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糖尿病的药物治疗
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     一、口服抗糖尿病药物治疗

    (一)治疗原则

    1. 口服抗糖尿病药(OAD)治疗前须强调如下基础治疗。

    ●病人教育。

    ●饮食调整。

    ●适当体力活动。

    ●血糖和尿糖监测。

    2. 经上述基础治疗,4周后仍未达标者,可予以药物治疗。

    3. 超重和肥胖者与非超重者的治疗方案不同,参见处理原则。

    4. 如需联合治疗,宜选作用机理不同的口服药。一般建议二联,三联甚不经济。
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    (二)磺酰脲(SU)类药

    磺酰脲类药临床应用至今已有40余年。

    1. 结 构

    磺基与酰脲基的结合是降糖作用的基团,R1和R2的种类决定了各种SU的作用强弱与长短。

    2. 种 类

    ●第一代:始于50年代,主要有甲磺丁脲(常用量:0.5~3.0g/d)和氯磺丙脲,后者现已不用。

    ●第二代:始于60年代末,主要有格列苯脲(优降糖)2.5~15mg/d,格列齐特或达美康80~160mg/d,格列吡嗪 (美吡哒或优哒灵2.5~20mg/d、瑞怡宁5~10mg/d),格列喹酮(糖适平)30~180mg/d,格列波脲(克糖利)25~ 30mg/d。90年代末,新一类SU药有格列美脲,2~6mg/d,自小剂量开始顿服或二次分服。低血糖反应较少见。
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    3. 降糖作用强度

    ●SU与受体的亲和力决定降糖强度,在常用剂量时,其强度大致为:格列苯脲>格列齐特>甲磺丁脲>格列波脲,格列吡嗪>格列喹酮

    ●SU的作用强度还和与受体结合的时间长短、代谢清除率有关,也取决于β细胞的损害程度

    4. 主要不良反应

    ●低血糖:大多见于剂量过大、不定时进饮食、大量饮酒、年老体弱或消瘦者及肝肾功能损害者

    ●高胰岛素血症和体重增加

    ●消化道反应:药物性肝损害较少见

    ●过敏反应:以皮肤为主

    5. SU的临床应用原则
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    (1)适应证

    经饮食和运动治疗2~4周以上,血糖尚未控制的2型病人,可单独或与其他OAD或与胰岛素联合使用。

    (2)禁忌证及不适应证

    ●1型糖尿病

    ●糖尿病并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒

    ●已有明显心、脑、肝、肾、眼部并发症者

    ●2型糖尿病病人伴应激状态者(如感染、手术、创伤、妊娠、分娩等)

    (3)选择

    要考虑药物的作用强度、作用时间长短、代谢与排泄途径、不良反应、病人年龄、活动强度等。
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    长效:优降糖(作用最强)、氯磺丙脲(已不用)、瑞怡宁、格列美脲。

    中效:达美康、克糖利、糖适平(对肾脏影响较轻)。

    短效:D860、美吡达。

    (三)双胍(BG)类药

    始用于50年代末,目前主要使用二甲双胍(MF),如格华止等。

    1. 结构

    2. 作用机理

    ●抗高血糖作用:降低高血糖,但不引起低血糖

    ●改善胰岛素敏感性和控制体重

    ●调脂作用:MF可抑制小肠的HMG-CoA还原酶,抑制胆固醇合成,也可减少VLDL合成
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    ●减少纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)水平

    3. 剂量

    ●抗高血糖作用:每日500~1000mg

    ●改善胰岛素敏感性:每日1500~3000mg

    4. 不良反应

    ●胃肠道不良反应:胃液分泌增加与肠动力增强,恶心,呕吐

    ●乳酸性酸中毒:每年10万人中约有3人发病

    5. 适应症

    ●以2型糖尿病病人为主,也可配合胰岛素用于1型患者

    ●可单独用于肥胖的糖尿病病人,可使血糖和体重下降,降低VLDL、TG与胆固醇
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    ●可与SU或α-糖苷酶抑制剂合用

    6. 禁忌症或不适应症

    ●肝、肾功能损害者

    ●妊娠时

    ●低血氧状态:如心衰、休克、慢性肺功能不全等,脱水、严重感染、创伤、手术、新近心肌梗死等

    ●酗酒者

    ●活动性溃疡病

    (四)α-糖苷酶抑制剂(α-GDI)

