提高国内随机对照试验METa-分析的质量
http://www.100md.com
中医循证医学
何成奇，赵晓玲
(四川大学华西医院康复中心，四川省成都市 610041)
[摘要] 高质量的随机对照试验(RCT)的Meta-分析结果与国际公认的大样本RCT结果一起被各国列为最高等级的证据，可为临床实践和卫生决策提供更真实的科学依据，引导临床医师在实践中做出正确的决策。但质量差的Meta-分析反而可能导致错误的结论。国外Meta-分析方法的应用已趋于成熟和规范。然而目前国内由于应用时间不长，且缺乏统一规范的实施标准，文献质量参差不齐，很多方面还存在着较为严重的缺陷。探讨如何提高国内RCT Meta-分析的质量，尽快与国际接轨，以便为循证医学、药学提供更科学真实的证据。以进行RCT Meta-分析的步骤为线索，对国内Meta-分析存在的问题和解决的办法进行了综述。具体内容包括：提出一个好问题(研究目的)，全面收集相关的RCT，制定严格的纳入/排除标准，正确提取数据资料，对符合纳入标准的RCT进行质量评价，应用正确的统计方法，必须进行敏感性分析，根据结果做出正确、全面的结论。一篇理想的RCT Meta-分析应当纳入当前所有的高质量的同质研究，无发表偏倚，使用正确的模型和统计学方法，并对结果做出全面的论述。也就是说只有尽量满足进行Meta-分析每一步所需的条件，才能逐步提高Meta-分析的质量，使得其结论更加科学，可靠。
, 百拇医药
[主题词] 随机对照试验；循证医学；综合分析
Improve the qualities of meta-analyses of randomized controlled trials in China
He Chengqi，Zhao Xiaoling
Department of Rehabilitation，West China Hospital，Sichuang University，Chengdu 610041，Sichuan Province，China
ABSTRACT: The meta-analytic results of the high qualitative randomized controlled trails(RCT) and the results of the large sampling RCT that is acknowledged in the world are recognized to be the most authoritative evidences.Those evidences can provide more reliable and scientific foundation for clinical practice and health policy-making.Moreover，the clinical doctors can use these evidences to make the best choice during their practice.On the contrary，meta-analysis with poor quality may result in error conclusion.The meta-analysis is becoming more and more mature abroad.However，However，in our country there still are several serious defects of meta-analysis.To discuss how to improve the qualities of meta-analyses of randomized controlled trials in China in order to provide more reliable and scientific evidences for EBM and pharmacology.According to procedures of the meta-analysis of RCT，we review the problems and their resolutions of meta-analyses methods that are employed within China concluding：questioning(the purpose of the research)，comprehensive collecting relative RCT，formulating strict standard which decides if the patients can be bring into or removed，correctly getting out the data，assessment of RCT，using correct statistic methods，analyzing sensitivity，making comprehensive and correct conclusion.The ideal meta-analysis of RCT must conclude all high qualitative RCT currently，no public bias，using correct model and statistic methods and comprehensive explanation of the conclusion.In a word，the more conditions that are satisfied in each step of the analysis，the higher quality results we get.
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Subject words: clinical trials；randomized controlled trials；Meta-analysis
0 引言
Meta-分析是Beecher于1965年最先提出，Glass在1976年首次命名的。它于20世纪8O年代末引入医学领域，最初应用于临床随机对照试验(RCT)，现已扩大到非试验性研究。Meta-分析应用特定的设计和统计学方法，对已有的多个独立的研究资料进行合并分析，客观、真实地反应已存在的研究结果，以获得对所研究问题定量的综合性结论。作为一种科学可靠、可行性强的文献汇总分析方法[1]，它通过增大样本星，减少各种偏倚和误差，增强检验效能最终得出更可靠的结论。高质量的RCT Meta-分析结果与国际公认的大样本RCT结果一起被各国列为最高等级的证据[2]，可为临床实践和卫生决策提供更真实的科学依据，引导临床医师在实践中作出正确的决策。但它同时也是一把双刃剑，因为质量差的Meta-分析可能导致错误的结论。
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1 国内外现状
国外Meta-分析方法的应用已趋于成熟和规范。如发达国家在审批临床课题、新药研究领域都要求有RCT的Meta-分析结果。国内有关RCT Meta-分析出现于2000年，目前已有数十篇，内容涉及多个学科。但有研究表明，以Sacks等提出的Meta-分析质量评价方法为基础[3]，对国内2000年发表的RCT的Meta-分析的6个方面共23个项目进行了质量评价，满分92分。结果最高分71.47，最低仅17.39[1]。可见由于应用时间不长，且缺乏统一规范的实施标准，文献质量参差不齐，很多方面存在较为严重的缺陷。如何提高国内RCT Meta-分析的质量，尽快与国际接轨，为循证医学、药学提供更科学真实的证据，是目前急需解决的问题。本文以进行RCT Meta-分析的步骤为线索，在分析国内现状的同时，提出如何提高Meta-分析质量的建议。
2 存在问题及解决方法
