非随机研究的系统评价方法
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中医循证医学
刘建平
(四川大学华西医院 中国循证医学/Cochrane中心 成都 610041)
1 非随机化研究系统评价的文献检索策略
1.1 提出重要的临床问题
大多数临床问题涉及病人的治疗、病因、诊断、预后和预防。主题的选择应包含对象(病人或健康人群)、研究设计类型、暴露(干预)因素和测量指标或结局的定义，以及研究方法的界定。如临床治疗问题通常涉及对照试验，探索病因或危险因素通常涉及队列研究或病例对照研究。确定主题和范围之后进行全面检索，制定检索策略应包括确定主题词、所需检索的数据库和/或手工检索的期刊杂志、会议论文集，检索手段、语言限制及文献发表状态。检索未发表的文献可以避免因漏选未发表文献而导致的"发表偏倚"，即阳性结果的文章更容易发表的倾向所造成的对干预措施效果的过高估计。如是评价药物效果，还应当与药物生产厂家联系获得发表与未发表的有关临床试验报告的结果。
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1.2 常用生物医学数据库
Cochrane图书馆是目前最全面的系统评价资料库。其次是Cochrane协作网各专业组的注册临床试验资料库，各领域临床试验数据库，以及美国Cochrane中心新英格兰手检杂志题录数据库。其他电子数据库包括MEDLINE，EMBASE，CINAHL，HEALTHSTAR；英国NHS评价与传播中心的疗效评价数据库、对照试验注册以及经济学评价数据库，英国卡迪夫研究支持中心TRIP数据库(即将研究转变为实践的数据库)。中文的生物医学光盘数据库等电子检索系统，此外尚有印刷版检索工具如Index Medicus，Biological Abstracts，Extract Medicus，Chemical Abstracts、中国医学文摘等。
1.3 非随机研究检索词
由于"观察性研究(observational studies)"尚未在检索工具中作为主题检索词标引，因此可采用自由词检索，如对照临床试验(controlled clinical trials， CCT)、对比研究(comparative study)、前瞻性研究(prospective studies)、观察性(observational)、队列研究(cohort study)、病例对照研究(case-control study)、回顾性研究(retrospective study)、横断面研究(cross-sectional study)，非随机化(non-randomized)等词，加上所要评价的干预措施。MEDLINE标引了医学主题词controlled clinical trial(对照临床试验)，该词包括假(半)随机对照研究(pseudo-randomized studies)，即指那些交替分配试验对象的临床试验，如按病人入院日期先后、按单双数、按生日、住院号等分组。
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1.4 附加检索
对所检索得到的文章中的参考文献进行检索有时可发现一些电子检索所不能检出的研究。手工检索相关专业的期刊杂志，检索非母语、非英语文献。此外，向有关专业的专家咨询以确保将漏检文献数量减少到最低限度。总之，应根据系统评价的主题选择确定检索策略。
2 非随机研究报告的严格评价
2.1 非随机对照试验的质量评价
在临床防治研究中常用的非随机干预性研究包括半随机对照试验(Q-RCT)和未交待分组方法的对照试验(设计类型详见《临床流行病学》)。QRCT设计如果采用盲法，将与RCT的论证强度相近，但如果未用盲法，则因分组方法的机械性，易被识破而破坏随机性，则论证强度下降。对照试验因分组非随机化，二组之间的均衡性难以保证，盲法也无法执行，很容易发生各种偏倚，论证强度则大为降低。非随机对照临床试验的质量评价标准见表1。
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表1 非随机对照临床试验质量评价标准与记分表
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2.2 观察性研究的严格评价
非随机观察性研究如队列研究与病例一对照研究的质量评价应从以下几方面考虑：
2.2.1 纳入研究的受试对象是否具有代表性和可比性，诊断有无金标准。
2.2.2 采用何种防止偏倚的措施。
2.2.3 疗效的评定标准是否合适，所用指标的可靠程度。是否所有重要的临床结局均加以考虑？
2.2.4 样本数量估计是否合适。如果样本过小，达不到显著水平，导致结论错误，尤其x2值、t值接近显著性水平者更应注意。
