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编号:10369524
临床病例讨论——皮肤出血点、黄疸、水肿、血尿
http://www.100md.com 2004年4月1日 《中国医学论坛报》 2004年第13期
     病历摘要

    患儿男性,7岁9个月,因皮肤出血点、面色黄、浮肿伴血尿6天入院。

    入院前6天,患儿皮肤出现散在针尖大小的出血点,伴双眼睑轻度水肿,尿呈深茶色,尿量不少。就诊于当地医院,诊断不明,予青霉素400万U/日抗感染及对症治疗。患儿水肿渐重,尿量渐少,入院前1天出现“肾功能异常”,故转来我院。

    患儿于病前3天曾出现发热、咳嗽,当地医院予以抗感染治疗好转。无外伤史及食蚕豆史。既往体健,无家族遗传病史。

    入院查体 血压140/90 mmHg 精神差,反应尚好。全身散在出血点及瘀斑,皮肤黄染。双眼睑、颜面水肿,巩膜黄染,睑结膜及唇苍白。咽充血,扁桃体不大。双肺呼吸音粗,心音有力、律齐,心率100次/分,心尖部闻及II~III级收缩期吹风样杂音。腹软,肝肋下4厘米,质中边锐,无触痛及叩击痛,脾未及,腹水征阴性;双肾区叩击痛阳性,双下肢非可凹性水肿,甲床苍白;神经系统查体未见异常。
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    实验室检查 血常规:血红蛋白38 g/L,白细胞11.2×109/L,中性65%,淋巴35%,血小板50×109/L,网织红细胞12.5%,末梢血涂片中见到破碎红细胞,未见球型红细胞。

    血生化:钾4.6 mmok/L,钠127 mmok/L,氯84 mmok/L,钙1.7 mmok/L,磷2.9 mmok/L,二氧化碳结合率18 mmok/L,尿素氮38 mmok/L,肌酐247 μmok/L,总胆红素33.2 μmok/L,间接胆红素26 μmok/L,白蛋白55 g/L,总蛋白29 g/L,胆固醇6.8 mmok/L,乳酸脱氢酶1670 IU/L,肌酸磷酸激酶340 U/L,肌酸磷酸激酶同工酶26 U/L,谷丙转氨酶58 mmok/L。

    补体C3 0.74 g/L正常值0.85~1.93 g/L。血气分析:代谢性酸中毒。Coombs试验、血小板抗体及自身抗体阴性。血沉42 mm/1hr。凝血酶原时间10.8 s,部分凝血酶活化时间40.2 s,纤维蛋白原4.2 g/L正常值分别为11~14 s,25~37 s,2~4 g/L。
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    骨髓像:增生活跃,粒系形态未见异常;红系增生活跃,中幼红居多,胞浆少,嗜碱性强,成熟红细胞大小不等、中空变形;巨核细胞不减少,血小板散在;G6PD正常。

    尿常规:外观茶色,尿蛋白(+++),红细胞满视野。尿红细胞形态:严重变形红细胞78%。24小时尿蛋白定量97.5 mg/kg。

    肾小管系列:尿视黄醇结合蛋白>1000 μg/L,β2微球蛋白>1024 μg/L正常值<300 μg/L。腹部B超:双肾及肝脏肿大,双肾弥漫性损害,回声大于肝脏。心电图:窦性心律不齐,Q-T间期延长。超声心动图和眼底正常。X线胸片:心影丰满,肺纹理粗多。

    治疗经过 给予综合疗法:液体入量400 mk/m2+前日显性失水量;热卡30 cak/kg/d,低盐、低磷饮食,蛋白摄入0.8g/kg/d,补充必需氨基酸;降压、利尿、抗感染、纠正水电解质紊乱;急症中药灌肠;低分子右旋糖酐、酚妥拉明静点;抗凝疗法肝素、尿激酶及双嘧达莫;输红细胞悬液,1单位/次,2次。第2天开始给予甲泼尼龙20 mg/kg/d冲击治疗,连用3天;丙种球蛋白2.5 g/d,连用5天。第3天患儿无尿,血尿素氮79 mmok/L,肌酐895 μmok/L,立即开始血液透析治疗,共4次。第8天患儿尿量增多,网织红细胞恢复正常,未见破碎红细胞,血小板计数正常。第14天,血红蛋白开始逐渐升高。第31天,凝血指标正常。第36天肾功正常,尿常规:尿蛋白(+),镜下未见红细胞,血红蛋白10.4 g/L。患儿出院。
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     病例讨论

