拉米夫定风波之我见
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蔡晧东
最近，有关长期服用拉米夫定治疗引起乙型肝炎病毒(HBV)变异的问题在社会上引起不小的风波，我们网站也收到不少网民的来信。就此，我想发表一些个人看法，仅供大家参考。
一.拉米夫定是一种什么类型的抗病毒药物
拉米夫定(Lamivudine)是新一代核苷类抗病毒药。开始用于治疗艾滋病。1995年后逐渐发现其对HBV DNA的抑制作用，并在全球进行了多中心拉米夫定治疗乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。是迄今为止唯一经历长期慢性乙型肝炎治疗试验的核苷类药物。所有临床研究均证实，拉米夫定有较强的抑制HBV的作用，而且不良反应较轻微，发生率也不高，病人的耐受性较好。美国FDA和我国药品监督管理局已先后批准拉米夫定上市用于治疗慢性乙型肝炎。
二.拉米夫定是否能完全清除乙型肝炎病毒
在HBV复制的过程中，需要在一种酶的作用下进行。这种酶叫做HBV DNA聚合酶(HBV DNA-P)。它存在于HBV的内核，与HBV的核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)和病毒基因(DNA)共同构成HBV的核心。拉米夫定的主要药理作用是通过抑制HBV DNA聚合酶，起到抑制HBV复制的作用。但是，HBV并没有被完全清除，病毒基因的"根"──cccDNA还深深地扎根于肝细胞内，不论胞浆内DNA受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，均很难除根。只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可再次成为病毒复制的"模板"，继续复制出新的HBV基因。因此，拉米夫定只能起到抑制HBV复制的作用，而不能完全清除HBV。这样就造成了使用拉米夫定治疗乙型肝炎需长期服药及停药后的"反跳现象"。
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三.拉米夫定为什么会引起乙型肝炎病毒变异
其实病毒变异并不奇怪。世界上的所有生物为了适应它的生存环境都会发生变异。例如流感病毒，每年都在发生变异，因此每年都要制造出新的流感疫苗进行预防接种。细菌也会发生变异。使用青霉素治疗一段时间，细菌就对青霉素产生了耐药，这就是细菌发生了变异的结果。HBV也是这样，长时间使用一种抗病毒药物，病毒就会发生变异，使其对这种抗病毒药物发生耐药。不同的抗病毒药物引起HBV变异的部位不同。拉米夫定可引起HBV DNA多聚酶部位的变异，干扰素可引起HBV前C区部位的变异。由于两类药物引起HBV变异的部位不同，所以这两类药物之间无交叉耐药性。因此，对干扰素耐药的前C区变异性HBV感染者使用拉米夫定治疗仍有效；反之，对拉米夫定耐药的患者，也可以选择干扰素治疗。泛昔洛韦与拉米夫定可引起HBV同一部位发生变异，因此两药有交叉耐药性。
四.病毒变异后对乙型肝炎患者有什么影响
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拉米夫定引起HBV变异所造成的结果就是HBV对拉米夫定产生了耐药。耐药后，原来受到拉米夫定抑制的病毒又重新活动起来，由于病毒的重新活动，激发了机体的免疫系统，并使用肝病复发。因此，临床上首先发现的是HBV DNA重新阳转及水平升高，继之发生病人的ALT升高。如果病人体内只有部分变异病毒，那么拉米夫定对其它非变异病毒仍有一定的抑制作用，则转氨酶可能升高不明显；如果体内有变异病毒，但机体对变异病毒感染的肝细胞未发生免疫反应，则也可能不出现明显的转氨酶升高。少数患者体内的变异病毒较多，并且激发了机体对变异病毒的免疫反应，从而肝病恶化，甚至导致死亡。