2.2.5 统计学处理是否正确，临床意义与统计学分析意见是否一致。临床差异主要指试验组和对照组治疗效果或副作用差异有无临床的实际意义，一般以此作为该干预措施取舍的基本前提。统计学差异是用统计方法来衡量两组疗效差异有无显著性，是评价这种差异真实程度的可能性(即概率)大小。如统计学表示的P<0.05，即临床上发现的差异有小于5%的机会是来自偶然的机遇，而由防治措施引起的真正效应为95%以上。如果临床差异和统计学差异是一致的，则这一防治措施的价值就比较肯定；如果遇到二者不一致，例如临床上有差异，而统计学无显著性，则应考虑：①样本是否太小；②疗效判定是否标准；③结果波动过大，重复性差等问题。
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2.2.6 有无混杂因素、沾染与干扰存在。如治疗过程中其他治疗措施的影响或不一致。
2.2.7 实用性评价包括费用、安全性、治疗措施的复杂程度以及病人的依从性等。该治疗性研究结果能否应用于自己病人的治疗？治疗的效益是否优于潜在的危害和所花的费用？
描述性研究设计由于其论证强度很低，在干预研究中，除非能明显缩短病程，大大改善预后，且有重复试验证明者，一般不能肯定其效果。一些过去未曾有过成功的治疗措施如某种手术，现在成功了。虽然没有对照，但历史的记载可以为证，这种情况称为潜在对照。此种设计方案多用于某种新疗法的预试验，从中开拓思路，提出问题，为深入研究提供线索。此外，对于病例样本要求较多的临床防治研究，为了更有把握，可先作少数病例的预试验，以摸索良好的试验条件，为正式试验提供信息。
总之，用一定的方法对临床研究报告进行评价，主要从研究的选题、设计、实施、资料整理所用方法的科学性如何？所下结论能否反映客观事物的真实情况，评价其真实性、可靠性和实用性。
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(四川大学华西医院 中国循证医学/Cochrane中心 成都 610041)
1 非随机化研究系统评价的文献检索策略
1.1 提出重要的临床问题
大多数临床问题涉及病人的治疗、病因、诊断、预后和预防。主题的选择应包含对象(病人或健康人群)、研究设计类型、暴露(干预)因素和测量指标或结局的定义，以及研究方法的界定。如临床治疗问题通常涉及对照试验，探索病因或危险因素通常涉及队列研究或病例对照研究。确定主题和范围之后进行全面检索，制定检索策略应包括确定主题词、所需检索的数据库和/或手工检索的期刊杂志、会议论文集，检索手段、语言限制及文献发表状态。检索未发表的文献可以避免因漏选未发表文献而导致的"发表偏倚"，即阳性结果的文章更容易发表的倾向所造成的对干预措施效果的过高估计。如是评价药物效果，还应当与药物生产厂家联系获得发表与未发表的有关临床试验报告的结果。
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1.2 常用生物医学数据库
Cochrane图书馆是目前最全面的系统评价资料库。其次是Cochrane协作网各专业组的注册临床试验资料库，各领域临床试验数据库，以及美国Cochrane中心新英格兰手检杂志题录数据库。其他电子数据库包括MEDLINE，EMBASE，CINAHL，HEALTHSTAR；英国NHS评价与传播中心的疗效评价数据库、对照试验注册以及经济学评价数据库，英国卡迪夫研究支持中心TRIP数据库(即将研究转变为实践的数据库)。中文的生物医学光盘数据库等电子检索系统，此外尚有印刷版检索工具如Index Medicus，Biological Abstracts，Extract Medicus，Chemical Abstracts、中国医学文摘等。
1.3 非随机研究检索词
由于"观察性研究(observational studies)"尚未在检索工具中作为主题检索词标引，因此可采用自由词检索，如对照临床试验(controlled clinical trials， CCT)、对比研究(comparative study)、前瞻性研究(prospective studies)、观察性(observational)、队列研究(cohort study)、病例对照研究(case-control study)、回顾性研究(retrospective study)、横断面研究(cross-sectional study)，非随机化(non-randomized)等词，加上所要评价的干预措施。MEDLINE标引了医学主题词controlled clinical trial(对照临床试验)，该词包括假(半)随机对照研究(pseudo-randomized studies)，即指那些交替分配试验对象的临床试验，如按病人入院日期先后、按单双数、按生日、住院号等分组。
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1.4 附加检索
对所检索得到的文章中的参考文献进行检索有时可发现一些电子检索所不能检出的研究。手工检索相关专业的期刊杂志，检索非母语、非英语文献。此外，向有关专业的专家咨询以确保将漏检文献数量减少到最低限度。总之，应根据系统评价的主题选择确定检索策略。
2 非随机研究报告的严格评价
2.1 非随机对照试验的质量评价
