哮喘药，吸入给药使活性物质精确地到达气道部位：抗心绞痛药，大多数常用的抗心绞痛药都是专利过期药物，而这些药物的新型制剂能够很好地控制这种专利
, 百拇医药
普遍过期的状况；I型糖尿病药物，以期在治疗中更好地模拟胰岛素的自然释放状态。
2、新型 释药系统研究开发状况
2.1口腔给药
在口腔给药方面，Biovail公司正在开发一系列基于CEFORM微丸技术的药物，能够增加药物的吸收能力或者改善药物的气味。这些药物可进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂；也可以做成咀嚼片、速溶片或者粉末。活跃在该领域的其它公司还包括；美国公司Nobex Corporation(以前的名称是Protein Delivery)，主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔释药，该公司现有11个产品处于开发阶段；Emisphere公司，该公司正在开发载体辅助释药系统(CADDSYS)，应用惰性载体分子运送蛋白质通过生物膜；Provalis公司(以前的名称是Cortecs)已经开发了胰岛素的口服活性制剂；Watson公司正在开发含在口内的粘性片剂用来输送大分子药物；Noven Pharmaceuticals公司也正在开发透粘膜药物。口腔释药技术有望在偏头疼、肌肉与骨骼消炎和口腔疼痛治疗方面大有作为。
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2.2吸入给药
在吸入给药领域，这种新型的释药系统更倾向于对设备的依赖。由于像CFCs技术正被逐渐淘汰，从而促使人们开发更新的、对环境更有利的推进剂。将药物粒子和小滴输送到气道取决于几个因素，包括微粒的大小、吸入的密度和数量以及正在开发的设备。Dura公司正在开发无推进剂可直接进入肺部的干粉气雾剂。Medic-Aid公司的HaloLite，既可电子检测患者的呼吸特征并能精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，这增加了患者的顺应性。贝林格尔—因格海姆公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气机，喷药时能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器，该设备是根据不同药物小滴的体积来设定的。史克—比切姆公司正在试验AERx系统输送吗啡用来镇痛，而诺和诺德公司正在使用该项技术用于胰岛素的输送。
2.2.1鼻腔给药
鼻腔给药还是相对较新的给药方式，它有可能在镇痛、勃起障碍和疫苗方面提供许多的商业机会。致力于开发新型鼻腔制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，丰富的粘膜面积，避免了药物进入内脏的通道等。鼻腔给药至少有起效速度快，比注射更容易被患者接受的优点。
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目前在美国市场上只有27个鼻腔给药产品。根据Nastech的统计，这27个产品所具有的市值，超过15亿美元，其中2/3(17个)的产品是局部作用产品，1/3(10个)的产品是全身作用产品，全身作用产品都是类固醇药物制剂。IMS的统计结果显示，仅鼻腔给药类固醇产品在美国市场的价值就达到9亿美元。
2000年3月底在伦敦召开的“鼻腔释药系统”会议上，美国专门从事鼻腔给药研究的Nastech公司的R&D执行副总裁Charan Behl博士介绍了鼻腔给药的研究情况，认为在过去的几年里，鼻腔给药的研究进展很快，有很好的市场前景和相对较低的风险；鼻腔给药的市场主要集中在疼痛，偏头疼，勃起障碍和疫苗方面。
