非随机研究的系统评发表性偏倚对系统评价的影响
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中医循证医学
董碧蓉 欧雪梅 赵伟业
(四川大学华西医院国际临床流行病学资源与培训中心 中国循证医学/Cochrane中心 成都 610041)
摘要：系统评价可以为临床实践提供可靠的证据。但在对文献进行系统评价的过程中,由于杂志编辑、作者、研究资金及研究结果等各方面的原因,使系统评价难免受到发表性偏倚的影响。在将系统评价结果应用于临床之前,必须应用漏斗图、分析法等方法对其进行评估,才能为患者做出最好的诊治决策。
关键词：发表性偏倚 系统评价
1 前言
循证医学是审慎、明确的利用可以得到的最佳证据来指导临床实践。长期以来,临床医生在实践中遇到疑难问题时,总是去查寻专业医学书籍或翻阅专家综述,以期获得最佳信息来解决临床问题,为患者做出最好的诊治决策。由于书籍出版周期较长,往往不能反映最新动态,而期刊杂志中的专家综述,虽然选择性引用了国内外最新资料,汇集各种证据来支持某种观点,但这种描述性综述难免受到系统性偏倚的影响,论证力度低,不能很好的指导临床实践。而循证医学的诞生,为临床实践提供科学证据开辟了广阔前景。国际Cochrane协作网针对某些特定的临床问题,采取明确的、可重复的方法将有关的随机对照试验进行严格评价,通过Meta分析对不同结果的研究进行定量评估,制作出系统评价(systematic review, SR),提供了较为可靠的证据。在近20多年中,仅Medline就登载了5000多个SR[Meta分析],SR其优势在于,针对某一临床问题,当几个设计强度相似的临床研究,出现不同的结果,得出相反的结论时,或得不出任何有临床和/或统计学意义的结果时,可以通过它得以澄清。当然SR本身也面临着可靠性问题,同样存在许多偏倚,其中最难克服的偏倚就是发表性偏倚(publication bias)。
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2 发表性偏倚现状
有史以来,并非所有进行的研究都可以发表,往住那些认为干预措施与传统治疗有明显差别的研究(阳性结果的研究)很容易发表,而阴性结果的研究论文,即研究得出干预措施与传统治疗差异不大时,通常会被忽略,这种由研究结果的方向性和强度来决定研究论文是否被发表,就会导致发表性偏倚。对已发表的这类研究,所进行的SR将得出虚假的治疗效应,出现严重的偏倚[1]。
发表性偏倚在教育和心理研究中的影响,引起人们重视已有30多年,但在医学文献中的重要性,近年才有所认识[2,3]。目前在医学文献的发表过程中,研究结果显得比研究设计和研究质量更为重要。1984至1987年美国进行了5个独立的调查研究[4-7],审核了285个临床试验,结果发现,阳性研究结果比阴性研究结果更容易发表,相差达3倍之多(OR 3.O,95% CI 2.3至3.O),5个调查结果完全一致。Stern也发现,10年期间,85%的阳性研究结果相对于65%的阴性研究结果,最终得以发表,发表的中位时间在阳性研究结果为4.8年,阴性研究结果为8.0年,而对研究结果不确定的论文发表率更低[8]。这种现象可以因系统评价者,由于没有纳入未发表的文献,导致最后的疗效结论高于真实结果。尤其那些纳入小样本研究的SR偏倚将更大[9],因为大型研究,样本量大,治疗效果评估更为准确,不论研究结果阳性与否,一般都能发表。Bgger等发现,根据小样本研究所进行的Meta分析,其疗效往往比随后所进行的大样本RCT的疗效要显著得多[9]。Sutton对48个Meta分析评价后显示,23个受到发表性偏倚的影响,其中4个Meta-分析的研究结果完全被改变[10]。
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3 发表性偏倚产生的原因
发表性偏倚的原因甚多。归纳起来有以下几方面:1.杂志编辑。编辑认为阴性研究结果无价值,退稿,或即使认为有价值,仅推迟发表。稿件审核时,审核员认为阴性研究对本专业没有价值,建议退稿。曾经有一糖尿病杂志社,在给作者的训导版中写到"只有在个别情况下,少许与已知事实一致的文献能得以发表,同种情况也适用于无阳性结果的试验性和观察性研究论文"[11]。2.作者。是产生发表性偏倚的主要因素。作者投稿时,往往只考虑杂志声望、权威性及时被接受性,多数情况下,愿意将阳性结果的研究投稿于英文杂志,而对阴性结果的研究,缺乏严谨撰写的兴趣。被退稿件作者放弃了对阴性研究的发表,或再投于那些非英语性、不被数据库收录、不知名的地方性杂志[13]。在德国进行的一次调查中18,手检了从1985至1994年间所有德文的RCT文献,再检索Medline同期发表的英文RCT,将作者进行行比较发现,有显著疗效的研究中, 65%以英文发表,仅35%以德文发表,即英文发表概率为3.8倍,而两文发表的论文质量是相当的。此现象在其它国家或地区也很常见。3.火化背景和政治因素也可影响出版的决策。某些地区的研究者或编辑从不报道阴性结果的研究[14]。4.研究资金来源的影响。