恶性肿瘤患者的特殊卫士--脂 肪
北京大学第一附属医院肿瘤外科王文治教授、主任医师，从1983年起，就开始研究恶性肿瘤的营养支持。日前，他在接受记者采访时，为多数现代人所厌恶的“东西”——脂肪，从保护恶性肿瘤患者生命的重要角度进行了“正名”。
记者问：恶性肿瘤患者在化疗期间，或至晚期，多数都有明显，甚至严重的营养不良，但医生往往并不积极给予患者营养支持治疗，为什么？
王教授答：这是因为，对于恶性肿瘤患者是否应该积极进行营养支持，医学界长期存在不同观点及争论。其焦点集中在——各种营养支持措施对恶性肿瘤是否有促进生长作用？
问：这个问题现在有答案了吗？
答：人们正在通过实验研究逐步寻找和完善这个答案。早期，人们通过动物实验对这一问题进行了研究，并有所发现。在增加糖和脂肪摄入量的动物中，多种自发性恶性肿瘤的发生率增加；反之，在摄入不足、营养不良的动物中，自发性肿瘤的发生率减少，但在进行营养补充之后，它们肿瘤发生率又增加了。例如，荷瘤动物——携肝癌大鼠在增加营养摄入后，可观察到肿瘤组织生长加速，包括肿瘤组织体积增大及重量增加、瘤重与动物体重比例加大、易发生远处转移，显微镜观察也发现肿瘤组织的核分裂相增多。
, 百拇医药
问：有没有在人体上直接试验研究的结果？
答：直接在人体上进行这方面的研究比较少，但有人发现接受全胃肠外营养的头颈部鳞癌患者与普通经口进食的患者相比，其肿瘤组织的蛋白合成增加、细胞增殖速度加快。同时，国内有报道，对荷胃癌大鼠施行全胃肠外营养后，细胞动力学发生变化。
问：这一矛盾有办法解决吗？
答：以往，人们曾采取各种措施，试图减少或防止营养支持对恶性肿瘤的促生长作用，调整进行营养支持的物质成分就是其中的措施之一。例如，在营养支持时，应用不平衡氨基酸溶液，即减少蛋氨酸和胱氨酸含量、增加精氨酸含量，希望通过这种方法能够部分地，在达到改善病人营养状况的同时，抑制某些恶性肿瘤的生长，然而实践的结果并不能证实达到了这一目的。但是，近年来，人们已注意到，脂肪可能在恶性肿瘤治疗和改善宿主的营养方面起到了特殊作用。换而言之，脂肪的作用使人们看到了解决这一矛盾的“曙光”。
, 百拇医药
问：能具体讲一讲脂肪与恶性肿瘤及其宿主的作用吗？
答：当然可以。关于脂肪的利用，首先我们要知道，无论是外来的，还是人体内储存的，第一步是要在人体内被脂肪酶，即激素敏感脂肪酶和脂蛋白脂肪酶，水解成甘油和脂肪酸，才能为人体所利用。而能为人体提供大量能量的是其中的脂肪酸部分。因为，脂肪酸是在肝脏和肌肉内直接进行β-氧化而为这些组织、器官提供能量，或是在肝脏内转化为酮体而被脑组织所氧化利用。但是，恶性肿瘤组织却不能直接利用脂肪酸及其代谢产物——酮体作为其能量来源。它只能待脂肪酸转化为葡萄糖或直接利用葡萄糖作为能量来源。因为，恶性肿瘤细胞缺乏上述氧化脂肪的关键酶。国外专家的研究已证实，大鼠肝癌细胞不能有效地氧化脂肪酸，且细胞分化程度越差，氧化利用能力就越差。国外还有大量研究发现，人体以及大鼠、小鼠等动物的多种恶性肿瘤细胞，包括白血病、恶性淋巴瘤、膀胱癌等的细胞均缺乏利用酮体的关键酶，如琥珀酰辅酶A、乙酰乙酰辅酶A转移酶，因此不但不能利用脂肪酸，也不能象其他组织那样利用酮体。根据恶性肿瘤的这一特点，我们可以设想，给予恶性肿瘤患者补充脂肪或酮体，则可以达到既改善宿主营养又不促进肿瘤生长的目的，解决上述恶性肿瘤患者营养支持的矛盾。