阿卡波糖(拜唐苹)第一种对IGT和2型糖尿病人群均有显著心血管益处的药物
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2002年6月，针对糖耐量受损(IGT)人群的药物干预预防2型糖尿病STOP-NIDDM的研究结果在Lancet上发表。研究表明：IGT人群服用阿卡波糖(拜唐苹®)可降低2型糖尿病发病危险的36%。2003年6月，STOP-NIDDM研究的二级终点在JAMA上发表。研究结果显示，IGT人群服用拜唐苹可降低高血压发病危险34%，心肌梗死危险91%，任一心血管事件危险49%。
2004年1月，《欧洲心脏杂志》发表了有关拜唐苹针对2型糖尿病人群的荟萃分析MeRIA7研究(Meta-anakysis of Risk Improvement event under Acarbose)结果。研究显示，在2型糖尿病人群中，服用拜唐苹可降低心肌梗死危险64%，任一心血管事件危险35%，拜唐苹因此成为第一种被证明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益处的药物。
作为α-糖苷酶抑制剂，拜唐苹与肠道内葡萄糖苷酶特异性竞争结合，从而达到抑制和延缓碳水化合物、多糖和寡糖分解的目的，具有降低餐后高血糖的作用。由于拜唐苹相对明确的作用机制和对餐后血糖的直接影响，拜唐苹影响餐后血糖乃至降低心血管事件危险的作用机制因此倍受关注。
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为什么拜唐苹会获得如此显著的预防2型糖尿病和减少心血管事件的益处？是否所有降低餐后高血糖的药物也会获得类似的益处？这些都是亟待回答的问题。
拜唐苹预防IGT人群进展为2型糖尿病
首先，葡萄糖稳态(homeostasis)是机体作为一个整体(系统)在急性和一过性应激因素的作用下运行，使稳态保持原来水平。例如，在进餐或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后，由于进餐引起的血浆葡萄糖水平升高，所以对β细胞分泌的胰岛素需要量增加，同时要求将外周葡萄糖在胰岛素的作用下转运进入细胞内并得到利用。这时，血浆胰岛素水平显著升高，保证机体的葡萄糖水平稳定在正常范围内。这种情况可通过胰岛素分泌和胰岛素敏感性的双曲线得到反映。不同糖耐量人群的双曲线可以通过一个常数“处置指数”(DIdisposition Index， DI＝ 胰岛素分泌 × 胰岛素敏感性)来评价。DI 综合反映胰岛素分泌代偿胰岛素抵抗的能力(图1)。
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图2
拜唐苹显著降低IGT人群餐后血糖和胰岛素水平
图3
拜唐苹降低心血管事件发病危险的机制
由于遗传或环境因素的影响，胰岛素分泌和/或胰岛素敏感性进行性恶化，最终导致IGT和2型糖尿病的发生。在这种情况下，一般都存在影响葡萄糖稳态的应激因素由急性转变为慢性，由一过性转变为持续性(如由于肥胖引起的胰岛素抵抗等)。这时，机体通过应变(adaptation)在新水平上取得平衡，这就是稳态应变(akkostasis)。引起机体产生应变而达到新平衡的持续性应激因素被称为持续稳态负荷(akkostasis koad)。在IGT和2型糖尿病人群中，DI显著下降。
截至目前，对美国Pima部落印第安人和白种人的研究均显示，葡萄糖本身就是刺激胰岛β细胞分泌以代偿胰岛素敏感性下降的信号。正常情况下，葡萄糖作为调节葡萄糖稳态的信号，有助于血糖水平稳定在正常范围内。在病理条件下，高血糖可能充当了稳态负荷的角色：既是导致应变的原因，也是达到新平衡的结果。这在宏观上解释了在2型糖尿病的发病过程中，葡萄糖毒性可能具有的作用。
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拜唐苹通过降低餐后血糖的异常升高，可显著改善这一稳态负荷，并趋向更接近正常的血糖水平。在这一过程中，拜唐苹可延缓食物中碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖，减少胰岛素的分泌量；此外，还有研究表明，拜唐苹对正常糖耐量(NGT)、IGT和2型糖尿病等不同人群均具有改善胰岛素敏感性的作用。在NGT合并高血压的肥胖患者中，拜唐苹具有改善胰岛素敏感性的作用，说明拜唐苹对胰岛素敏感性的作用不一定以餐后高血糖的存在为前提。拜唐苹干预后，胰岛素需要量减少，胰岛素敏感性升高，从而提高了DI。这是拜唐苹预防IGT人群进展为2型糖尿病的可能机制之一。
到目前为止，从2型糖尿病葡萄糖毒性的机制研究来看，氧化应激可能是重要的环节之一。拜唐苹通过降低餐后血糖的异常升高，可显著改善由于高血糖引起的氧化应激过程。除此以外，拜唐苹降低由于餐后高血糖引起的β细胞直接毒害作用以及对胰高糖素样肽-1(GLP-1)的影响，对β细胞的分泌也非常有益。
