一个新观念的提出：脂毒性
在肥胖者和2型糖尿病患者人群中常存在脂代谢紊乱。随着医学界对脂代谢紊乱研究的深入，人们逐渐认识到，血脂异常不仅与2型糖尿病并发症的发生、进展有密切关系，同时也可能是2型糖尿病发生的始动因素。这就是一个新观念的提出：脂毒性。游离脂肪酸升高既可以引起胰岛素抵抗，又可以导致胰岛素分泌缺陷。因而，在美国糖尿病学会61届年会上，班廷奖获得者指出，脂代谢紊乱是2型糖尿病患者糖代谢异常的根源，他提出糖尿病的名称宜为糖脂病。我们的研究就是观察，长期高脂饲养对正常成年大鼠在葡萄糖刺激时，胰岛素分泌的变化，以探讨游离脂肪酸升高在2型糖尿病发病中的作用。
正常的β细胞在接受静脉葡萄糖刺激后，5～10分钟内即出现胰岛素快速反应分泌峰或称胰岛素分泌第一时相。此后，胰岛素分泌逐渐出现缓慢而持久的第二时相分泌。足够强的胰岛素快速反应分泌峰对于正常血糖水平的维持至关重要。在胰岛素快速反应分泌峰出现时，胰岛素可快速到达肝脏，造成肝脏的胰岛素化，能有力地抑制肝糖原转化输出、抑制酮体生成，对控制早期升高的血糖非常重要，并能进一步促进餐后血糖的下降。2型糖尿病患者早在血糖升高之前就可能出现胰岛素分泌的异常，包括胰岛素分泌时相及胰岛素分泌量的改变，其中胰岛素快速反应分泌峰的减弱或消失是较早期的改变，同时可有第二时相的延迟或升高。
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游离脂肪酸与葡萄糖刺激的β细胞胰岛素分泌相关，但离体和活体实验结果不尽相同。离体实验时，胰岛的β细胞在高游离脂肪酸环境中培养3～8小时，胰岛素分泌增强；超过24～48小时，胰岛素分泌不同程度受抑制。活体实验时，大鼠静脉输入脂肪乳48小时后，胰岛素分泌仍增强；高脂饲养1个月的大鼠表现为高胰岛素血症，胰岛素分泌未受抑，葡萄糖钳夹试验提示有胰岛素抵抗。但高脂饲养是否确实以及多长时间可造成大鼠β细胞分泌功能受抑制则鲜有报告。考虑到脂毒性是一个缓慢的致病过程，我们在研究中设计了一个较长的实验周期。我们观察到，正常大鼠在高脂饲养28周后，空腹游离脂肪酸升高，虽然空腹血糖和空腹胰岛素水平与对照组相同，但胰岛素快速反应分泌峰受到明显抑制，因此葡萄糖刺激后5、10、30分钟血糖显著高于相应的对照组。更值得注意的是，高脂组在胰岛素快速反应分泌峰受到抑制的同时，葡萄糖刺激后60分钟胰岛素水平却显著高于对照组。这种胰岛素分泌的改变非常类似于2型糖尿病的早期表现。在我们的研究中，高脂饲养28周后的大鼠虽然尚未出现明显的高血糖，但其胰岛素分泌曲线已出现明显异常。我们在研究中，观察的是活体情况下大鼠胰岛素分泌，所得结果包括了神经、体液综合因素作用的结果，较离体研究更接近生理状态。另外，需要指出的是，以往所做的脂毒性研究，无论离体或活体实验所采用的动物多为具有一定遗传缺陷的自发2型糖尿病大鼠，如瘦素受体基因突变大鼠、14号和X染色体等存在基因突变大鼠、OB基因缺陷小鼠等，还有用注射小剂量链脲佐菌素后行高脂饲养造成2型糖尿病的大鼠。这些特定条件下的实验结论难免有一定局限性。
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我们在研究中观察到，不具有任何2型糖尿病发病倾向的正常大鼠经单纯高脂饲养28周后就会出现胰岛素快速反应分泌峰的抑制，而胰岛素快速反应分泌峰受抑将导致血糖升高，可发生2型糖尿病。这一研究结论，用于说明脂毒性更具有说服力。
目前，人们通过研究认为，游离脂肪酸升高对胰岛功能影响的可能机制包括：第一，影响糖脂代谢的一些关键酶的活性或相应基因表达的水平，在增强游离脂肪酸氧化的同时抑制了葡萄糖氧化。例如，游离脂肪酸可抑制丙酮酸脱氢酶的活性，此为葡萄糖氧化的关键酶。又如，游离脂肪酸可抑制乙酰辅酶A羧化酶基因的表达，促进肉毒碱脂肪酰基转移酶1的表达，此为脂肪酸β转化的关键酶。第二，游离脂肪酸可以影响前胰岛素原启动子的转录、活化，抑制它的合成速率和信息核糖核酸的表达。第三，使胰岛细胞线粒体氧化磷酸化解偶联，抑制了胰岛素分泌。第四，使胰腺内甘油三酯含量增加。第五，使β细胞凋亡增加等。
国外研究者发现，2型糖尿病患者的内脏脂肪量，包括网膜、肠系膜等脂肪组织，与其胰岛素抵抗程度密切相关。他们在一项减重干预治疗研究中发现，在非2型糖尿病的肥胖人群中，内脏脂肪的下降可伴有胰岛素敏感性的改善。在2型糖尿病患者中，内脏脂肪增加与脂肪肝发生率增加密切相关，而肝脏甘油三酯含量是肝胰岛素抵抗的一个重要决定因素。我们在研究中发现，高脂饲养后大鼠出现的另一个特征就是明显的内脏脂肪堆积。这一脂肪分布特征间接地提示，高脂饲养后的大鼠存在胰岛素抵抗。