在麻醉镇痛药市场，有证据表明鼻腔给药制剂带来明显增长。Nastech公司开发的布托啡诺酒石酸盐的鼻腔制剂，转让给施贵宝公司，于1992年以Stadol NS为商品名上市。鼻腔制剂很快就比注射剂更加畅销，1992年注射Stadol仅占据麻醉镇痛药市场的3.5%，到1995年其鼻腔制剂的市场份额就上升到了10%。目前Nasech和West Pharmaceuticals的在研产品都有鼻喷吗啡用于镇痛，两家公司都宣称其喷鼻制剂比口服制剂起效快而副作用更小。不包括非类固醇消炎药，镇痛药市场价值25亿美元。
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偏头痛的治疗也是从鼻腔释药系统受益的一个很好的例证。偏头痛治疗全世界市场价值大约17亿英镑(约合26.8亿美元)。据估计全球有37%的患者不接受处方药的治疗，传统处方药导致40%的患者出现内脏副作用。葛兰素一威康公司在此市场上占有55%的份额，它的鼻腔给药产品舒马曲坦有良好的表现。舒马曲坦鼻腔制剂于1996年12月在欧盟获准，1997年4月在美国以Imitrex的商品名上市。实际上，早在1997年6月，斯坦福德头痛中心的Alan Rapaport博士就建议制药公司考虑开发鼻腔制剂，并预言鼻腔制剂将在几年内夺取片剂的市场份额。
在治疗勃起障碍方面，鼻喷制剂有望大显身手。Behl博士指出，全球勃起障碍市场将从1998年的9.56亿美元上升到2003年的28亿美元。起效快是该类药物的最大优势。对于不能在内脏吸收的药物来讲，鼻腔制剂是很好的替代品。例如，West Pharmaceuticals正在研制多肽激素—leuprolide的鼻腔制剂，用于治疗子宫内膜异位和前列腺癌。
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在疫苗方面，West Pharmaceuticals正在研发流感疫苗。法国Biovector Therapeutics公司是该领域的领先者，正在使用其拥有的DNA释药技术开发流感和其它感染疾病(如脑膜炎和肺炎)的疫苗。
2.2.2肺部吸入给药
肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂系统，干粉吸入避免了溶液剂中药物的降解，微粉化技术保证了药物不在气管或支气管滞留，顺利进入肺部组织。胰岛素吸入治疗是多家制药公司开发热点。Inhale Therapeutic Systems和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺部吸入剂已进入Ⅱ期临床，结果表明吸入本品可改善对II期糖尿病患者的血糖控制。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。Inhale Therapeutic Systems还和Biogen公司应用Inhale的吸入释药技术合作开发Avonex(干扰素β-la)以前是以肌注方式给药，用于治疗多发性硬化症。
, 百拇医药 2.2.3透皮释药
在透皮释药方面，透皮制剂因为低价位和患者良好的顺应性已被广泛应用，使用呈明显增加趋势，尤其是儿童和老年人更喜欢使用透皮制剂。雌酮和睾丸激素透皮制剂的应用就是很好的例子。对妇女来讲，可用7天的Climara/E透皮制剂(雌二醇透皮系统)把副作用降到最小，避免了频繁更换用药的缺点而很快得到了妇女患者的喜爱。对老年男性来讲，几年内将会出现的睾丸激素透皮制剂体积小，使用方便，并且价格可能会比较低。现在还有几个更新的透皮技术也在开发中。美国的Pharmetrix和NexMed公司正在开发渗透
力增强剂，提高亲脂性和亲水性药物在皮肤中的渗透能力。其它公司应用电穿孔技术使药物更容易通过皮肤，如Noven公司和Elan公司正在应用电离子渗入法，使不同的药物(包括多肽)更容易渗入皮肤，Noven公司还有一个哌甲酯的透皮制剂处于Ⅱ期临床阶段。Genetronic公司正在开发基于电子输送技术的释药系统，抗癌药博来霉素即应用该项技术；该公司还正在同贝林格尔一因格海姆公司合作研究开发DNA编码肿瘤抗原的电子输送技术。活跃在透皮制剂领域的公司还包括Watson/Schein公司，在研的透皮制剂包括司来吉兰透皮制剂，用来治疗抑郁症；雌二醇透皮制剂，用来治疗骨骼疏松症；雌二醇和孕酮的联用透皮制剂，用于激素替代治疗；奥昔布宁透皮制剂，用来治疗尿失禁；睾丸激素透皮制剂，用于女性的激素替代治疗和骨质疏松症；雌二醇和睾丸激素的联用透皮制剂，用于女性的激素替代治疗；还有避孕透皮制剂和一个未公开的用于治疗甲真菌病的透皮制剂。