目前，有关动物研究已证实了脂肪的这一作用。也曾有研究者，对消化道恶性肿瘤患者，进行以脂肪乳剂作为主要能量来源与以葡萄糖作为主要能量来源，对照进行全胃肠外营养支持，观察两类全胃肠外营养支持对的不同影响。其结果是，前者对于恶性肿瘤有轻度抑制作用，而后者有轻度促进生长作用，但肯定的结果还有待大量的研究资料证实。此外，最近，日本学者的研究也表明，给予患有肉瘤的大鼠，以酮体为主要能量来源的营养支持则肉瘤生长受到抑制，而以葡葡糖为主要能量来源的营养支持却没有这一作用。
, 百拇医药
问：您为什么说，脂肪对恶性肿瘤还有抑制作用？
答：因为，人们从营养支持会导致恶性肿瘤组织代谢的改变这一现象，推测这或许会对化疗和放疗有帮助。以往，人们已注意到长链多不饱和脂肪酸对恶性肿瘤细胞敏感性的影响，认为其机制可能在于它增加了恶性肿瘤细胞膜的流动性及其通透性而导致这些细胞对各种治疗敏感性增加。尤其是近年，人们更注意到长链多不饱和脂肪酸能直接杀伤恶性肿瘤细胞，认为其机制可能是通过增加自由基产生和增强脂质过氧化而发挥作用。因为，有研究显示，恶性肿瘤细胞在代谢方面的异常，包括自由基产生减少及抗氧化能力相对增强。而有些细胞因子的抗肿瘤作用，正是通过加强脂质过氧化和增加自由基产生进行的。这些细胞因子能激活肿瘤细胞和免疫细胞中的一些酶类，导致细胞释放长链多不饱和脂肪酸，进行脂质过氧化和产生自由基，进一步杀伤肿瘤细胞。某些抗肿瘤药物，如阿霉素和长春新碱的杀瘤机制与此相同。因此，长链多不饱和脂肪酸不仅本身具有杀灭恶性肿瘤细胞的作用，而且可以放大一些细胞因子和某些化疗药物的作用。国外有研究已观察到，有些长链脂肪酸，如γ—亚油酯、花生四烯酸、二十碳五烯酸在体外能够杀死多种恶性肿瘤细胞，如腹水癌细胞、食道癌细胞及神经母细胞瘤细胞等，这种杀瘤作用有剂量依赖性，在一定范围内，浓度越高，对恶性肿瘤细胞的杀伤作用就越强，并且这种细胞毒作用具有选择性，须在2～3倍杀灭恶性肿瘤细胞浓度以上时，才对正常细胞有损伤。还有文献表明，上述长链脂肪酸，如γ—亚油酯和二十碳五烯酸在体内同样具有抗恶性肿瘤特性，能抑制大鼠移植性乳腺癌的生长；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸还可抑制动物结直肠癌的发生和移植性人前列腺癌的生长等等。此外，在经常食用二十碳五烯酸，即深海鱼油的爱斯基摩人群中，癌症患者很罕见。但是，另有研究表明，不是所有长链多不饱和脂肪酸都有抗肿瘤作用。有研究证实，深海鱼油因含有ω-3长链多不饱和脂肪酸具有明显的抑瘤作用；而大豆油则含有ω-6长链多不饱和脂肪酸则无抑瘤作用，甚至有促进肿瘤生长作用。现在的研究初步证实，这些不同类型长链多不饱和脂肪酸对于恶性肿瘤的抑制或促进作用，是通过促进或抑制前列腺素E，这一肿瘤功能抑制剂的产生而实现。
问：根据上述如此长时间和大量的研究结果，您怎么看待对恶性肿瘤患者应用营养支持治疗这个问题？
答：以往，医学界内外对于恶性肿瘤患者进行营养支持的顾虑在于，应用各种营养措施的同时会产生促进癌瘤生长的作用。而我认为，提供外源性脂肪，即应用脂肪乳剂似乎可无此顾虑。因为，它不能为恶性肿瘤细胞所利用，而仅为机体供能。再者，长链多不饱和脂肪酸可通过改变肿瘤细胞膜的流动性等，使之对其他治疗敏感，也可能通过对自由基和脂质过氧化的放大作用直接杀伤恶性肿瘤细胞。此外，ω-3长链多不饱和脂肪酸还可能通过调节前列腺素产量来调节免疫过程，抑制恶性肿瘤细胞生存或直接抑制恶性肿瘤细胞增殖。但肯定的结论还有待进一步研究。, 百拇医药(吴晓洋)