如果说由政府机构和公共卫生部门提供资金的项目还可以接受阴性研究结果的话,那么,由制药公司资助的研究是绝对不可能接受阴性结果的。因此,资金的来源决定了研究结果是否会被发表[4-6,12]。现有89%所报道的,联合用药比单一用药更好的临床研究是由药商赞助的,而只有61%的其它研究得出类似的结论。5.多中心临床试验比一般临床试验更易发表[10]。然而,高质量研究并非比质量差的研究更有多的发表机会[15]。6.同一阳性研究结果反复被多次发表。未及时发现某些阳性研究曾被多次发表,可导致SR过高估计干预的疗效。在对枢复宁治疗术后呕吐的Meta分析中,l/3的患者被报道过两次,如果未能辨别,可导致疗效被高估23%[10]。再有同一篇文章被不同作者翻译后分别改名发表,使其辨别更为复杂,对利司培酮进行的SR中就发现,它被不同杂志发表过6次,每次部署以不同作者[16]。7.阳性研究与阴性研究被引用频率差别过高也可导致偏倚的产生。如在降低但固醇治疗的研究中,不管研究规模和质量,那些认为治疗有益的研究比认为治疗无意义的研究被引用得更多,然而,与专家论著和描述性综述相比,SR更能识别和排除这些重复性文献所导致的偏倚[17]8.各国文献收录标准的差异。对发达国家而言,如多数非英文的西欧杂志被收录在Embase和Medline中,而对不发达国家就并非如此。Embase、Medline和SCI收录的3000至4000种杂志中,仅2%来自不发达国家。如印度是科研论又产量极高的发展中国家,而在Medline收录的3861种杂志中仅30种来源于此国,且仅包括英文[17]。阳性研究多发表在被数据库收录的杂志上,而阴性研究则往往发表在未被收录的期刊上。
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其他在研究及出版过程中可能产生发表性偏倚的环节和因素有：预试验时,小样本研究可能因得不出预期结果或部分因为"商业机密"而不被发表；在进行研究设计、组织和提供资金时,人们都倾向于选择有阳性结果的研究；研究进行中如果发现可能出现阴性结果,研究会被搁置；完成论文时,Medline、Embase、Best Evidence等电子数据库不会细察、检索纳入阴性结果的文献；健康管理者和政策制定者们绝不会依据阴性研究结果去制定政策；新研究报告在提供进一步的研究依据时,只讨论自己的发现,绝对不会引用阴性研究的结论；专家们写综述时,绝不会引用阴性研究结果；系统评价者致力于去确定阴性报告,却漏掉了阴性研究；与企业相关的评价者,武断地提取未发表的存档资料,将不可信的未发表的研究报告纳入SR；杂志编辑拒绝发表纳入了未发表研究的Meta分析或系统评价；制定循证指南是以漏掉了阴性研究的SR为基础；进一步资金投入的确定,排除了阴性结果的研究。
4 发表性偏倚的识别方法
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上述可见,发表性偏倚可以从研究确立、发表到结果应用的每一个环节产生。即使十分努力,有时也难找到所有的未发表文献。虽然要尽量减少发表性偏倚,但有时也不可避免。因此,系统评价者需要一定的方法来判断此种偏倚的程度。其方法包括图像法(漏斗图和修剪填充法)和分析法(失败-安全数、敏感度分析和预先注册程序)。
漏斗图是根据研究规模来评估疗效的散点图,可以有效检测出SR中有无发表性偏倚存在[18]。因为大样本研究与小样本研究相比,前者对治疗效果的估计更精确(可信区间更窄),根据研究的精确性(样本数量或标准误的倒数)与治疗效应的幅度(疗效大小、相对危险度的降低RR成比值比OR)作图,SR所纳入的全部研究结果在图上将显示为一个倒立的漏斗状。如果没有发表性偏倚,整体图形应该是一个对称倒置的漏斗形,如果图形分布不对称或歪斜,可能存在发表性偏倚(如图1)[15]。此外,当纳入了方法学质量较差的研究时,图像也会不对称。以前对于漏斗图的分析方法是采用修剪-填充法,先将那些显示有效的小样本研究去除掉,综合评估以后再将这些小样本研究填入,这样可计算出校正后的可信区间,估计漏掉的研究数量[10]。最近,统计学对于不对称分布的漏斗图有了更客观的评估方法[18]。分析法之一是计算"失败-安全数",它代表可能需要用来使SR结果发生改变的,未被发现的阴性研究的数量[19],如果此值小,提示SR的结果受到发表性偏倚的影响,值得怀疑。第2种分析法是敏感度分析法。如果作者已获得一些未发表的资料而与已发表的研究,又显示出不同结果时,就很容易确立发表性偏倚[18]。相反,由于小样本研究更易受到发表偏倚的影响,因此,敏感度分析可以根据是否纳入或排除小样本研究,来判断是否导致了对干预效果的过高评价。另一强有力的检测方法是将已注册的研究与发表研究进行比较,因为研究注册是在得到结果以前,结果本身对是否注册不产生影响[20]。
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结果测定
上图:圆圈代表每个试验的点估计,分布图形为倒置漏斗形,大型试验研究结果接近总的估计效应(虚线),小型研究的效应小围绕着总估计对称分布。