五.耐药后的疾病加重是否为药物的不良反应
拉米夫定之所以在社会上形成风波，主要是许多患者认为服药后的病毒变异为药物不良反应。那么，就让我们来看一下不良反应的定义吧。
按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。通常按其与药理作用有无关联而分为A型和B型两类。A型药物不良又称为剂量相关的不良反应，该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测。B型药物不良反应又称剂量不相关的不良反应，它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，如青霉素引起的过敏性休克。
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而长期应用拉米夫定引起HBV变异所造成的耐药，既不属于长期应用后其药物的毒性增加所致，又不是由于患者对药物过敏所致。它是因为长期用药后由于病毒的突变，使病毒对药物发生了耐药，造成其药理作用减弱而达不到治疗目的的结果。这类情况实际上属于药源性疾病。像长期使用抗菌药物引起的二重感染一样，可作为药物不良反应报导，以警示医生。使医生注意该药治疗前的利弊权衡、治疗中的观察、疗程的确定及发生耐药后的处理相关。如果以上问题处理得当，可避免发生耐药后的疾病加重。
六.拉米夫定引起病毒变异的问题为什么这样突出
既然抗菌药物和抗病毒药物都可以引起所抑制的微生物变异，为什么近来拉米夫定引起病毒变异的问题显得如此突出呢？根据目前拉米夫定在临床上应用的状况，我认为与以下几个因素有关：
1.乙肝病毒感染者对乙型肝炎的治疗缺乏正确的认识
由于我国HBV的高感染率，造成许多感染者迫切追求所谓"转阴"治疗。他们不了解拉米夫定有一定的临床适应证，需在临床医生的指导下应用；不了解拉米夫定并不能完全清除HBV，一味地要求"转阴"。在我国拉米夫定还没有上市以前，我就碰到一些患者购买走国外私入境的用于治疗艾滋病剂量的拉米夫定自行服用治疗HBV感染，造成腹泻的事件。近来我也常遇到一些感染者，甚至有些"小三阳"患者，不论其是否适用，到医院要求使用拉米夫定治疗，还有些甚至自行在药店购买后即服用。这些患者在服用时往往得不到医生的正确指导，也没有定期的检查，所以引起病毒变异或发生停药后"反跳"的情况较为严重。
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2.医生对治疗乙型肝炎的新药需要有一个熟习的过程
由于拉米夫定对HBV强有力的抑制作用，病人服用后HBV DNA很快阴转，肝功能很快恢复，使得对于乙型肝炎束手无策的医生看到了希望，找到了对抗HBV的有力武器。但一种新药上市后的临床应用往往不像患者想像的那样简单。医生不能仅依靠一些简单的药品说明书和产品介绍就能很好地应用于临床，需要在其医疗实践中不断总结经验，摸索出药物的适应证、给药时机、疗程、停药方式、不良反应的处理等一套临床经验，并在医学杂志和会议上相互交流，才能很好地运用一种新药为病人服务。因此，在我国拉米夫定作为一种新上市的抗HBV药物，许多医生还不了解其适应证、疗程、停药指征及病毒变异后的处理。造成对其病毒变异的问题过份夸大或未引起重视，使得一些患者不敢使用拉米夫定治疗或发生病毒变异后得不到正确的处理和解释。
3.疗程较长的治疗为病毒变异提供了机会
乙型肝炎属一种慢病毒感染，其治疗的长期性绝非像肺炎、肠炎、带状疱疹或甲型肝炎那样简单。肺炎、肠炎的疗程较短，经过抗菌治疗，细菌很快被清除，疾病痊愈；带状疱疹或甲型肝炎是自限性疾病，不经治疗可自愈；而乙型肝炎病人需要长期使用抗病毒药物，病毒又不能完全被，长期用药后必然会导致病毒耐药。因此，医生要出于对病人的特别关爱，为病人权衡治疗的利弊，正确掌握治疗的时期，来决定患者是否应该使用拉米夫定治疗。