我们的研究从胰岛素分泌角度提示，在摄入热量不高的情况下，脂肪含量增高的膳食，对没有任何2型糖尿病或肥胖遗传背景动物的β细胞功能有一定损伤作用，可造成明显的腹型肥胖。( 北京中日友好医院内分泌科 卜 石杨文英), http://www.100md.com
正常的β细胞在接受静脉葡萄糖刺激后，5～10分钟内即出现胰岛素快速反应分泌峰或称胰岛素分泌第一时相。此后，胰岛素分泌逐渐出现缓慢而持久的第二时相分泌。足够强的胰岛素快速反应分泌峰对于正常血糖水平的维持至关重要。在胰岛素快速反应分泌峰出现时，胰岛素可快速到达肝脏，造成肝脏的胰岛素化，能有力地抑制肝糖原转化输出、抑制酮体生成，对控制早期升高的血糖非常重要，并能进一步促进餐后血糖的下降。2型糖尿病患者早在血糖升高之前就可能出现胰岛素分泌的异常，包括胰岛素分泌时相及胰岛素分泌量的改变，其中胰岛素快速反应分泌峰的减弱或消失是较早期的改变，同时可有第二时相的延迟或升高。
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游离脂肪酸与葡萄糖刺激的β细胞胰岛素分泌相关，但离体和活体实验结果不尽相同。离体实验时，胰岛的β细胞在高游离脂肪酸环境中培养3～8小时，胰岛素分泌增强；超过24～48小时，胰岛素分泌不同程度受抑制。活体实验时，大鼠静脉输入脂肪乳48小时后，胰岛素分泌仍增强；高脂饲养1个月的大鼠表现为高胰岛素血症，胰岛素分泌未受抑，葡萄糖钳夹试验提示有胰岛素抵抗。但高脂饲养是否确实以及多长时间可造成大鼠β细胞分泌功能受抑制则鲜有报告。考虑到脂毒性是一个缓慢的致病过程，我们在研究中设计了一个较长的实验周期。我们观察到，正常大鼠在高脂饲养28周后，空腹游离脂肪酸升高，虽然空腹血糖和空腹胰岛素水平与对照组相同，但胰岛素快速反应分泌峰受到明显抑制，因此葡萄糖刺激后5、10、30分钟血糖显著高于相应的对照组。更值得注意的是，高脂组在胰岛素快速反应分泌峰受到抑制的同时，葡萄糖刺激后60分钟胰岛素水平却显著高于对照组。这种胰岛素分泌的改变非常类似于2型糖尿病的早期表现。在我们的研究中，高脂饲养28周后的大鼠虽然尚未出现明显的高血糖，但其胰岛素分泌曲线已出现明显异常。我们在研究中，观察的是活体情况下大鼠胰岛素分泌，所得结果包括了神经、体液综合因素作用的结果，较离体研究更接近生理状态。另外，需要指出的是，以往所做的脂毒性研究，无论离体或活体实验所采用的动物多为具有一定遗传缺陷的自发2型糖尿病大鼠，如瘦素受体基因突变大鼠、14号和X染色体等存在基因突变大鼠、OB基因缺陷小鼠等，还有用注射小剂量链脲佐菌素后行高脂饲养造成2型糖尿病的大鼠。这些特定条件下的实验结论难免有一定局限性。
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我们在研究中观察到，不具有任何2型糖尿病发病倾向的正常大鼠经单纯高脂饲养28周后就会出现胰岛素快速反应分泌峰的抑制，而胰岛素快速反应分泌峰受抑将导致血糖升高，可发生2型糖尿病。这一研究结论，用于说明脂毒性更具有说服力。
目前，人们通过研究认为，游离脂肪酸升高对胰岛功能影响的可能机制包括：第一，影响糖脂代谢的一些关键酶的活性或相应基因表达的水平，在增强游离脂肪酸氧化的同时抑制了葡萄糖氧化。例如，游离脂肪酸可抑制丙酮酸脱氢酶的活性，此为葡萄糖氧化的关键酶。又如，游离脂肪酸可抑制乙酰辅酶A羧化酶基因的表达，促进肉毒碱脂肪酰基转移酶1的表达，此为脂肪酸β转化的关键酶。第二，游离脂肪酸可以影响前胰岛素原启动子的转录、活化，抑制它的合成速率和信息核糖核酸的表达。第三，使胰岛细胞线粒体氧化磷酸化解偶联，抑制了胰岛素分泌。第四，使胰腺内甘油三酯含量增加。第五，使β细胞凋亡增加等。
国外研究者发现，2型糖尿病患者的内脏脂肪量，包括网膜、肠系膜等脂肪组织，与其胰岛素抵抗程度密切相关。他们在一项减重干预治疗研究中发现，在非2型糖尿病的肥胖人群中，内脏脂肪的下降可伴有胰岛素敏感性的改善。在2型糖尿病患者中，内脏脂肪增加与脂肪肝发生率增加密切相关，而肝脏甘油三酯含量是肝胰岛素抵抗的一个重要决定因素。我们在研究中发现，高脂饲养后大鼠出现的另一个特征就是明显的内脏脂肪堆积。这一脂肪分布特征间接地提示，高脂饲养后的大鼠存在胰岛素抵抗。
我们的研究从胰岛素分泌角度提示，在摄入热量不高的情况下，脂肪含量增高的膳食，对没有任何2型糖尿病或肥胖遗传背景动物的β细胞功能有一定损伤作用，可造成明显的腹型肥胖。( 北京中日友好医院内分泌科 卜 石杨文英), http://www.100md.com