下图:小样本研究结果未对称分布在总估计(虚线)或大型试验果周围,估计在右下象限的研究有缺失,提示发表性偏倚存在,过高估计了真实的治疗效果。
4 发表性偏倚的控制
克服SR中的发表性偏倚是要努力收集未发表的研究或有阴性结果的研究。对所有准备进行的临床试验采取预先注册。有学者提议,将所有研究结果以摘要形式在网上发表,而每个研究均需通过医学委员会对其方法学质量进行审查,以避免引起误导。目前,一些制药厂已在网上发布研究信息,部分杂志(如柳叶刀杂志)已经设计网页,发布研究课题标书和完整的研究报告。
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5 结语
随着人们对发表性偏倚认识的增加,相信将会有更好的统计方法来检测它,SR的可靠性也将会有更大的提高。但目前,临床医生在应用证据来指导临床实践时,必须意识到有发表性偏倚的存在,应该对SR进行严格的评价,估计偏倚存在的大小和对最终评价结果有无实质性的影响。
参考文献
1 Mann C.Meta-analysis in the breech[J].Science 1990；249:476-80.
2 Sterling TD. Publication decisions and their possible effects on inferences drawn from tests of significance-or vice versa[J].J Am Stat Assoc 1959；54:30-4.
, 百拇医药
3 Rosenthal R.The "file drawer problem" and tolerance for null results[J」.Psychol Bull 1979；86:638-41.
4 Easterbrook PJ, Berlin JA, GopalanR, et al.Publication bias in clinical research[J].Lancet 1991；337:867-872.
5 Dickersin K, Min YL, Meinert CL. Factors influencing publication of research results.Follow-up of applications submitted to two institutional review boards[J].JAMA 1992；267:374-378.
, 百拇医药 6 Dickersin K, Min YL.Clinical trials and publication bias Online J Curr Clin Trials.1993；28:NO 50.
7 Misakjian AL, Bero LA.Publication bias and research on passive smoking: comparison of published and unpublished studies JAMA 1998；280:250-253.
8 Stern JM, Simes RJ.Publication bias: evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects[J].BMJ 1998；36:61-66.
9 Begg C, Berlin J.Publication bias: a problem in interpreting medical data[J].J R Stat Soc 1988；151:419-423.
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10 Sutton AJ, Duval SJ, Tweedie RL, et al.Empirical assessment effect of publication bias on meta analyses[J].BMJ 2000；320:1574-1577.
11 Vickers A, Goyal N, Harland R, et al.Do certain countries produce only positive results？ a systematic review of controlled trials[J].Control Clin Trials 1998；19:159-166.
12 Callaham ML, Wears RL, Weber EJ, et al. Positive outcome bias and other limitations in the outcome of research abstracts submitted to a scientific meeting[J].JAMA 1998；280:254-257.
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13 Erica Frank.Authors criteria for selecting journals[J].JAMA 1994；272:163-164.