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4.抗乙型肝炎病毒药物的品种单一
如果在使用青霉素治疗某种细菌感染时发生了耐药，可能改用红霉素治疗，红霉素耐药后还可能改用头孢三代类抗生素或更新一代的抗菌药物……，抗菌药物的种类繁多，层出不穷。但目前治疗乙型肝炎有效的药物仅可数的几个，在我国上市的就更少了，一种抗病毒药物耐药了，再更换哪种药物继续治疗呢？医生手里能有几种对付HBV感染的武器呢？真的是太少了。因此，必须重视对乙型肝炎治疗的研究。尤其要重视那些按照国际药物验证规则正规的药物研究工作，不能刚研究一个就打倒一个，以便在不久的将来，医生可以掌握更多的抗HBV药物，甚至出现能够完全清除HBV的药物。
5.媒体对病毒变异后耐药问题不了解
近来，一些媒体由于对拉米夫定引起HBV变异的实质不够了解，片面报道，造成社会上出现对拉米夫定的恐慌。有病人把病毒变异误认为是癌变，甚至有些早已达到满意疗效而停药的患者也给我写信，询问拉米夫定会不会给他造成不良后果。其实，媒体应知道一个最基本的道理，那就是药品的研究者及临床医生用药的目的均是为了医治好病人的疾病。一种新药上市前，无论其临床研究进行得多么完美，由于上市后用药人群和复杂性和用药的随意性，肯定会出现一些在临床研究时没有遇到或未引起重视的问题，如息斯敏上市多年后才发现它对心脏的不良反应而被停用，这些问题不可能全部写入药品说明书。拉米夫定在上市后的临床应用中也肯定会遇到一些问题。如果临床医生能很好地解决这些问题，拉米夫定就有可能很好地为病人服务；如果这些问题不能很好解决，或者将来出现能完全清除乙肝病毒的药物，则拉米夫定也可能退出市场。这是很正常的。
为此，我提出以上观点和意见，以便更多的民众理解乙型肝炎的治疗困境，抗乙型肝炎药物的缺陷，正确应用抗病毒药物治疗乙型肝炎，为病人带来真正的福音。, 百拇医药
一.拉米夫定是一种什么类型的抗病毒药物
拉米夫定(Lamivudine)是新一代核苷类抗病毒药。开始用于治疗艾滋病。1995年后逐渐发现其对HBV DNA的抑制作用，并在全球进行了多中心拉米夫定治疗乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。是迄今为止唯一经历长期慢性乙型肝炎治疗试验的核苷类药物。所有临床研究均证实，拉米夫定有较强的抑制HBV的作用，而且不良反应较轻微，发生率也不高，病人的耐受性较好。美国FDA和我国药品监督管理局已先后批准拉米夫定上市用于治疗慢性乙型肝炎。
二.拉米夫定是否能完全清除乙型肝炎病毒
在HBV复制的过程中，需要在一种酶的作用下进行。这种酶叫做HBV DNA聚合酶(HBV DNA-P)。它存在于HBV的内核，与HBV的核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)和病毒基因(DNA)共同构成HBV的核心。拉米夫定的主要药理作用是通过抑制HBV DNA聚合酶，起到抑制HBV复制的作用。但是，HBV并没有被完全清除，病毒基因的"根"──cccDNA还深深地扎根于肝细胞内，不论胞浆内DNA受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，均很难除根。只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可再次成为病毒复制的"模板"，继续复制出新的HBV基因。因此，拉米夫定只能起到抑制HBV复制的作用，而不能完全清除HBV。这样就造成了使用拉米夫定治疗乙型肝炎需长期服药及停药后的"反跳现象"。
