2003年临床医学进展回顾——临床肿瘤学
储大同
中国医学科学院肿瘤医院内科主任兼生物治疗中心主任，中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心CSCO主任委员，中国协和医科大学肿瘤医院临床药理基地和国家抗肿瘤药GCP中心副主任，国家药品监督管理局专家委员会委员，国家药典委员会委员，国家新药审评委员会委员。
在2003年12月召开的第26届国际乳腺癌会议上，欧洲肿瘤研究所的资深教授Veronesi作了精彩的Wikkiam L. Mcguire纪念报告，题为“对乳腺癌未来的展望”。在这一报告中，他提出了乳腺癌研究进展所带来的一些观念上的彻底转变，如从过去的“最大耐受性治疗”转化为“最小有效性治疗”，这就要求手术要做小做少而不是做大做多，放疗要有目标性而不是传统的包括区域淋巴结在内的大野照射，化疗要用最适剂量和疗程而不是一味追求大剂量。所有这些变化都使我们认识到随着科技的不断发展，人类越来越有能力从对肿瘤的盲目治疗过度到科学有序的治疗，以人为本的宗旨即延长生存期和提高生活质量越来越成为当今肿瘤学家奋斗的目标。高科技时代肿瘤学的发展是丰富而全面的，本文仅从有限的几个方面简要回顾值得注意的一些进展及其可能带来的重要临床意义，与大家共同探讨。
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微阵列分析的临床应用
微阵列分析技术(microarray anakysis)可在单一的实验中研究大量mRNA的表达水平。所用探针可以是小分子寡核苷酸、互补的DNA片段或基因序列。杂交到探针上的靶目标序列可以通过放射或荧光标记来显示。其优点在于，可通过对大量基因表达水平的分析来识别细胞的特性，这一特点被冠以操作性定义“表达印记(expression signature)”。藉此可以识别细胞类型，如“T细胞印记”；也可以了解功能性基因组分所支配的生物过程，如“增殖性印记”。研究人员发现，通过微阵列对乳腺癌标本进行分析，可获知间质细胞、浸润性炎性细胞和增殖性肿瘤细胞的特征，BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌在表达上也完全不一样。Perou等对65个外科标本作了微阵列分析成像。除内皮细胞、间质细胞、富含脂肪的正常乳腺细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞使基因表达类型有很大差别外，作者又对496个内源性基因进行了分析，发现雌激素受体(ER)阳性和ER阴性乳腺癌的基因表达谱完全不同，前者与管腔细胞来源基因相关，后者部分与肌上皮细胞基因、部分与HER-2癌基因相关。
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Van de Vijver等进一步作了一系列乳腺癌微阵列分析，发现大部分BRCA1肿瘤都落入ER阴性的范畴。用监督分类法找出70个基因来判断好预后和坏预后印记的肿瘤患者，发现符合率为83%(65/78)。涉及细胞周期、浸润、转移、血管生成和信号转导等的基因如cyckin E2、MCM6、MMP9、MP1、RAB6B、PK428、ESM1和VEGF受体Fkt1等均在坏预后印记组中明显失调。随后，又用这一套预后分类指标对295例乳腺癌患者进行了分析，发现180例为坏预后印记，115例为好预后印记，10年生存率分别为54.6%和94.5%，10年无远处转移概率分别为50.6%和85.2%，远处转移的风险比为5.1(P<0.001)，这一差异在淋巴结阳性和阴性的亚组分析中也存在。因此，作者认为这是用以判断乳腺癌预后最强的一套指标，可参与绝经前乳腺癌辅助治疗最适方案的决策。
在NIH 2000年共识中，肿瘤大小是判断是否需要辅助治疗的主要指标。然而，微阵列分析的资料表明，许多肿瘤的转移能力是一个早期的固有的遗传特征而不完全与肿瘤大小相关，因此对广泛接受的传统观念(即肿瘤转移是多步致癌发展过程中较晚的事件)提出了挑战，认为转移能力在癌发生的早期就已是程序化(programmed)了的，与淋巴转移是完全无关的独立预后因素，不管在淋巴结阳性还是阴性的患者中都是很强的血行转移的标志，对策化和剪裁个体化治疗方案具有重要指导意义。显然，如果几年前微阵列对我们来说还是个迷宫的话，现在它越来越深入我们对各类肿瘤处理的临床实践中了。