14 Vickers A, Goyal N, Harland R, et al.Do certain countries produce only positive results？ a systematic review of controlled trials[J].Control Clin Trials 1998；19:159-166.
15 Egger M, Smith GD.Bias in location and selection of studies[J].BMJ.1998；316:61-66.
16 Tramer MR, Reynolds DJ, Mooore RA, et al.Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case Study[J].BMJ 1997；315:635-640.
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17 Huston P, Moher D.Redundancy, disaggregation and the integrity of medical research[J].Lancet 1996；269:2149-2753.
18 Simes RJ.Confronting publication bias: a cohort design for meta-analysis.Stat Med 1987；6:11-29.
19 Gleser LJ, Olkin I.Models for estimating the number of unpublished studies[J].Star Med 1996；15:2493-2507.
20 Relman AS.The NIH "E-biomed" proposal a potential threat to the evaluation and orderly dissemination of new clinical studies[J].N Engl J Med 1999；340:1828-1829.
(原载于：中国循证医学 2001, 1(3)170-173), 百拇医药
(四川大学华西医院国际临床流行病学资源与培训中心 中国循证医学/Cochrane中心 成都 610041)
摘要：系统评价可以为临床实践提供可靠的证据。但在对文献进行系统评价的过程中,由于杂志编辑、作者、研究资金及研究结果等各方面的原因,使系统评价难免受到发表性偏倚的影响。在将系统评价结果应用于临床之前,必须应用漏斗图、分析法等方法对其进行评估,才能为患者做出最好的诊治决策。
关键词：发表性偏倚 系统评价
1 前言
循证医学是审慎、明确的利用可以得到的最佳证据来指导临床实践。长期以来,临床医生在实践中遇到疑难问题时,总是去查寻专业医学书籍或翻阅专家综述,以期获得最佳信息来解决临床问题,为患者做出最好的诊治决策。由于书籍出版周期较长,往往不能反映最新动态,而期刊杂志中的专家综述,虽然选择性引用了国内外最新资料,汇集各种证据来支持某种观点,但这种描述性综述难免受到系统性偏倚的影响,论证力度低,不能很好的指导临床实践。而循证医学的诞生,为临床实践提供科学证据开辟了广阔前景。国际Cochrane协作网针对某些特定的临床问题,采取明确的、可重复的方法将有关的随机对照试验进行严格评价,通过Meta分析对不同结果的研究进行定量评估,制作出系统评价(systematic review, SR),提供了较为可靠的证据。在近20多年中,仅Medline就登载了5000多个SR[Meta分析],SR其优势在于,针对某一临床问题,当几个设计强度相似的临床研究,出现不同的结果,得出相反的结论时,或得不出任何有临床和/或统计学意义的结果时,可以通过它得以澄清。当然SR本身也面临着可靠性问题,同样存在许多偏倚,其中最难克服的偏倚就是发表性偏倚(publication bias)。
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2 发表性偏倚现状
有史以来,并非所有进行的研究都可以发表,往住那些认为干预措施与传统治疗有明显差别的研究(阳性结果的研究)很容易发表,而阴性结果的研究论文,即研究得出干预措施与传统治疗差异不大时,通常会被忽略,这种由研究结果的方向性和强度来决定研究论文是否被发表,就会导致发表性偏倚。对已发表的这类研究,所进行的SR将得出虚假的治疗效应,出现严重的偏倚[1]。
发表性偏倚在教育和心理研究中的影响,引起人们重视已有30多年,但在医学文献中的重要性,近年才有所认识[2,3]。目前在医学文献的发表过程中,研究结果显得比研究设计和研究质量更为重要。1984至1987年美国进行了5个独立的调查研究[4-7],审核了285个临床试验,结果发现,阳性研究结果比阴性研究结果更容易发表,相差达3倍之多(OR 3.O,95% CI 2.3至3.O),5个调查结果完全一致。Stern也发现,10年期间,85%的阳性研究结果相对于65%的阴性研究结果,最终得以发表,发表的中位时间在阳性研究结果为4.8年,阴性研究结果为8.0年,而对研究结果不确定的论文发表率更低[8]。这种现象可以因系统评价者,由于没有纳入未发表的文献,导致最后的疗效结论高于真实结果。尤其那些纳入小样本研究的SR偏倚将更大[9],因为大型研究,样本量大,治疗效果评估更为准确,不论研究结果阳性与否,一般都能发表。Bgger等发现,根据小样本研究所进行的Meta分析,其疗效往往比随后所进行的大样本RCT的疗效要显著得多[9]。Sutton对48个Meta分析评价后显示,23个受到发表性偏倚的影响,其中4个Meta-分析的研究结果完全被改变[10]。