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三.拉米夫定为什么会引起乙型肝炎病毒变异
其实病毒变异并不奇怪。世界上的所有生物为了适应它的生存环境都会发生变异。例如流感病毒，每年都在发生变异，因此每年都要制造出新的流感疫苗进行预防接种。细菌也会发生变异。使用青霉素治疗一段时间，细菌就对青霉素产生了耐药，这就是细菌发生了变异的结果。HBV也是这样，长时间使用一种抗病毒药物，病毒就会发生变异，使其对这种抗病毒药物发生耐药。不同的抗病毒药物引起HBV变异的部位不同。拉米夫定可引起HBV DNA多聚酶部位的变异，干扰素可引起HBV前C区部位的变异。由于两类药物引起HBV变异的部位不同，所以这两类药物之间无交叉耐药性。因此，对干扰素耐药的前C区变异性HBV感染者使用拉米夫定治疗仍有效；反之，对拉米夫定耐药的患者，也可以选择干扰素治疗。泛昔洛韦与拉米夫定可引起HBV同一部位发生变异，因此两药有交叉耐药性。
四.病毒变异后对乙型肝炎患者有什么影响
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拉米夫定引起HBV变异所造成的结果就是HBV对拉米夫定产生了耐药。耐药后，原来受到拉米夫定抑制的病毒又重新活动起来，由于病毒的重新活动，激发了机体的免疫系统，并使用肝病复发。因此，临床上首先发现的是HBV DNA重新阳转及水平升高，继之发生病人的ALT升高。如果病人体内只有部分变异病毒，那么拉米夫定对其它非变异病毒仍有一定的抑制作用，则转氨酶可能升高不明显；如果体内有变异病毒，但机体对变异病毒感染的肝细胞未发生免疫反应，则也可能不出现明显的转氨酶升高。少数患者体内的变异病毒较多，并且激发了机体对变异病毒的免疫反应，从而肝病恶化，甚至导致死亡。
五.耐药后的疾病加重是否为药物的不良反应
拉米夫定之所以在社会上形成风波，主要是许多患者认为服药后的病毒变异为药物不良反应。那么，就让我们来看一下不良反应的定义吧。
按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。通常按其与药理作用有无关联而分为A型和B型两类。A型药物不良又称为剂量相关的不良反应，该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测。B型药物不良反应又称剂量不相关的不良反应，它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，如青霉素引起的过敏性休克。
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而长期应用拉米夫定引起HBV变异所造成的耐药，既不属于长期应用后其药物的毒性增加所致，又不是由于患者对药物过敏所致。它是因为长期用药后由于病毒的突变，使病毒对药物发生了耐药，造成其药理作用减弱而达不到治疗目的的结果。这类情况实际上属于药源性疾病。像长期使用抗菌药物引起的二重感染一样，可作为药物不良反应报导，以警示医生。使医生注意该药治疗前的利弊权衡、治疗中的观察、疗程的确定及发生耐药后的处理相关。如果以上问题处理得当，可避免发生耐药后的疾病加重。
六.拉米夫定引起病毒变异的问题为什么这样突出
既然抗菌药物和抗病毒药物都可以引起所抑制的微生物变异，为什么近来拉米夫定引起病毒变异的问题显得如此突出呢？根据目前拉米夫定在临床上应用的状况，我认为与以下几个因素有关：
1.乙肝病毒感染者对乙型肝炎的治疗缺乏正确的认识
