偏倚对系统评价质量的影响
http://www.100md.com
中医循证医学
董碧蓉，马春华
(四川大学华西医院老年科，四川省成都市 610041)
[摘要] 系统评价被认为是当前提供治疗性干预的最佳证据，但是由于无法全面获得相关的研究资料，仍然不可避免的存在偏倚。偏倚的类型主要包括文献发表性偏倚、文献查寻偏倚和文献筛选偏倚，其中最难克服的是文献发表性偏倚。偏倚评估的方法常用漏斗图，控制方法包括预先注册临床试验、发布研究信息、系统评价时全面收集所有发表和未发表的临床试验。
[主题词] 选择偏性，循证医学；系统分析
How does the bias influence the quality of systematic reviews
, http://www.100md.com
Dong Birong，Ma Chunhua
Department of Geriatrics，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan Province，China
ABSTRACT： At present， the best evidences of prevent and treatment can be supplied by systematic reviews，but the literature bias is avoided if all the related studies can not collected as required. The type of bias mainly includes publication bias，literature retrieval bias and literature inclusion bias，among which the publication bias is the hardest overcome. A funnel plot is a useful tool to assess bias in systematic review. The methods of control the bias involved in pre-registering the clinical trials，publishing research information and thoroughly searching all the Published and unpublished related studies.
, 百拇医药
Subject words：selection bias；evidence-based medicine；systems analysis
0 引言
系统评价(systematic review，SR)是国际Cochrane协作网针对某些特定的临床治疗问题，将有关的随机对照试验(RCT)通过Meta-分析产生的证据，是循证医学最佳证据的重要来源。近20多年来，仅见Medline就登载了5000多个SR。系统评价本身也面临着可靠性问题，受到偏倚的影响。不真实可靠的系统评价结果可能引起误导。文献偏倚是影响系统评价结果的一个重要因素，文献偏倚是指由于无法全面地获得相关的临床资料，从而影响系统评价结果的真实性。常见的偏倚包括： 文献发表性偏倚、文献查寻偏倚和文献筛选偏倚，其中最难克服的是文献发表性偏倚。
1 文献发表性偏倚
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有史以来，并非所有进行的研究都可以发表，往往那些认为干预措施与传统治疗有明显差别的研究(阳性结果的研究)很容易发表，而阴性结果的研究论文，通常会被忽略，这种由研究结果的方向性和强度来决定研究论文是否被发表，就会导致发表性偏倚。1984/1987年美国进行了5个独立的调查研究[1-4]，审核了285个临床试验，结果发现，阳性研究结果比阴性研究结果更容易发表，相差达3倍之多(OR3.0，95% Cl2.3～3.0)，5个调查结果完全一致。Stern等[5]也发现，10年期间，85%的阳性研究结果相对于65%的阴性研究结果，最终得以发表，发表的中位时间在阳性研究结果为4.8年，阴性研究结果为8.0年，而对研究结果不确定的论文发表率更低。如果系统评价没有纳入未发表的文献就会导致最后的疗效结论高于真实结果。Sutton等[6]对48个Meta-分析评价后显示，23个受到发表性偏倚的影响，其中4个Meta-分析的研究结果完全被改变。尤其那些小样本的SR偏倚将更大，因为大型研究，样本量大，治疗效果评估更为准确，不论研究结果阳性与否，一般都能发表。Bgger等[7]发现，根据小样本研究所进行的Meta-分析，其疗效往往比随后所进行的大样本RCT的疗效要显著得多。
, 百拇医药