记者问：恶性肿瘤患者在化疗期间，或至晚期，多数都有明显，甚至严重的营养不良，但医生往往并不积极给予患者营养支持治疗，为什么？
王教授答：这是因为，对于恶性肿瘤患者是否应该积极进行营养支持，医学界长期存在不同观点及争论。其焦点集中在——各种营养支持措施对恶性肿瘤是否有促进生长作用？
问：这个问题现在有答案了吗？
答：人们正在通过实验研究逐步寻找和完善这个答案。早期，人们通过动物实验对这一问题进行了研究，并有所发现。在增加糖和脂肪摄入量的动物中，多种自发性恶性肿瘤的发生率增加；反之，在摄入不足、营养不良的动物中，自发性肿瘤的发生率减少，但在进行营养补充之后，它们肿瘤发生率又增加了。例如，荷瘤动物——携肝癌大鼠在增加营养摄入后，可观察到肿瘤组织生长加速，包括肿瘤组织体积增大及重量增加、瘤重与动物体重比例加大、易发生远处转移，显微镜观察也发现肿瘤组织的核分裂相增多。
, 百拇医药
问：有没有在人体上直接试验研究的结果？
答：直接在人体上进行这方面的研究比较少，但有人发现接受全胃肠外营养的头颈部鳞癌患者与普通经口进食的患者相比，其肿瘤组织的蛋白合成增加、细胞增殖速度加快。同时，国内有报道，对荷胃癌大鼠施行全胃肠外营养后，细胞动力学发生变化。
问：这一矛盾有办法解决吗？
答：以往，人们曾采取各种措施，试图减少或防止营养支持对恶性肿瘤的促生长作用，调整进行营养支持的物质成分就是其中的措施之一。例如，在营养支持时，应用不平衡氨基酸溶液，即减少蛋氨酸和胱氨酸含量、增加精氨酸含量，希望通过这种方法能够部分地，在达到改善病人营养状况的同时，抑制某些恶性肿瘤的生长，然而实践的结果并不能证实达到了这一目的。但是，近年来，人们已注意到，脂肪可能在恶性肿瘤治疗和改善宿主的营养方面起到了特殊作用。换而言之，脂肪的作用使人们看到了解决这一矛盾的“曙光”。
, 百拇医药
问：能具体讲一讲脂肪与恶性肿瘤及其宿主的作用吗？
答：当然可以。关于脂肪的利用，首先我们要知道，无论是外来的，还是人体内储存的，第一步是要在人体内被脂肪酶，即激素敏感脂肪酶和脂蛋白脂肪酶，水解成甘油和脂肪酸，才能为人体所利用。而能为人体提供大量能量的是其中的脂肪酸部分。因为，脂肪酸是在肝脏和肌肉内直接进行β-氧化而为这些组织、器官提供能量，或是在肝脏内转化为酮体而被脑组织所氧化利用。但是，恶性肿瘤组织却不能直接利用脂肪酸及其代谢产物——酮体作为其能量来源。它只能待脂肪酸转化为葡萄糖或直接利用葡萄糖作为能量来源。因为，恶性肿瘤细胞缺乏上述氧化脂肪的关键酶。国外专家的研究已证实，大鼠肝癌细胞不能有效地氧化脂肪酸，且细胞分化程度越差，氧化利用能力就越差。国外还有大量研究发现，人体以及大鼠、小鼠等动物的多种恶性肿瘤细胞，包括白血病、恶性淋巴瘤、膀胱癌等的细胞均缺乏利用酮体的关键酶，如琥珀酰辅酶A、乙酰乙酰辅酶A转移酶，因此不但不能利用脂肪酸，也不能象其他组织那样利用酮体。根据恶性肿瘤的这一特点，我们可以设想，给予恶性肿瘤患者补充脂肪或酮体，则可以达到既改善宿主营养又不促进肿瘤生长的目的，解决上述恶性肿瘤患者营养支持的矛盾。目前，有关动物研究已证实了脂肪的这一作用。也曾有研究者，对消化道恶性肿瘤患者，进行以脂肪乳剂作为主要能量来源与以葡萄糖作为主要能量来源，对照进行全胃肠外营养支持，观察两类全胃肠外营养支持对的不同影响。其结果是，前者对于恶性肿瘤有轻度抑制作用，而后者有轻度促进生长作用，但肯定的结果还有待大量的研究资料证实。此外，最近，日本学者的研究也表明，给予患有肉瘤的大鼠，以酮体为主要能量来源的营养支持则肉瘤生长受到抑制，而以葡葡糖为主要能量来源的营养支持却没有这一作用。