由于我国HBV的高感染率，造成许多感染者迫切追求所谓"转阴"治疗。他们不了解拉米夫定有一定的临床适应证，需在临床医生的指导下应用；不了解拉米夫定并不能完全清除HBV，一味地要求"转阴"。在我国拉米夫定还没有上市以前，我就碰到一些患者购买走国外私入境的用于治疗艾滋病剂量的拉米夫定自行服用治疗HBV感染，造成腹泻的事件。近来我也常遇到一些感染者，甚至有些"小三阳"患者，不论其是否适用，到医院要求使用拉米夫定治疗，还有些甚至自行在药店购买后即服用。这些患者在服用时往往得不到医生的正确指导，也没有定期的检查，所以引起病毒变异或发生停药后"反跳"的情况较为严重。
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2.医生对治疗乙型肝炎的新药需要有一个熟习的过程
由于拉米夫定对HBV强有力的抑制作用，病人服用后HBV DNA很快阴转，肝功能很快恢复，使得对于乙型肝炎束手无策的医生看到了希望，找到了对抗HBV的有力武器。但一种新药上市后的临床应用往往不像患者想像的那样简单。医生不能仅依靠一些简单的药品说明书和产品介绍就能很好地应用于临床，需要在其医疗实践中不断总结经验，摸索出药物的适应证、给药时机、疗程、停药方式、不良反应的处理等一套临床经验，并在医学杂志和会议上相互交流，才能很好地运用一种新药为病人服务。因此，在我国拉米夫定作为一种新上市的抗HBV药物，许多医生还不了解其适应证、疗程、停药指征及病毒变异后的处理。造成对其病毒变异的问题过份夸大或未引起重视，使得一些患者不敢使用拉米夫定治疗或发生病毒变异后得不到正确的处理和解释。
3.疗程较长的治疗为病毒变异提供了机会
乙型肝炎属一种慢病毒感染，其治疗的长期性绝非像肺炎、肠炎、带状疱疹或甲型肝炎那样简单。肺炎、肠炎的疗程较短，经过抗菌治疗，细菌很快被清除，疾病痊愈；带状疱疹或甲型肝炎是自限性疾病，不经治疗可自愈；而乙型肝炎病人需要长期使用抗病毒药物，病毒又不能完全被，长期用药后必然会导致病毒耐药。因此，医生要出于对病人的特别关爱，为病人权衡治疗的利弊，正确掌握治疗的时期，来决定患者是否应该使用拉米夫定治疗。
, http://www.100md.com
4.抗乙型肝炎病毒药物的品种单一
如果在使用青霉素治疗某种细菌感染时发生了耐药，可能改用红霉素治疗，红霉素耐药后还可能改用头孢三代类抗生素或更新一代的抗菌药物……，抗菌药物的种类繁多，层出不穷。但目前治疗乙型肝炎有效的药物仅可数的几个，在我国上市的就更少了，一种抗病毒药物耐药了，再更换哪种药物继续治疗呢？医生手里能有几种对付HBV感染的武器呢？真的是太少了。因此，必须重视对乙型肝炎治疗的研究。尤其要重视那些按照国际药物验证规则正规的药物研究工作，不能刚研究一个就打倒一个，以便在不久的将来，医生可以掌握更多的抗HBV药物，甚至出现能够完全清除HBV的药物。
5.媒体对病毒变异后耐药问题不了解
近来，一些媒体由于对拉米夫定引起HBV变异的实质不够了解，片面报道，造成社会上出现对拉米夫定的恐慌。有病人把病毒变异误认为是癌变，甚至有些早已达到满意疗效而停药的患者也给我写信，询问拉米夫定会不会给他造成不良后果。其实，媒体应知道一个最基本的道理，那就是药品的研究者及临床医生用药的目的均是为了医治好病人的疾病。一种新药上市前，无论其临床研究进行得多么完美，由于上市后用药人群和复杂性和用药的随意性，肯定会出现一些在临床研究时没有遇到或未引起重视的问题，如息斯敏上市多年后才发现它对心脏的不良反应而被停用，这些问题不可能全部写入药品说明书。拉米夫定在上市后的临床应用中也肯定会遇到一些问题。如果临床医生能很好地解决这些问题，拉米夫定就有可能很好地为病人服务；如果这些问题不能很好解决，或者将来出现能完全清除乙肝病毒的药物，则拉米夫定也可能退出市场。这是很正常的。
为此，我提出以上观点和意见，以便更多的民众理解乙型肝炎的治疗困境，抗乙型肝炎药物的缺陷，正确应用抗病毒药物治疗乙型肝炎，为病人带来真正的福音。, 百拇医药