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2.2.4脂质体释药
脂质体释药领域的领先者是TLC(The Liposome Company)公司。Neopharma公司也正在开发一系列的脂质体药物，主要是抗癌药物；而Orasome Technologies使用从麻省理工学院转让来的专利开发聚合脂质体制作微分子胶囊。
2.2.5无针头注射给药
在无针头注射系统方面，最有名的公司可能当属PowderJect，它有一个氦气储存库，推动药物粒子以超音速的速度穿过皮肤。但其它公司也在研究类似的系统，比如Bioject Medical Technologies，它的产品Biojector 2000使用二氧化碳气体在肌肉内或透皮输送药物。据Scrip报道Bioject公司把它的无针头注射系统许可给Amgen公司来开发某个未公开的药物。, 百拇医药
北京泰德制药有限公司
释药系统(drug delivery system)是以合适的价格在合适的时间把合适的药物输送到合适的地方去。释药系统的研究和应用已经有很长的历史，但成为研究的热点也就是最近10-15年的事情，市场上出现了一批专门研究释药系统及其新制剂的公司。根据pharmaprojects的统计，1991年全球应用新型释药系统上市的产品仅有5个，到1999年就增长到了18个。这一新型释药产业有如下特点：研究开发活跃，市场高度集中，增长速度较快，小型公司众多，拥有高新技术。
新型释药系统最具吸引力的地方可能是研发一个已经存在的药物的新型制剂，相对于开发一个新化学实体(NCE)，耗费要少得多，并且速度更快。开发上市—个NCE的费用在3亿到6亿美元之间；从一开始的药物发现计算，其时间大约为12年。如果该药不是一个很重要的“重磅炸弹”药物，其一年内的高峰销售额不太可能突破5亿美元；而开发一个已经存在的药物的新型制剂可能仅需花费0.5亿美元，并且其高峰销售额可达到1亿到2亿美元。
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释药系统最近的研究进展
1、释药系统研究涉及的领域
释药系统R&D特别活跃，pharmaprojects列出了几百种包含释药系统和新型制剂的科研项目，其中大部分正处于临床阶段。这些项目涉及了大多数的治疗领域，但主要集中在泌尿生殖系统、神经系统和抗癌药方面。
泌尿生殖系统的在研项目大多是激素替代药物。而抗癌药传统的释药方式引发的毒性问题是促使抗癌药物新型制剂研究项目大量出现的原因。在神经系统的新型制剂研究项目中，最大的类别是镇痛药，占据了1/3强的比例，包括那些专门设计用于癌症镇痛的药物。第二大类别是戒烟药。第三大类别是帕金森氏症治疗药物。
新型释药系统在研项目所涉及的其它领域包括：抗关节炎药，以期在长期治疗中减少胃肠道副作用；抗哮喘药，吸入给药使活性物质精确地到达气道部位：抗心绞痛药，大多数常用的抗心绞痛药都是专利过期药物，而这些药物的新型制剂能够很好地控制这种专利
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普遍过期的状况；I型糖尿病药物，以期在治疗中更好地模拟胰岛素的自然释放状态。
2、新型 释药系统研究开发状况
2.1口腔给药
在口腔给药方面，Biovail公司正在开发一系列基于CEFORM微丸技术的药物，能够增加药物的吸收能力或者改善药物的气味。这些药物可进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂；也可以做成咀嚼片、速溶片或者粉末。活跃在该领域的其它公司还包括；美国公司Nobex Corporation(以前的名称是Protein Delivery)，主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔释药，该公司现有11个产品处于开发阶段；Emisphere公司，该公司正在开发载体辅助释药系统(CADDSYS)，应用惰性载体分子运送蛋白质通过生物膜；Provalis公司(以前的名称是Cortecs)已经开发了胰岛素的口服活性制剂；Watson公司正在开发含在口内的粘性片剂用来输送大分子药物；Noven Pharmaceuticals公司也正在开发透粘膜药物。口腔释药技术有望在偏头疼、肌肉与骨骼消炎和口腔疼痛治疗方面大有作为。