    α-糖苷酶(α-GD)活性主要位于小肠上部绒毛膜细胞处,碳水化合物在此可迅速吸收,导致餐后血糖高峰。正常时小肠较低部位(如回肠)虽然有α-GD存在,但因其作用底物(碳水化合物)含量较低,故α-GD活力很弱。α-GDI于口服后能可逆性抑制上部小肠α-GD的活力,剂量相关地限制小肠对碳水化合物的消化,明显延迟碳水化合物消化吸收,使餐后血糖上升幅度减弱。
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    α-GDI对不同α-GD的抑制强度不同,依次为对葡萄糖淀粉酶的抑制>蔗糖酶>麦芽糖酶>异构麦芽糖酶。

    1. 临床应用

    可用于1型、2型糖尿病病人,可以单用,也可以与其他OAD或胰岛素联合应用,主要降低餐后血糖,对于空腹血糖也有间接下降作用。α-GDI主要对碳水化合物起作用,对蛋白质和脂肪餐无作用。

    2. 剂量与用法

    拜唐苹,宜小剂量(25~50mg/d)开始,并隔1~2周后渐递增,宜在用餐即时嚼碎吞服。50~100mg,每日三次,可获良好效果,每日不超过600mg。倍欣每餐即时服用0.2~0.4mg

    3. 禁忌症

    ●肠道炎症、慢性肠道疾病或消化不良、肠梗阻、腹水等
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    ●肝肾功能异常者

    ●急性感染发热者

    ●孕妇、儿童

    ●酗酒者

    4. 不良反应

    ●腹胀,有时轻泻

    ●低血糖:α-GDI本身不会引起低血糖,但与SU或与胰岛素联用可以发生低血糖,此时宜服用葡萄糖解救,严重时需静滴葡萄糖

    (五)非SU类胰岛素促分泌剂

    除SU类外尚有其他胰岛素促分泌剂。Pepaglinide(诺和龙),为甲基甲胺苯甲酸(CMBA)家族的第一个衍生物,其结构与传统的SU不同,与在β-细胞上的结合部位也与SU不同,但其作用也通过ATP敏感的钾通道关闭和钙通道的开放,增加细胞内钙离子浓度而刺激胰岛素释放。口服后30分钟即出现促胰岛素分泌反应,通常在进餐时服用,剂量因血糖水平而异,一般为一餐一剂,每剂0.5mg。
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    (六)胰岛素增敏剂

    对2型糖尿病和肥胖病患者,噻唑烷二酮类(TZD)药物可促进胰岛素介导的葡萄糖利用和改善β-细胞功能。TZD制剂能调节增加胰岛素的效应,包括影响胰岛素受体的酶活性,胰岛素受体磷酸化,胰岛素受体数量及肝糖输出,所以称作胰岛素增敏剂。已在临床应用的有曲格列酮(因有肝损害,现已停用)、吡格列酮与罗格列酮。如无胰岛素存在,TZD不降血糖。TZD与胰岛素、SU或二甲双胍合用,可进一步改善2型糖尿病病人的血糖控制,TZD也可使IGT恢复正常,延迟患者向糖尿病发展。服药期间,注意肝功能。罗格列酮剂量2~4mg,每日1~2次,吡格列酮15~30mg,每日1次。

    1. 适应证

    ●胰岛素抵抗:TZD与MF或SU合用可改善2型糖尿病病人的胰岛素敏感性,也可改善β细胞功能

    ●2型糖尿病病人每日使用胰岛素>40单位,而HbAlc≥8.5%者
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    2. 不良反应

    ●服药期间定期注意肝功能改变

    ●TZD能引起水肿和血液稀释,红细胞和血红蛋白降低

    (七)口服抗糖尿病药的合理使用

    口服抗糖尿病药物包括降糖药和抗高血糖药。降糖药常可引起不同程度的低血糖症,如SU类和非SU类胰岛素促分泌剂;抗高血糖药仅在高血糖时能降低血糖浓度接近正常,但如单独应用不会引起低血糖症,如二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂等。

    1. 了解病情

    ●不盲目开处方

    ●了解禁忌证。如:肝、肾功能损害、妊娠等,掌握适用证

    ●注意特殊情况:妊娠、老年或少年、活动强度、饮酒史、体重等
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    ●注意慢性并发症或夹杂症及治疗