    该病例有以下特点:男性学龄儿童,冬季发病;病史短,起病急,进展快;以皮肤出血点为首发症状,伴有黄疸、血尿、水肿、少尿;有呼吸道感染前驱史,多脏器受累。实验室检查示:非免疫性溶血性贫血、血小板减少、急性肾功能衰竭、高凝状态和补体下降。综上所述,考虑该患儿的诊断为溶血性尿毒综合征HUS。

    HUS是以溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭为临床特征的综合征,属于血栓性微血管病。本患儿具备此三联征,故HUS诊断明确。

    HUS一般分为腹泻后HUS典型HUS,D+HUS、无腹泻HUS非典型HUS,D-HUS。D-HUS又分为特发性及继发性两大类。特发性HUS原因不明,常有家族遗传倾向,为常染色体显性或隐性遗传。继发性HUS可由于非肠道感染、原发性肾小球病变等多种原因引起。本患儿家族史阴性,病前有呼吸道感染史,因此诊断为D-HUS。
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    本病主要与如下疾病鉴别:(1)血栓性血小板减少性紫癜TTP 亦属于血栓性微血管病,具备HUS的三大特征,但以成人多见,同时伴有发热、紫癜及严重的神经系统损害,肾脏损害轻于HUS,TTP与HUS存在不同的组织病理改变,具有不同的发病机制。TTP患者形成的微血管血栓主要为血小板血栓,其形成部位心脏>胰腺>肾脏>肾上腺>脑。而HUS患者的血栓主要由纤维蛋白及红细胞组成,绝大部分出现在肾脏,其余出现部位胰腺>肾上腺>脑>心脏。(2)Evan综合征 有溶血性贫血、血小板减少,可同时伴有肾脏损害,但溶血为免疫反应所致,Coombs试验阳性,且肾脏损害程度多较HUS轻。(3)系统性红斑狼疮 本病多脏器受累,补体下降,可同时出现溶血性贫血、血小板减少及肾功能衰竭,与HUS相似。但该病常发生于年龄偏大女孩,为免疫性溶血性贫血,自身抗体阳性。

    HUS散发于世界各地,有小流行,起病急、病情重、死亡率高,发病有增加趋势。国外报告的HUS以婴幼儿为主,多为D+HUS,24%~63%发展为进行性慢性肾功能衰竭。我院报告D-HUS多于D+HUS,以学龄儿为主,好发于冬春季节,1997年及1998年曾出现小流行,居急性肾衰病因的第二位。近期病死率20%,5.9%转为慢性肾衰,遗留轻微蛋白尿、高血压和(或)血尿者占17.56%。与国外报道相同点为:少尿型HUS及D-HUS预后差;D-HUS易复发;D+HUS夏季多见,预后相对良好。
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    D+HUS发病与多种细菌、病毒感染有关,大肠杆菌O157∶H7E.O157∶ H7及志贺痢疾杆菌I型最为重要,E.O26∶ H11也不容忽视。D-HUS常见的病原体为肺炎链球菌、β溶血性链球菌、支原体等。HUS的发生是一个复杂、多因素综合作用的结果,也有其免疫遗传学基础。人类组织白细胞抗原(HLA)-DR9、HLA-B40与发生D+HUS相关,HLA-DR53与预防成人HUS相关。D-HUS 与人类补体调节因子H CFH,位于1q染色体、von Wikkebrand vWF因子剪切酶基因ADAMTS13基因,位于9q34染色体突变有关。