, http://www.100md.com
2.2吸入给药
在吸入给药领域，这种新型的释药系统更倾向于对设备的依赖。由于像CFCs技术正被逐渐淘汰，从而促使人们开发更新的、对环境更有利的推进剂。将药物粒子和小滴输送到气道取决于几个因素，包括微粒的大小、吸入的密度和数量以及正在开发的设备。Dura公司正在开发无推进剂可直接进入肺部的干粉气雾剂。Medic-Aid公司的HaloLite，既可电子检测患者的呼吸特征并能精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，这增加了患者的顺应性。贝林格尔—因格海姆公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气机，喷药时能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器，该设备是根据不同药物小滴的体积来设定的。史克—比切姆公司正在试验AERx系统输送吗啡用来镇痛，而诺和诺德公司正在使用该项技术用于胰岛素的输送。
2.2.1鼻腔给药
鼻腔给药还是相对较新的给药方式，它有可能在镇痛、勃起障碍和疫苗方面提供许多的商业机会。致力于开发新型鼻腔制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，丰富的粘膜面积，避免了药物进入内脏的通道等。鼻腔给药至少有起效速度快，比注射更容易被患者接受的优点。
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目前在美国市场上只有27个鼻腔给药产品。根据Nastech的统计，这27个产品所具有的市值，超过15亿美元，其中2/3(17个)的产品是局部作用产品，1/3(10个)的产品是全身作用产品，全身作用产品都是类固醇药物制剂。IMS的统计结果显示，仅鼻腔给药类固醇产品在美国市场的价值就达到9亿美元。
2000年3月底在伦敦召开的“鼻腔释药系统”会议上，美国专门从事鼻腔给药研究的Nastech公司的R&D执行副总裁Charan Behl博士介绍了鼻腔给药的研究情况，认为在过去的几年里，鼻腔给药的研究进展很快，有很好的市场前景和相对较低的风险；鼻腔给药的市场主要集中在疼痛，偏头疼，勃起障碍和疫苗方面。
在麻醉镇痛药市场，有证据表明鼻腔给药制剂带来明显增长。Nastech公司开发的布托啡诺酒石酸盐的鼻腔制剂，转让给施贵宝公司，于1992年以Stadol NS为商品名上市。鼻腔制剂很快就比注射剂更加畅销，1992年注射Stadol仅占据麻醉镇痛药市场的3.5%，到1995年其鼻腔制剂的市场份额就上升到了10%。目前Nasech和West Pharmaceuticals的在研产品都有鼻喷吗啡用于镇痛，两家公司都宣称其喷鼻制剂比口服制剂起效快而副作用更小。不包括非类固醇消炎药，镇痛药市场价值25亿美元。
, 百拇医药
偏头痛的治疗也是从鼻腔释药系统受益的一个很好的例证。偏头痛治疗全世界市场价值大约17亿英镑(约合26.8亿美元)。据估计全球有37%的患者不接受处方药的治疗，传统处方药导致40%的患者出现内脏副作用。葛兰素一威康公司在此市场上占有55%的份额，它的鼻腔给药产品舒马曲坦有良好的表现。舒马曲坦鼻腔制剂于1996年12月在欧盟获准，1997年4月在美国以Imitrex的商品名上市。实际上，早在1997年6月，斯坦福德头痛中心的Alan Rapaport博士就建议制药公司考虑开发鼻腔制剂，并预言鼻腔制剂将在几年内夺取片剂的市场份额。