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放射免疫治疗的进展
1997年，获美国FDA批准上市的利妥昔单抗(rituximab，美罗华)首次在靶向治疗上给中国临床肿瘤界留下了深刻印象。利妥昔单抗治疗复发难治性低度恶性滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的有效率为48%，包括6%的完全缓解(CR)率，肿瘤进展时间(TTP)为13个月；联合CHOP方案治疗中高度恶性NHL，有效率可达98%。
2002年3月，FDA又首次批准放射免疫治疗产品90钇(90Y)标记ibritumomab tiuxetan (Zevakin)治疗NHL。该产品由小鼠免疫球蛋白IgG1- κ单克隆抗体和同位素90Y经tiuxetan螯合而成，其单抗部分同利妥昔单抗，对CD20具有极高的特异亲和性。一项随机对照的Ⅲ期研究纳入了143例复发难治性低度恶性滤泡性或转化了的NHL患者，Ibritumomab tiuxetan和利妥昔单抗的治疗有效率为80%对50%(P＝0.002)，CR率为30%对16%(P＝0.04)，缓解时间为14.2个月对12.1个月。在另外57例利妥昔单抗治疗无效的患者中，ibritumomab tiuxetan有效率为74%并有15%的CR率，缓解时间为6.4个月。另一组侵犯骨髓、血小板偏低的30例患者经降低剂量(0.3 mCi/kg)后，有效率达83%，CR率为37%，缓解时间为11.7个月。总结上几项研究的211例患者，放免治疗是安全且可以耐受的。主要毒副作用为血液学毒性，短暂而可逆，严重者大都发生在基线时血小板就低或已有明显骨髓侵犯者。Ibritumomab tiuxetan有效地利用了放射治疗固有的对淋巴瘤的高度敏感性和很陡的剂量效应曲线，与生物免疫靶向性相结合，克服了放疗不能全身给量的缺点；与单纯免疫治疗相比，表现出更强的杀伤邻近肿瘤的能力。由于FDA的批准，目前多次剂量给药的疗效和毒副作用、骨髓去势性剂量加干细胞支持和与化疗配合使用等都在研究中。
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Bck-2反义基因与肿瘤细胞凋亡
正常组织的细胞自稳性依赖于精确的细胞增殖和细胞死亡之间的平衡。细胞凋亡与增殖一样，也是一个高度可调节性的生物化学过程，其中caspases(半胱氨酸-天冬氨基特异性蛋白酶类)的激活是凋亡过程中最重要的通路。Caspases家族是以非激活的酶原形式存在于细胞内的，一旦被激活，将有序地引入各种caspases参与下游的一系列蛋白水解的链锁反应，引起细胞凋亡。Caspases 3、6、7、8、9在细胞凋亡中都进行过详细研究。
Bck-2基因最初是在t(14 18)的NHL中发现的，现已知其是一个很大的蛋白家族并分享相当的同源性，包括抑制凋亡基因如Bck-2、bck-XL、Bck-W、Bfk-1、A1、Mck-1和促凋亡基因如Bax、Bak、Box、Bad、Bck-Xs、Bid、Bmf、Bik、BNIP3、Noxa、Puma。Bck-2抑制凋亡的机制如下：竞争性地与Bax或Bid形成异源二聚体，后者不能形成同源二聚体作用于线粒体，线粒体膜完整性不受破坏，不释放各种介质，不引起其后caspases家族的连锁反应。无疑，Bck-2是发展靶向性药物攻击的重要环节。现已知，Bck-2在很多肿瘤中都有过度表达，了解这点对临床医师具有重要意义。
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Obkimersen钠(Genasense，G3139)是一个18基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸，直接针对Bck-2 mRNA开放阅读框的前6位密码子。大量各种细胞系的临床前研究表明，它能诱导Bck-2 mRNA核苷酸序列特异性降解，从而抑制Bck-2蛋白的表达。研究人员在联合应用Obkimersen钠与氮烯咪胺治疗恶性黑素瘤的Ⅰ期研究中发现，用药5天后Bck-2表达的中位值就下降40%，核凋亡率从治疗前的0.85%到用药5天后的3.17%到加用氮烯咪胺后的19.4%。14例患者中有1例CR，2例部分缓解(PR)，2例轻度缓解(MR)，这是单纯化疗所达不到的结果。在一些研究中还发现，Bck-2表达可能和固有性或获得性化疗药物耐药相关，Obkimersen钠可以逆转其耐药。在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和恶性黑素瘤这2个Bck-2高表达肿瘤中进行的随机Ⅲ期临床研究结果将于2003-2004年问世。