发表性偏倚的原因甚多，归纳起来有以下几方面： (1)杂志编辑偏倚。编辑认为阴性研究结果无价值而退稿或即使认为有价值，但推迟发表。(2)作者偏倚，这是产生发表性偏倚的主要因素。作者投稿时，往往只考虑杂志声望、权威性及可被接受性，多数情况下，愿意将阳性结果的研究投稿于英文杂志，而对阴性研究的发表，或再投于那些非英语性、不被数据库收录、不知名的地方性杂志[8]。(3)文化背景和政治因素影响出版决策偏倚。某些地区的研究者或编辑从不报道阴性结果的研究[9]。(4)研究资金来源偏倚。由制药公司资助的研究绝对不可能接受阴性结果的研究项目。现有89%所报道的，联合用药比单一用药更好的临床研究是由药商赞助的，而只有61%的其他研究得出的结论。(5)一稿多投，或作为多中心研究的参研单位，分别报告同一研究的各自结果。在对枢复宁治疗术后呕吐的Meta-分析中，1/3的患者被报道过两次，如果未能辨别，可导致疗效被高估23%[7]。同一篇文章被不同作者翻译后分别改名发表，使其辨别更为复杂，对利司培酮进行的SR中发现，它被不同杂志发表过6次，每次都署以不同作者[10]。(6)阳性研究与阴性研究被引用频率差别过高也可导致偏倚的产生。如在降低胆固醇治疗的研究中，不管研究规模和质量，那些认为治疗有益的研究比认为治疗无意义的研究被引用得更多，然而，与专家论著和描述性综述相比，SR更能识别和排除这些重复性文献所导致的偏倚[11]。
, 百拇医药
为减少发表性偏倚对系统评论质量的影响，在进行SR时，必须评估有无发表性偏倚的存在。方法有相关经验或绘制漏斗图(funnel)等。系统评价所纳入的全部研究结果在图上将显示为一个倒立的漏斗状。如果没有发表性偏倚，整体图形应该是一个对称倒置的漏斗形，如果图形颁不对称或歪斜，可能存在发表性偏倚[10]。此外，当纳入了方法学质量较差的研究时，图像也会不对称。若发表性偏倚对Meta-分析影响较大，则只需要新增几个无统计学意义的研究，就能使合并效应量检验结果无统计学意义，而发表性偏倚影响较小时，则需新增很多个研究，才可能改变检验结果。
控制发表性偏倚的方法可以采取对所有准备进行的临床试验预先注册。有学者提议，将所有研究结果以摘要形式在网上发布，而每个研究均需通过医学委员会对其方法学质量进行审查，以避免引起误导。目前，一些制药厂已在网上发布研究信息，部分杂志(如柳叶刀杂志)已经设计网页，发布研究课题标书和完整的研究报告。克服系统评价中的发表性偏倚还需要努力收集未发表的研究或有阴性结果的研究。
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2 文献查寻偏倚
SR旨在综合多个同类研究结果，因此，应具备完整的检索策略，还要考虑文献的发表年代、语种、杂志级别等的分布状况。检索范围应包括公开发表与未公开发表的文献，确定查阅文献的时间跨度，文献数据库源，并通过交叉检索以确保查全、查新。文献查寻偏倚是指系统评价过程中，没有全面地收集已发表的相关文献。可分为以下几个类型： (l)语言偏倚。因为语言障碍和信息资源所限造成的系统评价结果偏倚十分普遍。发表在英文杂志上的系统评价文章均不同程度地倾向于只搜集英文文献进行系统评价。非英语国家的许多学者也愿意将其研究中的阳性发现发表在国际性的英文期刊上，而将阴性结论的文章发表在本国期刊上，而这些地方性期刊不可能收录在国际性的数据库中。(2)文献数据库偏倚。当前没有一种数据库能全面收录所有已发表的医学文献，而其各国文献收录标准均有差异。对发达国家而言有更多的收录机会，如多数非英文的西欧杂志就被收录在Embase和Medline中，而对不发达国家并非如此。Embase、Medline和SCT收录的3000～4000种杂志中，仅2%来自不发达国家。如印度的科研论文产量极高的发展中国家，而在Medline收录的3861种杂志中仅30种来源于此国，且阴性研究则往往发表在未被收录的期刊上。所以，只有尽可能联合检索多种医学文献数据库，才能减少数据库偏倚所导致的SR结果的不真实性。(3)数据提供偏倚。在系统评价中，常遇到研究数据描述不清的文献。多种原因可造成作者在文章中对数据描述不清，有些作者是出于重复发表或其他目的而隐去了部分数据，只在文章中提供与结论直接相关的数据，这时的处理办法是检索到所有的文章再进行分析。有的文献研究数据甚至明显有误，系统评价时有人将这些文献予以剔除。更严谨的办法是，在遇到常规无法解决的数据提供问题时，系统评价者应与作者直接取得联系、获得完整数据。
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3 文献筛选偏倚
文献质量的高低将直接影响纳入的研究是否全面、客观、真实，并最终影响SR有效性。文献筛选偏倚是由于文献筛选不当，错误地剔除了某些有用的文献。如果应用严谨文献检索策略，可以比较全面地检索到相关文献。遇到检索结果中一些与SR的临床问题无关的文献，要予以人工识别和剔除。系统评价者还需对入选的研究进行质量评价，试验设计不合理、研究质量低下的文献不能作为系统评价的对象，也应被剔除。因此，要制定合理的文献筛选标准和质量评估标准。这两个标准应具有良好的可重复性，不同研究者依照该标准可以作出近似的判断。当要求外部真实性好，强调推广应用时，可适当放宽标准，但增加了Meta-分析的难度。
其他还包括补救性偏倚，与发表性偏倚有一定的关系，是指在试图获取未发表性研究结果时出现矫枉过正的情况。
随着人们对系统评价偏倚认识的提高，相信将会有更好方法来发现它和克服它。理想的系统评价应纳入当前所有相关的、高质量的阳性和阴性的同质研究，并采用正确的统计方法。临床医生在应用证据来指导临床实践时，必须意识到有偏倚的存在的可能，了解偏倚存在的大小和对最终结论有无实质性影响。
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参考文献
[1]Easterbrook PJ，Berlin JA，GopalanR，et al. Publication bias in clinical research. Lancet 1991；337： 867-72