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2.1 提出一个好问题(研究目的) 这是保证质量最基本的一步。以疗效研究为例，一个好问题包括何种患者、干预措施、判效指标和研究方案。问题的范围取决于临床意义，可行性，基础理论是否支持等多种因素。范围太窄，得出结论的推广性差，范围太宽则针对性差，且耗时耗力，难以完成。
2.2 全面收集相关的RCT 只有根据研究目的尽可能全面收集所有相关的RCT，才能保证纳入分析的文献全面、客观真实[4]，最终保证Meta-分析的质量。国内作者的检索范围多局限在Medline和CBM数据库，而它们往往只包含不到2/ 3的相关试验[5]，因此还要对相关的专业杂志、期刊、学术论文集、发表的论文以及综述的参考文献进行人工逐篇检索，可以请国内外的临床试验数据库提供帮助，得到那些已经注册、正在进行但尚果的试验资料。此时要特别警惕发表偏倚(publication bias)的问题。因为除语言限制等因素外，研究者本人、资助单位和出版单位都有不同发表阴性结果的倾向，而这些未发表的数据会导致Meta-分析结果偏离真实情况。所以在分析前必须通过秩和相关检验、计算出安全系数(Nfs)或绘制漏斗图(funnel plot)等方式对发表偏倚作出说明，对其可能造成的影响进行评估并在文中详细说明为避免发表偏倚做出了哪些努力。若偏倚较大，需从原作者、药厂等处进一步收集相关信息，尤其是相关的阴性结果；若不能将偏倚减小到一定程度，应考虑放弃Meta-分析[4]。
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2.3 制定严格的纳入/排除标准 不是所有检索出的RCT都可被纳入分析。Meta-分析作者有时会根据自己想要得到的结果和已有的知识，有目的地选择或放弃某些RCT，造成选择性偏倚(selection bias)[1]。因此应根据研究目的制定严格的纳入/排除标准，并以此筛选检索出的文献，从而避免选择性偏倚并在一定程度上控制研究问的异质性。纳入/排除的标准包括患者情况(性别、年龄、诊断标准、病情严重程度等)、干预措施(给药时间、途径、剂量，对照方法)、判效指标(死亡、残废、好转和治愈)及设计方案(前瞻性、随机等)。不符合纳入标准或符合排除标准的RCT不能纳入分析。对于排除的试验要有详细的记录并逐一列出排除的原因，使读者通过阅读了解该Meta-分析有无选择性偏倚[5]。
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(四川大学华西医院康复中心，四川省成都市 610041)
[摘要] 高质量的随机对照试验(RCT)的Meta-分析结果与国际公认的大样本RCT结果一起被各国列为最高等级的证据，可为临床实践和卫生决策提供更真实的科学依据，引导临床医师在实践中做出正确的决策。但质量差的Meta-分析反而可能导致错误的结论。国外Meta-分析方法的应用已趋于成熟和规范。然而目前国内由于应用时间不长，且缺乏统一规范的实施标准，文献质量参差不齐，很多方面还存在着较为严重的缺陷。探讨如何提高国内RCT Meta-分析的质量，尽快与国际接轨，以便为循证医学、药学提供更科学真实的证据。以进行RCT Meta-分析的步骤为线索，对国内Meta-分析存在的问题和解决的办法进行了综述。具体内容包括：提出一个好问题(研究目的)，全面收集相关的RCT，制定严格的纳入/排除标准，正确提取数据资料，对符合纳入标准的RCT进行质量评价，应用正确的统计方法，必须进行敏感性分析，根据结果做出正确、全面的结论。一篇理想的RCT Meta-分析应当纳入当前所有的高质量的同质研究，无发表偏倚，使用正确的模型和统计学方法，并对结果做出全面的论述。也就是说只有尽量满足进行Meta-分析每一步所需的条件，才能逐步提高Meta-分析的质量，使得其结论更加科学，可靠。
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[主题词] 随机对照试验；循证医学；综合分析
Improve the qualities of meta-analyses of randomized controlled trials in China
He Chengqi，Zhao Xiaoling
Department of Rehabilitation，West China Hospital，Sichuang University，Chengdu 610041，Sichuan Province，China
ABSTRACT: The meta-analytic results of the high qualitative randomized controlled trails(RCT) and the results of the large sampling RCT that is acknowledged in the world are recognized to be the most authoritative evidences.Those evidences can provide more reliable and scientific foundation for clinical practice and health policy-making.Moreover，the clinical doctors can use these evidences to make the best choice during their practice.On the contrary，meta-analysis with poor quality may result in error conclusion.The meta-analysis is becoming more and more mature abroad.However，However，in our country there still are several serious defects of meta-analysis.To discuss how to improve the qualities of meta-analyses of randomized controlled trials in China in order to provide more reliable and scientific evidences for EBM and pharmacology.According to procedures of the meta-analysis of RCT，we review the problems and their resolutions of meta-analyses methods that are employed within China concluding：questioning(the purpose of the research)，comprehensive collecting relative RCT，formulating strict standard which decides if the patients can be bring into or removed，correctly getting out the data，assessment of RCT，using correct statistic methods，analyzing sensitivity，making comprehensive and correct conclusion.The ideal meta-analysis of RCT must conclude all high qualitative RCT currently，no public bias，using correct model and statistic methods and comprehensive explanation of the conclusion.In a word，the more conditions that are satisfied in each step of the analysis，the higher quality results we get.