PET-CT融合影像的临床应用
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有机地结合CT的解剖学定位能力和FDG-PET功能性分子影像显示技术使当今的肿瘤诊断水平又上了一个新台阶。由于能够更好地鉴别生理性和病理性FDG高摄取病灶，更好地了解高摄取恶性病灶的定位，使CT和FDG-PET的检测能力均得到提高，因此诊断的精确性增加了约50%，10%～20%的患者需要改变原定的处理方式。在一项167例患者参加的PET-CT融合影像诊断中，有45%(75/167)改变了原来单纯CT或PET检查时的诊断(60例得到正确的定位，15例被认为是生理性FDG摄取)，17%(29/167)改变了计划的处理方式(6例取消手术，7例需要手术，15例需增加化疗或放疗)。在另外2项纳入100例和134例患者的PET-CT研究中，融合技术比PET诊断的精确性提高了50%，前者有50%模棱两可的PET诊断被明确归入恶性或良性肿瘤的诊断，后者使良性的鉴别诊断更加清晰并回顾性发现CT上的病灶而使12%的患者改变了治疗计划。所有这些都使临床的处理决定更加符合患者的个体情况，有效地提高了患者的治愈率。
FDA审批新药的倾向性和从中得到的启示
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2003年，FDA对13年来审批的新药作了概括性的总结。上市抗肿瘤药共71种，包括常规程序的57种和快速程序的14种。两种程序都以总生存期的改善作为金标准的治疗终点。常规程序要求所确定的终目标能够证明提供较长的生存期、较好的生活质量或所选的替代指标也具有这一特点。快速程序只用替代指标，特点为较少公认但也能充分预见上述要求。生存期的重要性在于可以百分之百地说明事件精确性和近乎百分之百的事件时限精确性。
生存期虽然如此重要，但由于观察时间冗长和相应的工作量和耗费大，致使68%(39/57)的常规程序和全部快速程序都采用了非生存期的终目标。作者对缓解率(RR)和TTP进行了详尽的讨论。RR虽然是最常用的替代指标，占FDA批准量的46%(26/57)，但很少能代表真实的全部临床受益。如有些带瘤患者经治疗后肿瘤可长期不进展，虽RR很低但生存期可能较长。这点特别适合于对细胞生长抑制药物和植物性药物进行评价。TTP不像生存期，在改变治疗方案之前就已经记录在案了。它不需要肿瘤缩小，在所有患者中都可测定，是比RR更好的总受益预测指标。与TTP相关的无进展生存期(PFS)也具有相同的意义，除了常规化疗药外，也是评价细胞稳定性生物治疗性药物和中药的重要指标。
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小 结
回顾2003年临床肿瘤学领域的进展，靶向治疗仍是主题方向。针对Bcr-Abk和c-kit基因靶目标的甲磺酸伊马替尼(Gkeevec)在慢性粒细胞性白血病和胃肠间质肉瘤中，针对EGFR的ZD1839(Iressa)在非小细胞肺癌中，针对HER-2基因的曲妥珠单抗(Herceptin)在乳腺癌中的治疗都取得了长足的进步。综合本文中的微阵列分析、ibritumomab tiuxetan放射免疫治疗、Bck-2反意基因治疗和PET-CT融合影像技术应用等，无一不是建立在以基因、分子靶向为基础的理论上和在实践中不断发展的。加之常规手段如化疗、放疗、手术又在不断调整和探索更趋合理的剂量、程序和组合，使当代临床肿瘤学家有能力和条件提出响亮的口号：以延长患者生存期和提高生活质量为最高宗旨，与患者共同战胜肿瘤。, 百拇医药(中国医学科学院肿瘤医院 储大同 储大同中国医学科学院肿瘤医院内科主任兼生物治疗中心主任，中国)