在治疗勃起障碍方面，鼻喷制剂有望大显身手。Behl博士指出，全球勃起障碍市场将从1998年的9.56亿美元上升到2003年的28亿美元。起效快是该类药物的最大优势。对于不能在内脏吸收的药物来讲，鼻腔制剂是很好的替代品。例如，West Pharmaceuticals正在研制多肽激素—leuprolide的鼻腔制剂，用于治疗子宫内膜异位和前列腺癌。
, 百拇医药
在疫苗方面，West Pharmaceuticals正在研发流感疫苗。法国Biovector Therapeutics公司是该领域的领先者，正在使用其拥有的DNA释药技术开发流感和其它感染疾病(如脑膜炎和肺炎)的疫苗。
2.2.2肺部吸入给药
肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂系统，干粉吸入避免了溶液剂中药物的降解，微粉化技术保证了药物不在气管或支气管滞留，顺利进入肺部组织。胰岛素吸入治疗是多家制药公司开发热点。Inhale Therapeutic Systems和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺部吸入剂已进入Ⅱ期临床，结果表明吸入本品可改善对II期糖尿病患者的血糖控制。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。Inhale Therapeutic Systems还和Biogen公司应用Inhale的吸入释药技术合作开发Avonex(干扰素β-la)以前是以肌注方式给药，用于治疗多发性硬化症。
, 百拇医药 2.2.3透皮释药
在透皮释药方面，透皮制剂因为低价位和患者良好的顺应性已被广泛应用，使用呈明显增加趋势，尤其是儿童和老年人更喜欢使用透皮制剂。雌酮和睾丸激素透皮制剂的应用就是很好的例子。对妇女来讲，可用7天的Climara/E透皮制剂(雌二醇透皮系统)把副作用降到最小，避免了频繁更换用药的缺点而很快得到了妇女患者的喜爱。对老年男性来讲，几年内将会出现的睾丸激素透皮制剂体积小，使用方便，并且价格可能会比较低。现在还有几个更新的透皮技术也在开发中。美国的Pharmetrix和NexMed公司正在开发渗透
力增强剂，提高亲脂性和亲水性药物在皮肤中的渗透能力。其它公司应用电穿孔技术使药物更容易通过皮肤，如Noven公司和Elan公司正在应用电离子渗入法，使不同的药物(包括多肽)更容易渗入皮肤，Noven公司还有一个哌甲酯的透皮制剂处于Ⅱ期临床阶段。Genetronic公司正在开发基于电子输送技术的释药系统，抗癌药博来霉素即应用该项技术；该公司还正在同贝林格尔一因格海姆公司合作研究开发DNA编码肿瘤抗原的电子输送技术。活跃在透皮制剂领域的公司还包括Watson/Schein公司，在研的透皮制剂包括司来吉兰透皮制剂，用来治疗抑郁症；雌二醇透皮制剂，用来治疗骨骼疏松症；雌二醇和孕酮的联用透皮制剂，用于激素替代治疗；奥昔布宁透皮制剂，用来治疗尿失禁；睾丸激素透皮制剂，用于女性的激素替代治疗和骨质疏松症；雌二醇和睾丸激素的联用透皮制剂，用于女性的激素替代治疗；还有避孕透皮制剂和一个未公开的用于治疗甲真菌病的透皮制剂。
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2.2.4脂质体释药
脂质体释药领域的领先者是TLC(The Liposome Company)公司。Neopharma公司也正在开发一系列的脂质体药物，主要是抗癌药物；而Orasome Technologies使用从麻省理工学院转让来的专利开发聚合脂质体制作微分子胶囊。
2.2.5无针头注射给药
在无针头注射系统方面，最有名的公司可能当属PowderJect，它有一个氦气储存库，推动药物粒子以超音速的速度穿过皮肤。但其它公司也在研究类似的系统，比如Bioject Medical Technologies，它的产品Biojector 2000使用二氧化碳气体在肌肉内或透皮输送药物。据Scrip报道Bioject公司把它的无针头注射系统许可给Amgen公司来开发某个未公开的药物。, 百拇医药