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Subject words: clinical trials；randomized controlled trials；Meta-analysis
0 引言
Meta-分析是Beecher于1965年最先提出，Glass在1976年首次命名的。它于20世纪8O年代末引入医学领域，最初应用于临床随机对照试验(RCT)，现已扩大到非试验性研究。Meta-分析应用特定的设计和统计学方法，对已有的多个独立的研究资料进行合并分析，客观、真实地反应已存在的研究结果，以获得对所研究问题定量的综合性结论。作为一种科学可靠、可行性强的文献汇总分析方法[1]，它通过增大样本星，减少各种偏倚和误差，增强检验效能最终得出更可靠的结论。高质量的RCT Meta-分析结果与国际公认的大样本RCT结果一起被各国列为最高等级的证据[2]，可为临床实践和卫生决策提供更真实的科学依据，引导临床医师在实践中作出正确的决策。但它同时也是一把双刃剑，因为质量差的Meta-分析可能导致错误的结论。
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国外Meta-分析方法的应用已趋于成熟和规范。如发达国家在审批临床课题、新药研究领域都要求有RCT的Meta-分析结果。国内有关RCT Meta-分析出现于2000年，目前已有数十篇，内容涉及多个学科。但有研究表明，以Sacks等提出的Meta-分析质量评价方法为基础[3]，对国内2000年发表的RCT的Meta-分析的6个方面共23个项目进行了质量评价，满分92分。结果最高分71.47，最低仅17.39[1]。可见由于应用时间不长，且缺乏统一规范的实施标准，文献质量参差不齐，很多方面存在较为严重的缺陷。如何提高国内RCT Meta-分析的质量，尽快与国际接轨，为循证医学、药学提供更科学真实的证据，是目前急需解决的问题。本文以进行RCT Meta-分析的步骤为线索，在分析国内现状的同时，提出如何提高Meta-分析质量的建议。
2 存在问题及解决方法
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2.1 提出一个好问题(研究目的) 这是保证质量最基本的一步。以疗效研究为例，一个好问题包括何种患者、干预措施、判效指标和研究方案。问题的范围取决于临床意义，可行性，基础理论是否支持等多种因素。范围太窄，得出结论的推广性差，范围太宽则针对性差，且耗时耗力，难以完成。
2.2 全面收集相关的RCT 只有根据研究目的尽可能全面收集所有相关的RCT，才能保证纳入分析的文献全面、客观真实[4]，最终保证Meta-分析的质量。国内作者的检索范围多局限在Medline和CBM数据库，而它们往往只包含不到2/ 3的相关试验[5]，因此还要对相关的专业杂志、期刊、学术论文集、发表的论文以及综述的参考文献进行人工逐篇检索，可以请国内外的临床试验数据库提供帮助，得到那些已经注册、正在进行但尚果的试验资料。此时要特别警惕发表偏倚(publication bias)的问题。因为除语言限制等因素外，研究者本人、资助单位和出版单位都有不同发表阴性结果的倾向，而这些未发表的数据会导致Meta-分析结果偏离真实情况。所以在分析前必须通过秩和相关检验、计算出安全系数(Nfs)或绘制漏斗图(funnel plot)等方式对发表偏倚作出说明，对其可能造成的影响进行评估并在文中详细说明为避免发表偏倚做出了哪些努力。若偏倚较大，需从原作者、药厂等处进一步收集相关信息，尤其是相关的阴性结果；若不能将偏倚减小到一定程度，应考虑放弃Meta-分析[4]。
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2.3 制定严格的纳入/排除标准 不是所有检索出的RCT都可被纳入分析。Meta-分析作者有时会根据自己想要得到的结果和已有的知识，有目的地选择或放弃某些RCT，造成选择性偏倚(selection bias)[1]。因此应根据研究目的制定严格的纳入/排除标准，并以此筛选检索出的文献，从而避免选择性偏倚并在一定程度上控制研究问的异质性。纳入/排除的标准包括患者情况(性别、年龄、诊断标准、病情严重程度等)、干预措施(给药时间、途径、剂量，对照方法)、判效指标(死亡、残废、好转和治愈)及设计方案(前瞻性、随机等)。不符合纳入标准或符合排除标准的RCT不能纳入分析。对于排除的试验要有详细的记录并逐一列出排除的原因，使读者通过阅读了解该Meta-分析有无选择性偏倚[5]。
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