磺脲类药物应用的专家共识(二)
(上接4月22日第24版)
磺脲类药物的有效性
1.降糖作用
多项临床试验表明，磺脲类药物刺激胰岛素释放可达原有的2倍左右，各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同，但经剂量调整后，每片磺脲药物的降糖效果基本相当。磺脲类药物降糖幅度直接与起始治疗时的空腹血糖(FPG)水平有关。对于起始治疗时HbA1c<10%、FPG为200 mg/dk左右的2型糖尿病患者，磺脲药物可使FPG 降低60～70 mg/dk，HbA1c降低1.5%～2.0%。磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，取决于病人尚存的胰岛功能，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达30 mg/日；格列吡嗪控释片(最大剂量为20 mg/日)能使药物在24小时内以较低浓度持续释放，可维持血药浓度50～300 ng/mk，恰好位于格列吡嗪有效血药浓度范围内。FPG<250 mg/dk、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。
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2.葡萄糖依赖的降糖作用
磺脲类药物对胰岛β细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响，即所谓的“葡萄糖依赖作用”。试验证实磺脲类药物在较低的血药浓度时，不同的血糖水平刺激胰岛素分泌的作用不同。现有资料显示，格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服1次维持24小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少。另外，随着对胰岛素分泌时相的深入研究发现，不论静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌，还是进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。不幸的是，几乎所有的糖耐量受损(IGT)和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可有效预防2型糖尿病患者餐后血糖的波动，甚至有可能预防IGT发展到糖尿病。现有数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌。
3.其他作用
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冠心病是2型糖尿病患者的主要死亡原因，2型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素，因此人们也很想了解磺脲类药物是否也能改善这些危险因子。已有的大多数研究显示，磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用，如甘油三脂(TG)水平下降，这种效应可能是继发于血糖下降的间接作用结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统(PAI-1)的影响研究结果不尽一致，因此它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。
4.联合用药
使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物。
5.磺脲类药失效
大约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制(FPG>250 mg/dk或FPG下降<20 mg/dk)，称为磺脲类药物原发性失效。
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有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效，每年发生率为5%～10%，大约10年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发性失效每年发生率约为5%～10%。继发性失效的主要原因为β细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以降低继发性失效的发生率，如与双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。
6.磺脲类药物的选药原则
(1)可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；(3)轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；(4)病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物(如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片)。
磺脲类药物的安全性
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1.低血糖反应
磺脲类药物的不良反应发生率低，约为2%～5%，第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄，饮酒，肝/肾疾病，多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏排泄，因此在老年患者尤其是合并有肾功能减退者常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用时间均较短，且格列喹酮只有5%经肾脏排泄，因而老年人使用较为安全，但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肝肠循环，肝功能不全时其作用时间延长。
2.体重增加
另一令人关注的问题是，长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。临床研究显示，格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。
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3.其他不良反应
磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而引起低钠血症和水潴留。
4.禁忌证和注意事项
磺脲类药物禁忌证：1型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺胺类药物过敏者。
磺脲类药物使用注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。
磺脲类药物与缺血预适应
SUR根据结构和表达部位不同可分为SUR1、SUR2A、SUR2B三种亚型。SUR1主要表达在β细胞和脑，SUR2A主要表达在心脏和骨骼肌，SUR2B主要表达在血管平滑肌和大脑。基础状态下β细胞膜上的SUR1/KIR6.2处于开放状态，血糖、磺脲类药物可关闭通道从而刺激胰岛素分泌；而心肌细胞膜上的SUR2A/KIR6.2和血管平滑肌和大脑的SUR2B/KIR6.2，在基础状态时处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放。当KATP通道开放后，电压依赖的Ca2+通道关闭，从而减轻心肌耗氧，这种缺血状态KATP通道自动开放的机制称为“缺血预适应”。缺血预适应机制可保护心肌以及舒张血管，缺血预适应的关键是KATP通道开放。不同磺脲类药物对不同亚型SUR的选择有很大差异，格列齐特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪控释片对SUR1高度选择，对SUR2A、SUR2B作用不强。非选择性磺脲类药物是否会对心肌缺血预适应保护机制产生不良作用受到关注。动物实验证明，格列本脲可抑制大鼠和狗的心肌和冠状动脉血管的KATP通道，阻断缺血预适应。然而UKPDS大规模临床试验结果并未显示格列本脲、氯磺丙脲能增加新诊断2型糖尿病的心血管事件。
小 结
经过半个世纪的发展，磺脲类药物已成为口服降糖药家族中成员最多的一族，各种磺脲类药物的药代动力学、药效、不良反应等诸多方面均存在差异。磺脲类药物可作为非超重或肥胖2型糖尿病患者的一线用药，所有2型糖尿病如果磺脲类单药治疗未能达标或失效可与胰岛素/双胍类药物/胰岛素增敏剂联合使用。
(全文完), 百拇医药(北京中日友好医院 杨文英 执笔 (上接4月22日第24版) 磺脲类药物的有效性 1.降糖作用多项临)