    2. 了解饮食习惯,包括总热量、比例和分配

    3. 了解药物特性,正确用药

    4. 血糖监测不要忽视凌晨和睡前时相

    ●低血糖

    ●反应性高血糖(抗糖药剂量偏多)

    ●黎明高血糖现象(抗糖药剂量可能不足)

    (八)控制目标

    详见糖尿病的处理

    二、胰岛素治疗

    (一)胰岛素治疗的指征
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    在以下情况时,需用胰岛素进行常规治疗。

    1. 1型糖尿病患者

    2. 2型糖尿病患者经饮食控制、运动和口服抗糖尿病药治疗,血糖未达到理想指标者

    3. 难以分型的消瘦糖尿病患者

    4. 妊娠期糖尿病和糖尿病伴妊娠

    5. 部分糖尿病特殊类型,参见表1

    6. 糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗透性昏迷

    7. 糖尿病合并感染、手术、急性心肌梗死、中风等应激状态和严重糖尿病血管并发症以及活动性肝病等

    (二)第一阶段(2型糖尿病)
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    1. 对象

    2型糖尿病患者使用口服抗糖尿病药物不能达到理想指标者。对2型糖尿病患者合并酮症酸中毒、感染、手术或其他疾病时,可参见有关章节的治疗。

    2. 方法

    维持原有口服抗糖尿病药治疗,睡前(22时左右)加用中效胰岛素一次,初始剂量0.1~0.2u/kg,皮下注射,胰岛素注射前1/2小时配餐一次。

    ●检测空腹血糖(目标:4.4~6.1mmol/L)。

    ●如果血糖得到控制,维持目前治疗。

    ●如果血糖不能控制,增加胰岛素剂量,每次2~4u,每3~7日调整一次。必要时也可减量。

    ●如果血糖仍不能控制,进入第二阶段。
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    注:每次调整胰岛素剂量后,以及维持治疗时,均需随访血糖防止低血糖。

    (三)第二阶段(2型糖尿病)

    1. 对象

    第一阶段治疗不能达到理想控制指标者。

    2. 方法

    停用原有口服药物治疗,改用每日二次胰岛素皮下注射治疗。每日剂量宜参考第一阶段结果个体化。

    早餐前1/2小时 餐前1/2小时

    每日剂量分配 2/3 1/3

    正规(R):中效(N) 1∶2 1∶2

    ●如果患者自行抽取混合胰岛素,须采用同一公司的产品或可使用30/70预混胰岛素(30%正规和70%中效)。
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    ●如果监测血糖得到控制,维持目前治疗。

    ●如果血糖不能控制,调查胰岛素剂量,每次2~4u,二次调整间隔3~7日。必要时也可减量。

    ●如果血糖仍不能控制,进入第三阶段。

    注:如果同时合并使用口服抗糖尿病药,应酌情减少胰岛素剂量(以下同)。

    (四)第三阶段(2型糖尿病)

    1. 对象

    第二阶段治疗仍未能达标者。

    2. 方法

    改用每日三次胰岛素餐前1/2小时皮下注射治疗。每日剂量宜参考第二阶段结果个体化。
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    早餐前 中餐前 晚餐前 睡前

    每日剂量分配 2/3 0 1/6 1/6

    R∶N 1:2 0 R N

    ●如果监测血糖得到控制,维持目前治疗。

    ●如果血糖不能控制,调整胰岛素剂量,每次2~4u,二次调整间隔3~7日。必要时也可减量

    注:如果同时合并使用口服抗糖尿病药,如二甲双胍,α-糖苷酶抑制剂及胰岛素增敏剂,应酌情减少胰岛素剂量;每次调整胰岛素剂量后,以及维持治疗时,均需随访血糖防止低血糖

    ●如果血糖仍不能控制,进入第四阶段

    (五)第四阶段(2型糖尿病)
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    1. 对象

    第三阶段治疗仍未能达标者。

    2. 方法

    改用每日四次胰岛素餐前皮下注射法。

    早餐前 中餐前 晚餐前 睡前

    R R R N

    或:R+N R R N

    ●每日剂量参考第三阶段结果个体化

    ●观察和剂量调节原则与以前各阶段同, 百拇医药