, 百拇医药
问：您为什么说，脂肪对恶性肿瘤还有抑制作用？
答：因为，人们从营养支持会导致恶性肿瘤组织代谢的改变这一现象，推测这或许会对化疗和放疗有帮助。以往，人们已注意到长链多不饱和脂肪酸对恶性肿瘤细胞敏感性的影响，认为其机制可能在于它增加了恶性肿瘤细胞膜的流动性及其通透性而导致这些细胞对各种治疗敏感性增加。尤其是近年，人们更注意到长链多不饱和脂肪酸能直接杀伤恶性肿瘤细胞，认为其机制可能是通过增加自由基产生和增强脂质过氧化而发挥作用。因为，有研究显示，恶性肿瘤细胞在代谢方面的异常，包括自由基产生减少及抗氧化能力相对增强。而有些细胞因子的抗肿瘤作用，正是通过加强脂质过氧化和增加自由基产生进行的。这些细胞因子能激活肿瘤细胞和免疫细胞中的一些酶类，导致细胞释放长链多不饱和脂肪酸，进行脂质过氧化和产生自由基，进一步杀伤肿瘤细胞。某些抗肿瘤药物，如阿霉素和长春新碱的杀瘤机制与此相同。因此，长链多不饱和脂肪酸不仅本身具有杀灭恶性肿瘤细胞的作用，而且可以放大一些细胞因子和某些化疗药物的作用。国外有研究已观察到，有些长链脂肪酸，如γ—亚油酯、花生四烯酸、二十碳五烯酸在体外能够杀死多种恶性肿瘤细胞，如腹水癌细胞、食道癌细胞及神经母细胞瘤细胞等，这种杀瘤作用有剂量依赖性，在一定范围内，浓度越高，对恶性肿瘤细胞的杀伤作用就越强，并且这种细胞毒作用具有选择性，须在2～3倍杀灭恶性肿瘤细胞浓度以上时，才对正常细胞有损伤。还有文献表明，上述长链脂肪酸，如γ—亚油酯和二十碳五烯酸在体内同样具有抗恶性肿瘤特性，能抑制大鼠移植性乳腺癌的生长；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸还可抑制动物结直肠癌的发生和移植性人前列腺癌的生长等等。此外，在经常食用二十碳五烯酸，即深海鱼油的爱斯基摩人群中，癌症患者很罕见。但是，另有研究表明，不是所有长链多不饱和脂肪酸都有抗肿瘤作用。有研究证实，深海鱼油因含有ω-3长链多不饱和脂肪酸具有明显的抑瘤作用；而大豆油则含有ω-6长链多不饱和脂肪酸则无抑瘤作用，甚至有促进肿瘤生长作用。现在的研究初步证实，这些不同类型长链多不饱和脂肪酸对于恶性肿瘤的抑制或促进作用，是通过促进或抑制前列腺素E，这一肿瘤功能抑制剂的产生而实现。
问：根据上述如此长时间和大量的研究结果，您怎么看待对恶性肿瘤患者应用营养支持治疗这个问题？
答：以往，医学界内外对于恶性肿瘤患者进行营养支持的顾虑在于，应用各种营养措施的同时会产生促进癌瘤生长的作用。而我认为，提供外源性脂肪，即应用脂肪乳剂似乎可无此顾虑。因为，它不能为恶性肿瘤细胞所利用，而仅为机体供能。再者，长链多不饱和脂肪酸可通过改变肿瘤细胞膜的流动性等，使之对其他治疗敏感，也可能通过对自由基和脂质过氧化的放大作用直接杀伤恶性肿瘤细胞。此外，ω-3长链多不饱和脂肪酸还可能通过调节前列腺素产量来调节免疫过程，抑制恶性肿瘤细胞生存或直接抑制恶性肿瘤细胞增殖。但肯定的结论还有待进一步研究。, 百拇医药(吴晓洋)