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3 发表性偏倚产生的原因
发表性偏倚的原因甚多。归纳起来有以下几方面:1.杂志编辑。编辑认为阴性研究结果无价值,退稿,或即使认为有价值,仅推迟发表。稿件审核时,审核员认为阴性研究对本专业没有价值,建议退稿。曾经有一糖尿病杂志社,在给作者的训导版中写到"只有在个别情况下,少许与已知事实一致的文献能得以发表,同种情况也适用于无阳性结果的试验性和观察性研究论文"[11]。2.作者。是产生发表性偏倚的主要因素。作者投稿时,往往只考虑杂志声望、权威性及时被接受性,多数情况下,愿意将阳性结果的研究投稿于英文杂志,而对阴性结果的研究,缺乏严谨撰写的兴趣。被退稿件作者放弃了对阴性研究的发表,或再投于那些非英语性、不被数据库收录、不知名的地方性杂志[13]。在德国进行的一次调查中18,手检了从1985至1994年间所有德文的RCT文献,再检索Medline同期发表的英文RCT,将作者进行行比较发现,有显著疗效的研究中, 65%以英文发表,仅35%以德文发表,即英文发表概率为3.8倍,而两文发表的论文质量是相当的。此现象在其它国家或地区也很常见。3.火化背景和政治因素也可影响出版的决策。某些地区的研究者或编辑从不报道阴性结果的研究[14]。4.研究资金来源的影响。如果说由政府机构和公共卫生部门提供资金的项目还可以接受阴性研究结果的话,那么,由制药公司资助的研究是绝对不可能接受阴性结果的。因此,资金的来源决定了研究结果是否会被发表[4-6,12]。现有89%所报道的,联合用药比单一用药更好的临床研究是由药商赞助的,而只有61%的其它研究得出类似的结论。5.多中心临床试验比一般临床试验更易发表[10]。然而,高质量研究并非比质量差的研究更有多的发表机会[15]。6.同一阳性研究结果反复被多次发表。未及时发现某些阳性研究曾被多次发表,可导致SR过高估计干预的疗效。在对枢复宁治疗术后呕吐的Meta分析中,l/3的患者被报道过两次,如果未能辨别,可导致疗效被高估23%[10]。再有同一篇文章被不同作者翻译后分别改名发表,使其辨别更为复杂,对利司培酮进行的SR中就发现,它被不同杂志发表过6次,每次部署以不同作者[16]。7.阳性研究与阴性研究被引用频率差别过高也可导致偏倚的产生。如在降低但固醇治疗的研究中,不管研究规模和质量,那些认为治疗有益的研究比认为治疗无意义的研究被引用得更多,然而,与专家论著和描述性综述相比,SR更能识别和排除这些重复性文献所导致的偏倚[17]8.各国文献收录标准的差异。对发达国家而言,如多数非英文的西欧杂志被收录在Embase和Medline中,而对不发达国家就并非如此。Embase、Medline和SCI收录的3000至4000种杂志中,仅2%来自不发达国家。如印度是科研论又产量极高的发展中国家,而在Medline收录的3861种杂志中仅30种来源于此国,且仅包括英文[17]。阳性研究多发表在被数据库收录的杂志上,而阴性研究则往往发表在未被收录的期刊上。
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其他在研究及出版过程中可能产生发表性偏倚的环节和因素有：预试验时,小样本研究可能因得不出预期结果或部分因为"商业机密"而不被发表；在进行研究设计、组织和提供资金时,人们都倾向于选择有阳性结果的研究；研究进行中如果发现可能出现阴性结果,研究会被搁置；完成论文时,Medline、Embase、Best Evidence等电子数据库不会细察、检索纳入阴性结果的文献；健康管理者和政策制定者们绝不会依据阴性研究结果去制定政策；新研究报告在提供进一步的研究依据时,只讨论自己的发现,绝对不会引用阴性研究的结论；专家们写综述时,绝不会引用阴性研究结果；系统评价者致力于去确定阴性报告,却漏掉了阴性研究；与企业相关的评价者,武断地提取未发表的存档资料,将不可信的未发表的研究报告纳入SR；杂志编辑拒绝发表纳入了未发表研究的Meta分析或系统评价；制定循证指南是以漏掉了阴性研究的SR为基础；进一步资金投入的确定,排除了阴性结果的研究。
4 发表性偏倚的识别方法
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上述可见,发表性偏倚可以从研究确立、发表到结果应用的每一个环节产生。即使十分努力,有时也难找到所有的未发表文献。虽然要尽量减少发表性偏倚,但有时也不可避免。因此,系统评价者需要一定的方法来判断此种偏倚的程度。其方法包括图像法(漏斗图和修剪填充法)和分析法(失败-安全数、敏感度分析和预先注册程序)。