在临床防治研究中常用的非随机干预性研究包括半随机对照试验(Q-RCT)和未交待分组方法的对照试验(设计类型详见《临床流行病学》)。QRCT设计如果采用盲法，将与RCT的论证强度相近，但如果未用盲法，则因分组方法的机械性，易被识破而破坏随机性，则论证强度下降。对照试验因分组非随机化，二组之间的均衡性难以保证，盲法也无法执行，很容易发生各种偏倚，论证强度则大为降低。非随机对照临床试验的质量评价标准见表1。
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表1 非随机对照临床试验质量评价标准与记分表
| 质量标准 | 记分 |
1 分组方法 | |
| 1.1 详细描述分组方法，如按住院号、身份证号单双数交替分配研究对象 | 2 |
| 1.2 提到采用按顺序先后的分组方法分配研究对象，但无具体描述，疑有选择 偏倚 | 1 |
| 1.3 未提及分组方法 | 0 |
| 2 盲法 | |
| 2.1 干预措施的盲法，如使用安慰剂的双盲试验，或测量结局时采用盲法，并 对实施步骤加以具体描述 | 2 |
| 2.2 提及采用盲法，但无具体描述 | 1 |
| 2.3 对干预措施或结局测量未采用盲法 | 0 |
| 3 将所有研究的病例纳入分析 | |
| 3.1 研究采用intention-treat分析(即研究对象分配时被分入何组，无论最 终是否接受该组的治疗措施或依从性如何，在统计分析时仍纳入该分配组 进行的分析)，报告了中途退出或失访病例，但失访病例极少(少于 10%) | 2 |
| 3.2 采用intention-to-treat分析，并且失访例数为10%～20% | 1 |
| 3.3 未报告失房，或失访病例超过20%(结论不可靠) | 0 |
| 4 研究基线 | |
| 4.1 研究对象基线资料描述恰当，有明确的纳入和排除标准，均衡性检验组间 可比性好 | 2 |
| 4.2 研究对象基线资料描述恰当，有明确的纳入和排除标准，无均衡性检验， 组间病例无可比性 | 1 |
| 4.3 研究对象基线资料无具体描述，缺乏纳入或排除标准 | 0 |
| 5 诊断标准 | |
| 5.1 病例的诊断为"金标准"诊断 | 2 |
| 5.2 有诊断标准，但不属于"金标准"诊断 | 1 |
| 5.3 诊断标准不清楚或未报告、或虽然报告但未达到5.1项标准 | 0 |
| 6 混杂因素的控制 | |
| 6.1 所有混杂因素得以适当鉴定(疾病严重程度、治疗方案标准等)，真实可 靠的测量指标和适当的统计学分析 | 2 |
| 6.2 混杂因素的鉴定不清楚、不完全，有适当的统计学分析 | 1 |
| 6.3 无恰当的鉴定与统计分析 | 0 |
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2.2 观察性研究的严格评价
非随机观察性研究如队列研究与病例一对照研究的质量评价应从以下几方面考虑：
2.2.1 纳入研究的受试对象是否具有代表性和可比性，诊断有无金标准。
2.2.2 采用何种防止偏倚的措施。
2.2.3 疗效的评定标准是否合适，所用指标的可靠程度。是否所有重要的临床结局均加以考虑？
2.2.4 样本数量估计是否合适。如果样本过小，达不到显著水平，导致结论错误，尤其x2值、t值接近显著性水平者更应注意。
2.2.5 统计学处理是否正确，临床意义与统计学分析意见是否一致。临床差异主要指试验组和对照组治疗效果或副作用差异有无临床的实际意义，一般以此作为该干预措施取舍的基本前提。统计学差异是用统计方法来衡量两组疗效差异有无显著性，是评价这种差异真实程度的可能性(即概率)大小。如统计学表示的P<0.05，即临床上发现的差异有小于5%的机会是来自偶然的机遇，而由防治措施引起的真正效应为95%以上。如果临床差异和统计学差异是一致的，则这一防治措施的价值就比较肯定；如果遇到二者不一致，例如临床上有差异，而统计学无显著性，则应考虑：①样本是否太小；②疗效判定是否标准；③结果波动过大，重复性差等问题。
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2.2.6 有无混杂因素、沾染与干扰存在。如治疗过程中其他治疗措施的影响或不一致。
2.2.7 实用性评价包括费用、安全性、治疗措施的复杂程度以及病人的依从性等。该治疗性研究结果能否应用于自己病人的治疗？治疗的效益是否优于潜在的危害和所花的费用？
描述性研究设计由于其论证强度很低，在干预研究中，除非能明显缩短病程，大大改善预后，且有重复试验证明者，一般不能肯定其效果。一些过去未曾有过成功的治疗措施如某种手术，现在成功了。虽然没有对照，但历史的记载可以为证，这种情况称为潜在对照。此种设计方案多用于某种新疗法的预试验，从中开拓思路，提出问题，为深入研究提供线索。此外，对于病例样本要求较多的临床防治研究，为了更有把握，可先作少数病例的预试验，以摸索良好的试验条件，为正式试验提供信息。
总之，用一定的方法对临床研究报告进行评价，主要从研究的选题、设计、实施、资料整理所用方法的科学性如何？所下结论能否反映客观事物的真实情况，评价其真实性、可靠性和实用性。
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