[2]Dickersin K，Meinert CL Factors influencing publication of research results. Follow-up of applications submitted to two institutional review boards. JAMA 1992；267： 374-8
[3]Dickersin K，Min YL.Cliniucal trisla and publication bias. Online J Curr Clin Trials 1993；28： 50
, 百拇医药
[4]Misakjian AL，Bero LA. Publication bias and research on passive smoking： comparison of published and unpublished studies. JAMA 1998；280： 250-3
[5]Stern JM，Simes RJ. Publication bias： evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects. BMJ 1998；316： 61-6
[6]Sutton AJ，Duval SJ，Tweedie RL，et al Empirical assessment effect of publication bias on meta analyses. BMJ 2000；320： 1574-7
, 百拇医药
[7]Beger C，Berlin J. Publication bias： a problem in interpreting medical data J R Stat Soc 1988；151： 419-23
[8]Erica Frank. Authors criteria for selecting journals. JAMA 1994；272： 163-4
[9]Vickers A， Goyal N，Harland R，et al. Do certain countries produce only positive results? a systematic review of controlled trials. Control Clin Trials 1998；19： 159-66
[10]Tramer MR. Reynolds DJ，Mooore RA，et al. Impact of covert duplicate publication on meta-analysis： a case study. BMJ 1997；315： 635-40
[11]Huston P，Mober D. Redundancy，disaggregation and the integrity of medical research. Lancet l996；269： 2149-7531
(原载于：中国临床康复 2002, 7(3)368-369), 百拇医药
(四川大学华西医院老年科，四川省成都市 610041)
[摘要] 系统评价被认为是当前提供治疗性干预的最佳证据，但是由于无法全面获得相关的研究资料，仍然不可避免的存在偏倚。偏倚的类型主要包括文献发表性偏倚、文献查寻偏倚和文献筛选偏倚，其中最难克服的是文献发表性偏倚。偏倚评估的方法常用漏斗图，控制方法包括预先注册临床试验、发布研究信息、系统评价时全面收集所有发表和未发表的临床试验。
[主题词] 选择偏性，循证医学；系统分析
How does the bias influence the quality of systematic reviews
, http://www.100md.com
Dong Birong，Ma Chunhua
Department of Geriatrics，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan Province，China
ABSTRACT： At present， the best evidences of prevent and treatment can be supplied by systematic reviews，but the literature bias is avoided if all the related studies can not collected as required. The type of bias mainly includes publication bias，literature retrieval bias and literature inclusion bias，among which the publication bias is the hardest overcome. A funnel plot is a useful tool to assess bias in systematic review. The methods of control the bias involved in pre-registering the clinical trials，publishing research information and thoroughly searching all the Published and unpublished related studies.