在动物实验中，拜唐苹可显著降低肥胖糖尿病Wistar大鼠的血浆游离脂肪酸(FFA)水平。胰岛β细胞持续暴露于高FFA环境下，可增加基础胰岛素的分泌，但是抑制由葡萄糖引起的胰岛素分泌。FFA还可导致胰岛β细胞的凋亡和胰岛素基因的表达。这是在2型糖尿病发病过程中脂质毒性机制的重要部分。STOP-NIDDM研究中对FFA进行了研究，目前正在对其结果进行分析。在IGT人群进展为2型糖尿病的进程中，拜唐苹是否通过影响FFA而达到延缓2型糖尿病的发病？这是值得注意的方向。
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2003年在法国巴黎召开的国际糖尿病联盟(IDF)大会上，糖尿病预防项目(DPP)的主要研究者Richard Homman根据其研究结果得出：IGT人群体重每下降1公斤，可减少糖尿病发病率13%。
在STOP-NIDDM研究中，IGT人群体重平均下降0.77公斤；同时2型糖尿病发病危险降低36%。这说明拜唐苹预防2型糖尿病、降低心血管事件发病危险的部分机制与体重下降有关。总体而言，拜唐苹可使患者体重下降或保持稳定，对2型糖尿病和心血管事件的预防均具有积极意义。
拜唐苹降低心血管事件发病危险
此外，餐后高血糖不但影响葡萄糖等物质的代谢，还可导致动脉粥样硬化和心血管事件的发生。
首先，餐后高血糖引起血管内皮功能失调。血管内皮功能失调可导致血管舒张功能障碍(异常收缩)、炎症反应和血栓形成。2型糖尿病患者进餐后，其内皮依赖性血管舒张功能受损，导致血流量下降。在不同糖耐量人群中，其血管炎症指标，如C反应蛋白的水平也存在显著差异。经过拜唐苹干预后，C反应蛋白水平显著下降(C反应蛋白水平同时也是预测2型糖尿病和心血管事件发病危险的标志物之一；炎症机制也可能是拜唐苹预防2型糖尿病发病的可能机制之一)。此外，拜唐苹还可降低进食标准餐后异常的纤溶凝血指标。
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拜唐苹对脂代谢异常的影响也至关重要。在STOP-NIDDM研究中，拜唐苹对高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等均具有显著改善作用；在此前对IGT或2型糖尿病人群的研究中，拜唐苹还对空腹和餐后甘油三酯(TG)有显著改善作用。
STOP-NIDDM研究中发现，拜唐苹可降低IGT人群发生高血压的危险达34%。STOP-NIDDM研究是第一个有关高血压预防的随机临床试验研究。在此之前，已经有多个学者对拜唐苹在2型糖尿病患者中高血压的影响进行了观察。Rosenthak采用拜唐苹干预用于合并中度高血压的2型糖尿病超重患者24周，结果其收缩压降低了5.2±2.4 mmHg。而Cakke-Pascuak等干预合并高血压的2型糖尿病肥胖患者16周，结果收缩压平均降低11 mmHg。目前认为，拜唐苹降低高血压发病危险的可能机制与降低交感神经兴奋性，改善血管内皮功能和胰岛素敏感性等有关。
STOP-NIDDM还对颈动脉内中膜厚度(IMT)也进行了研究。目前所能取得的仅仅是德国一家医疗中心的数据报告，其中拜唐苹组57例、安慰剂组60例，随访4年。在RIAD糖耐量受损者动脉粥样硬化及糖尿病的危险因素研究中，餐后血糖水平与IMT显著相关。通过拜唐苹干预餐后血糖，可显著减小IMT。这表明，通过干预餐后高血糖，可显著延缓动脉粥样硬化进程，进一步预防心血管事件的发生。
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拜唐苹：第一种经循证医学证实在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益处的降糖药物
综合STOP-NIDDM和MeRIA7研究的结果，拜唐苹对IGT和2型糖尿病人群都具有心血管益处。STOP-NIDDM研究中拜唐苹干预IGT人群，可显著降低高血压、心肌梗死和任一心血管事件的发病危险；MeRIA7研究则证实拜唐苹干预2型糖尿病人群，可显著降低心肌梗死和任一心血管事件的发病危险(表1)。表1. STOP-NIDDM与MeRIA7研究结果
降低心血管事件危险
STOP-NIDDM研究
MeRIA7研究
(IGT人群)
, 百拇医药 (2型糖尿病人群)
心肌梗死
90%
64%
任一心血管事件
49%
35%
STOP-NIDDM和MeRIA7研究的结果互相印证，表明拜唐苹干预餐后血糖带来的心血管益处。
在STOP-NIDDM和MeRIA7研究中，拜唐苹对心肌梗死的预防作用尤其引人注目。目前，正在设计以心血管指标为主要终点的临床随机双盲对照研究，在更大样本中了解拜唐苹的心血管益处。与此同时，由牛津大学R.Hokman主持的、为期6年的早期糖尿病干预研究EDIT也取得了理想的中期结果。作为2型糖尿病的一线治疗药物，拜唐苹必将在2型糖尿病和心血管事件的预防领域占有更重要的地位。, 百拇医药(文斌)