漏斗图是根据研究规模来评估疗效的散点图,可以有效检测出SR中有无发表性偏倚存在[18]。因为大样本研究与小样本研究相比,前者对治疗效果的估计更精确(可信区间更窄),根据研究的精确性(样本数量或标准误的倒数)与治疗效应的幅度(疗效大小、相对危险度的降低RR成比值比OR)作图,SR所纳入的全部研究结果在图上将显示为一个倒立的漏斗状。如果没有发表性偏倚,整体图形应该是一个对称倒置的漏斗形,如果图形分布不对称或歪斜,可能存在发表性偏倚(如图1)[15]。此外,当纳入了方法学质量较差的研究时,图像也会不对称。以前对于漏斗图的分析方法是采用修剪-填充法,先将那些显示有效的小样本研究去除掉,综合评估以后再将这些小样本研究填入,这样可计算出校正后的可信区间,估计漏掉的研究数量[10]。最近,统计学对于不对称分布的漏斗图有了更客观的评估方法[18]。分析法之一是计算"失败-安全数",它代表可能需要用来使SR结果发生改变的,未被发现的阴性研究的数量[19],如果此值小,提示SR的结果受到发表性偏倚的影响,值得怀疑。第2种分析法是敏感度分析法。如果作者已获得一些未发表的资料而与已发表的研究,又显示出不同结果时,就很容易确立发表性偏倚[18]。相反,由于小样本研究更易受到发表偏倚的影响,因此,敏感度分析可以根据是否纳入或排除小样本研究,来判断是否导致了对干预效果的过高评价。另一强有力的检测方法是将已注册的研究与发表研究进行比较,因为研究注册是在得到结果以前,结果本身对是否注册不产生影响[20]。
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结果测定
上图:圆圈代表每个试验的点估计,分布图形为倒置漏斗形,大型试验研究结果接近总的估计效应(虚线),小型研究的效应小围绕着总估计对称分布。
下图:小样本研究结果未对称分布在总估计(虚线)或大型试验果周围,估计在右下象限的研究有缺失,提示发表性偏倚存在,过高估计了真实的治疗效果。
4 发表性偏倚的控制
克服SR中的发表性偏倚是要努力收集未发表的研究或有阴性结果的研究。对所有准备进行的临床试验采取预先注册。有学者提议,将所有研究结果以摘要形式在网上发表,而每个研究均需通过医学委员会对其方法学质量进行审查,以避免引起误导。目前,一些制药厂已在网上发布研究信息,部分杂志(如柳叶刀杂志)已经设计网页,发布研究课题标书和完整的研究报告。
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5 结语
随着人们对发表性偏倚认识的增加,相信将会有更好的统计方法来检测它,SR的可靠性也将会有更大的提高。但目前,临床医生在应用证据来指导临床实践时,必须意识到有发表性偏倚的存在,应该对SR进行严格的评价,估计偏倚存在的大小和对最终评价结果有无实质性的影响。
参考文献
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10 Sutton AJ, Duval SJ, Tweedie RL, et al.Empirical assessment effect of publication bias on meta analyses[J].BMJ 2000；320:1574-1577.
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12 Callaham ML, Wears RL, Weber EJ, et al. Positive outcome bias and other limitations in the outcome of research abstracts submitted to a scientific meeting[J].JAMA 1998；280:254-257.
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13 Erica Frank.Authors criteria for selecting journals[J].JAMA 1994；272:163-164.
14 Vickers A, Goyal N, Harland R, et al.Do certain countries produce only positive results？ a systematic review of controlled trials[J].Control Clin Trials 1998；19:159-166.
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16 Tramer MR, Reynolds DJ, Mooore RA, et al.Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case Study[J].BMJ 1997；315:635-640.
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18 Simes RJ.Confronting publication bias: a cohort design for meta-analysis.Stat Med 1987；6:11-29.
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20 Relman AS.The NIH "E-biomed" proposal a potential threat to the evaluation and orderly dissemination of new clinical studies[J].N Engl J Med 1999；340:1828-1829.
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