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Subject words：selection bias；evidence-based medicine；systems analysis
0 引言
系统评价(systematic review，SR)是国际Cochrane协作网针对某些特定的临床治疗问题，将有关的随机对照试验(RCT)通过Meta-分析产生的证据，是循证医学最佳证据的重要来源。近20多年来，仅见Medline就登载了5000多个SR。系统评价本身也面临着可靠性问题，受到偏倚的影响。不真实可靠的系统评价结果可能引起误导。文献偏倚是影响系统评价结果的一个重要因素，文献偏倚是指由于无法全面地获得相关的临床资料，从而影响系统评价结果的真实性。常见的偏倚包括： 文献发表性偏倚、文献查寻偏倚和文献筛选偏倚，其中最难克服的是文献发表性偏倚。
1 文献发表性偏倚
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有史以来，并非所有进行的研究都可以发表，往往那些认为干预措施与传统治疗有明显差别的研究(阳性结果的研究)很容易发表，而阴性结果的研究论文，通常会被忽略，这种由研究结果的方向性和强度来决定研究论文是否被发表，就会导致发表性偏倚。1984/1987年美国进行了5个独立的调查研究[1-4]，审核了285个临床试验，结果发现，阳性研究结果比阴性研究结果更容易发表，相差达3倍之多(OR3.0，95% Cl2.3～3.0)，5个调查结果完全一致。Stern等[5]也发现，10年期间，85%的阳性研究结果相对于65%的阴性研究结果，最终得以发表，发表的中位时间在阳性研究结果为4.8年，阴性研究结果为8.0年，而对研究结果不确定的论文发表率更低。如果系统评价没有纳入未发表的文献就会导致最后的疗效结论高于真实结果。Sutton等[6]对48个Meta-分析评价后显示，23个受到发表性偏倚的影响，其中4个Meta-分析的研究结果完全被改变。尤其那些小样本的SR偏倚将更大，因为大型研究，样本量大，治疗效果评估更为准确，不论研究结果阳性与否，一般都能发表。Bgger等[7]发现，根据小样本研究所进行的Meta-分析，其疗效往往比随后所进行的大样本RCT的疗效要显著得多。
, 百拇医药
发表性偏倚的原因甚多，归纳起来有以下几方面： (1)杂志编辑偏倚。编辑认为阴性研究结果无价值而退稿或即使认为有价值，但推迟发表。(2)作者偏倚，这是产生发表性偏倚的主要因素。作者投稿时，往往只考虑杂志声望、权威性及可被接受性，多数情况下，愿意将阳性结果的研究投稿于英文杂志，而对阴性研究的发表，或再投于那些非英语性、不被数据库收录、不知名的地方性杂志[8]。(3)文化背景和政治因素影响出版决策偏倚。某些地区的研究者或编辑从不报道阴性结果的研究[9]。(4)研究资金来源偏倚。由制药公司资助的研究绝对不可能接受阴性结果的研究项目。现有89%所报道的，联合用药比单一用药更好的临床研究是由药商赞助的，而只有61%的其他研究得出的结论。(5)一稿多投，或作为多中心研究的参研单位，分别报告同一研究的各自结果。在对枢复宁治疗术后呕吐的Meta-分析中，1/3的患者被报道过两次，如果未能辨别，可导致疗效被高估23%[7]。同一篇文章被不同作者翻译后分别改名发表，使其辨别更为复杂，对利司培酮进行的SR中发现，它被不同杂志发表过6次，每次都署以不同作者[10]。(6)阳性研究与阴性研究被引用频率差别过高也可导致偏倚的产生。如在降低胆固醇治疗的研究中，不管研究规模和质量，那些认为治疗有益的研究比认为治疗无意义的研究被引用得更多，然而，与专家论著和描述性综述相比，SR更能识别和排除这些重复性文献所导致的偏倚[11]。
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为减少发表性偏倚对系统评论质量的影响，在进行SR时，必须评估有无发表性偏倚的存在。方法有相关经验或绘制漏斗图(funnel)等。系统评价所纳入的全部研究结果在图上将显示为一个倒立的漏斗状。如果没有发表性偏倚，整体图形应该是一个对称倒置的漏斗形，如果图形颁不对称或歪斜，可能存在发表性偏倚[10]。此外，当纳入了方法学质量较差的研究时，图像也会不对称。若发表性偏倚对Meta-分析影响较大，则只需要新增几个无统计学意义的研究，就能使合并效应量检验结果无统计学意义，而发表性偏倚影响较小时，则需新增很多个研究，才可能改变检验结果。
控制发表性偏倚的方法可以采取对所有准备进行的临床试验预先注册。有学者提议，将所有研究结果以摘要形式在网上发布，而每个研究均需通过医学委员会对其方法学质量进行审查，以避免引起误导。目前，一些制药厂已在网上发布研究信息，部分杂志(如柳叶刀杂志)已经设计网页，发布研究课题标书和完整的研究报告。克服系统评价中的发表性偏倚还需要努力收集未发表的研究或有阴性结果的研究。
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2 文献查寻偏倚