    HUS累及多脏器与多系统,肾脏受损最为严重,尤以肾皮质明显。细菌毒素损害肾小球系膜、肾小管上皮及血管内皮细胞,小动脉内膜细胞增生,毛细血管管腔变窄、充满微血栓。病程晚期出现肾小球硬化。D-HUS肾小动脉病变更为突出,血管内皮细胞、系膜细胞增生更显著,肾小球硬化、肾小管萎缩和坏死的发生率高,因此决定了D-HUS的不良预后。根据肾脏病理改变严重部位的不同,分为肾小球、肾血管、肾皮质坏死三型(图1~3)。我院曾对4例HUS作了尸体解剖。肾脏标本表面呈暗红色淤血,有点片状出血;镜下见肾小管上皮细胞浊肿,部分小管坏死及肾间质水肿。2例肾小球增大,肾小球毛细血管充血、出血及坏死改变,并有肾小球囊壁新月体和(或)环形体形成,诊断为肾小球型;1例肾小动脉壁内纤维素样坏死,内有纤维素性血栓,部分肾小球出血及坏死,诊断为血管型;1例肾皮质大面积梗死,镜下见较大的小动脉管腔几乎完全被血栓阻塞,相应的皮质区呈楔型梗死,诊断为肾皮质坏死型。
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    图1

    肾小球型

    图2

    血管型

    图3

    皮质坏死型

    有文献报告,以胃肠炎为前驱症状的患者,发热>38℃、C反应蛋白阳性及白细胞计数增高可作为发生HUS的先兆因素;血红蛋白低及白细胞计数高是预后不良的指征。我院病例分析结果显示,溶血程度,有无少尿、无尿及其持续时间,高血压程度,血钾及肌酐水平,有无代谢性酸中毒和低钠血症,有无持续性蛋白尿和并发症及复发,均与预后相关,其中有无持续性蛋白尿是影响预后的最关键因素。国外学者对持续性蛋白尿1年以上的患儿进行追踪随访,发现患儿的肾组织病理形态发生改变并伴有肾小球高滤过,也证实了这一点。
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    目前尚无统一的HUS治疗方案,早期诊断是关键,综合治疗为原则。我们的经验是针对HUS内皮损伤的发病机制进行治疗,如应用低分子右旋糖酐降低血液粘滞性、疏通微循环,给予血管活性药物——α受体阻滞剂酚妥拉明以改善肾脏微循环;文献报道激素用于D-HUS可以取得很好疗效,我们的资料也显示,甲泼尼龙冲击治疗不仅可以很好控制溶血,而且减少复发率;监测凝血指标,在无出血的情况下,配合使用抗凝疗法以防止血栓栓塞并发症及新月体的产生抗凝疗法的应用与复发、持续性蛋白尿呈负相关关系;透析治疗可迅速降低血尿素氮与肌酐水平,纠正酸中毒及水电解质紊乱,与预后呈正相关关系,故提倡早期透析;丙种球蛋白的应用与控制溶血及预后无相关关系,但对提高机体免疫力、预防感染有一定疗效;重症贫血患者,可少量多次输新鲜血或红细胞悬液2.5 mk/kg/d;是否应用抗生素存在争议。我们认为对已发生HUS的患儿采用敏感抗生素是控制感染、以防感染导致肾脏进一步受损的有效方法;新鲜冰冻血浆、血浆置换可以补充前列环素生成刺激因子及抑制血小板聚集,建议应用;其他疗法包括:少尿型肾衰控制液体入量,维持水电平衡,加强营养及热量供给,防治并发症,利尿等。
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    有学者将口服志贺毒素结合剂应用于儿科D+HUS患者,未能减少疾病的严重程度;将SLT-2抗血清应用于小猪,可有效预防E.O157∶H7感染引起的神经系统并发症;将E.O 0157∶H7疫苗应用于成人,可产生高滴度的抗体,儿童未做尝试;注射人类志贺菌外毒素1 Stx1单克隆抗体以获得被动免疫的研究,还处于动物实验阶段。

    终末期HUS患儿可以进行肾移植,移植后的复发率较成人低,但D-HUS尤其是家族性HUS复发率较D+HUS高。

    总之,HUS的发病有上升趋势,病死率高,我国D-HUS多见,预后较D+HUS差,早期诊断、综合治疗是关键。注意饮食卫生,预防呼吸道感染防止HUS发生最为重要。, 百拇医药(孟群 沈颖 张毓文)