SR旨在综合多个同类研究结果，因此，应具备完整的检索策略，还要考虑文献的发表年代、语种、杂志级别等的分布状况。检索范围应包括公开发表与未公开发表的文献，确定查阅文献的时间跨度，文献数据库源，并通过交叉检索以确保查全、查新。文献查寻偏倚是指系统评价过程中，没有全面地收集已发表的相关文献。可分为以下几个类型： (l)语言偏倚。因为语言障碍和信息资源所限造成的系统评价结果偏倚十分普遍。发表在英文杂志上的系统评价文章均不同程度地倾向于只搜集英文文献进行系统评价。非英语国家的许多学者也愿意将其研究中的阳性发现发表在国际性的英文期刊上，而将阴性结论的文章发表在本国期刊上，而这些地方性期刊不可能收录在国际性的数据库中。(2)文献数据库偏倚。当前没有一种数据库能全面收录所有已发表的医学文献，而其各国文献收录标准均有差异。对发达国家而言有更多的收录机会，如多数非英文的西欧杂志就被收录在Embase和Medline中，而对不发达国家并非如此。Embase、Medline和SCT收录的3000～4000种杂志中，仅2%来自不发达国家。如印度的科研论文产量极高的发展中国家，而在Medline收录的3861种杂志中仅30种来源于此国，且阴性研究则往往发表在未被收录的期刊上。所以，只有尽可能联合检索多种医学文献数据库，才能减少数据库偏倚所导致的SR结果的不真实性。(3)数据提供偏倚。在系统评价中，常遇到研究数据描述不清的文献。多种原因可造成作者在文章中对数据描述不清，有些作者是出于重复发表或其他目的而隐去了部分数据，只在文章中提供与结论直接相关的数据，这时的处理办法是检索到所有的文章再进行分析。有的文献研究数据甚至明显有误，系统评价时有人将这些文献予以剔除。更严谨的办法是，在遇到常规无法解决的数据提供问题时，系统评价者应与作者直接取得联系、获得完整数据。
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3 文献筛选偏倚
文献质量的高低将直接影响纳入的研究是否全面、客观、真实，并最终影响SR有效性。文献筛选偏倚是由于文献筛选不当，错误地剔除了某些有用的文献。如果应用严谨文献检索策略，可以比较全面地检索到相关文献。遇到检索结果中一些与SR的临床问题无关的文献，要予以人工识别和剔除。系统评价者还需对入选的研究进行质量评价，试验设计不合理、研究质量低下的文献不能作为系统评价的对象，也应被剔除。因此，要制定合理的文献筛选标准和质量评估标准。这两个标准应具有良好的可重复性，不同研究者依照该标准可以作出近似的判断。当要求外部真实性好，强调推广应用时，可适当放宽标准，但增加了Meta-分析的难度。
其他还包括补救性偏倚，与发表性偏倚有一定的关系，是指在试图获取未发表性研究结果时出现矫枉过正的情况。
随着人们对系统评价偏倚认识的提高，相信将会有更好方法来发现它和克服它。理想的系统评价应纳入当前所有相关的、高质量的阳性和阴性的同质研究，并采用正确的统计方法。临床医生在应用证据来指导临床实践时，必须意识到有偏倚的存在的可能，了解偏倚存在的大小和对最终结论有无实质性影响。
, http://www.100md.com
参考文献
[1]Easterbrook PJ，Berlin JA，GopalanR，et al. Publication bias in clinical research. Lancet 1991；337： 867-72
[2]Dickersin K，Meinert CL Factors influencing publication of research results. Follow-up of applications submitted to two institutional review boards. JAMA 1992；267： 374-8
[3]Dickersin K，Min YL.Cliniucal trisla and publication bias. Online J Curr Clin Trials 1993；28： 50
, 百拇医药
[4]Misakjian AL，Bero LA. Publication bias and research on passive smoking： comparison of published and unpublished studies. JAMA 1998；280： 250-3
[5]Stern JM，Simes RJ. Publication bias： evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects. BMJ 1998；316： 61-6
[6]Sutton AJ，Duval SJ，Tweedie RL，et al Empirical assessment effect of publication bias on meta analyses. BMJ 2000；320： 1574-7
, 百拇医药
[7]Beger C，Berlin J. Publication bias： a problem in interpreting medical data J R Stat Soc 1988；151： 419-23
[8]Erica Frank. Authors criteria for selecting journals. JAMA 1994；272： 163-4
[9]Vickers A， Goyal N，Harland R，et al. Do certain countries produce only positive results? a systematic review of controlled trials. Control Clin Trials 1998；19： 159-66
[10]Tramer MR. Reynolds DJ，Mooore RA，et al. Impact of covert duplicate publication on meta-analysis： a case study. BMJ 1997；315： 635-40
[11]Huston P，Mober D. Redundancy，disaggregation and the integrity of medical research. Lancet l996；269： 2149-7531
(原载于：中国临床康复 2002, 7(3)368-369), 百拇医药