阿尔茨海默病(AD)治疗药开发近况
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尽管在探索阿尔茨海默病(AD)的发病机理和开发相应的治疗药方面取得了巨大的进展，但迄今的成就并未对这种病的流行产生影响，对临床过程的影响也有限。这种情况和即便是在新药开发过程中的挫折，并未影响对新治疗药研究的热情。因为随着世界人口的老龄化，这个潜在的市场规模在今后5年会从10亿美元增加到70亿。
尽管最近有2个AD治疗药，即Elan/Wyeth公司的Betabloc(AN-12792)和Neo Therapeutics公司的Neotrofin(leteprinim potassium)开发遭到失败，还有ReGen Therapeutics公司的Colostrinin遇到麻烦(不过最近的II期临床试验结果显示，根据ADAS-cog衡量它能达到主要评价终点)，但现时至少还有26家公司有潜在的AD治疗药在开发中。这些公司曾试验过许多不同的解决途径，其中一些如Axonyx公司的第三代乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂与已批准的治疗药相似，但有额外的作用，而其它的药物包括Prana公司的金属结合剂则具有新的作用模式。然而，最有苗头的是其中一些可能减慢疾病进程以及治疗症状，这与现时的治疗药如卫材/Pfizer公司的Aricept(donepezil，多奈哌齐)不同。最近，英国的科学家和Roche公司的研究人员提出了一条治疗AD的潜在新途径，即清除SAP(血清淀粉样蛋白组分)使淀粉样蛋白斑不稳定，从而人体能通过它的正常清除机制将它们破碎，而淀粉样蛋白沉积料想是引起AD病人神经变性的原因。
, 百拇医药
Axonyx公司的新AchE抑制剂phenserine能减少β-淀粉样蛋白生成，后者推测是参与脑内神经变性的毒蛋白质。临床前研究显示它能减少产生β-淀粉样蛋白的淀粉样蛋白前体蛋白质的合成。它的Ⅱ期临床试验已成功完成，并计划于今年开始Ⅲ期临床试验。
武田公司也在开发一种新AchE抑制剂TAK-147(zanapezil)。它与phenserine相似，可减慢疾病进程，目前在III期临床试验中。据认为，它是通过刺激神经元生长起作用的。
Prana Biotech公司的潜在AD治疗药PBT-1(iodochlorhydroxyquin，氯碘羟喹)具有与AchE抑制剂完全不同的作用模式，尽管与phenserine相似能减少脑内β-淀粉样蛋白积累，但它是通过靶向与β-淀粉样蛋白结合的金属起作用，从而减少毒性蛋白质的集结。该公司认为，锌和铜与β-淀粉样蛋白不正常的结合在AD中起作用，导致蛋白质变质并形成毒性。而这些金属通常在脑内受AD影响最大的区域中浓度相当高。Ⅱ期临床试验结果显示，经PBT-1治疗的病人淀粉样蛋白水平明显下降，同时病情进展减缓。
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Neurogen和Pfizer公司采取的是更常规的途径，它们的NGD 97-1是一类新GABA受体激动剂中的第一个化合物。它似乎能改善记忆，但迄今尚未提到它是否能减缓疾病进程。目前在Ⅱa期临床试验中。
NeuroSearch和Boehringer Ingelheim公司的NS2330推测也能改善记忆，是通过增强乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺功能起作用的，它们在AD中均受到损伤。已完成Ⅱa期并于今年开始Ⅱb期临床试验。
伦敦大学院和Roche公司开发的新药CPHPC如上所述能帮助人体去掉淀粉样蛋白沉积。对19例全身性淀粉样变性患者的临床试验结果显示，CPHPC能明显地耗竭淀粉样蛋白沉积中的SAP。似乎是血中SAP的减少打乱了血浆和淀粉样蛋白之间的SAP平衡，结果淀粉样蛋白相关性SAP从组织流入循环，并立即被人体的清除机制所捕获。CPHPC使SAP分子结合在一起，并示意其为外来物，从而使它们通过肝脏从体内排除。但是否降低SAP水平就足以促进淀粉样蛋白沉积的清除还有待确证。
靶向参与AD的受体并不总是成功的。整类毒蕈碱M1激动剂(可能Pfizer公司的Cl-1017除外)已被从开发中撤出，其中最近出现的是Boehringer Ingelheim公司的talsaclidine去年停止开发。Pfizer公司也未能肯定Cl-1017是否继续开发。, http://www.100md.com
尽管最近有2个AD治疗药，即Elan/Wyeth公司的Betabloc(AN-12792)和Neo Therapeutics公司的Neotrofin(leteprinim potassium)开发遭到失败，还有ReGen Therapeutics公司的Colostrinin遇到麻烦(不过最近的II期临床试验结果显示，根据ADAS-cog衡量它能达到主要评价终点)，但现时至少还有26家公司有潜在的AD治疗药在开发中。这些公司曾试验过许多不同的解决途径，其中一些如Axonyx公司的第三代乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂与已批准的治疗药相似，但有额外的作用，而其它的药物包括Prana公司的金属结合剂则具有新的作用模式。然而，最有苗头的是其中一些可能减慢疾病进程以及治疗症状，这与现时的治疗药如卫材/Pfizer公司的Aricept(donepezil，多奈哌齐)不同。最近，英国的科学家和Roche公司的研究人员提出了一条治疗AD的潜在新途径，即清除SAP(血清淀粉样蛋白组分)使淀粉样蛋白斑不稳定，从而人体能通过它的正常清除机制将它们破碎，而淀粉样蛋白沉积料想是引起AD病人神经变性的原因。
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Axonyx公司的新AchE抑制剂phenserine能减少β-淀粉样蛋白生成，后者推测是参与脑内神经变性的毒蛋白质。临床前研究显示它能减少产生β-淀粉样蛋白的淀粉样蛋白前体蛋白质的合成。它的Ⅱ期临床试验已成功完成，并计划于今年开始Ⅲ期临床试验。
武田公司也在开发一种新AchE抑制剂TAK-147(zanapezil)。它与phenserine相似，可减慢疾病进程，目前在III期临床试验中。据认为，它是通过刺激神经元生长起作用的。
Prana Biotech公司的潜在AD治疗药PBT-1(iodochlorhydroxyquin，氯碘羟喹)具有与AchE抑制剂完全不同的作用模式，尽管与phenserine相似能减少脑内β-淀粉样蛋白积累，但它是通过靶向与β-淀粉样蛋白结合的金属起作用，从而减少毒性蛋白质的集结。该公司认为，锌和铜与β-淀粉样蛋白不正常的结合在AD中起作用，导致蛋白质变质并形成毒性。而这些金属通常在脑内受AD影响最大的区域中浓度相当高。Ⅱ期临床试验结果显示，经PBT-1治疗的病人淀粉样蛋白水平明显下降，同时病情进展减缓。
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Neurogen和Pfizer公司采取的是更常规的途径，它们的NGD 97-1是一类新GABA受体激动剂中的第一个化合物。它似乎能改善记忆，但迄今尚未提到它是否能减缓疾病进程。目前在Ⅱa期临床试验中。
NeuroSearch和Boehringer Ingelheim公司的NS2330推测也能改善记忆，是通过增强乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺功能起作用的，它们在AD中均受到损伤。已完成Ⅱa期并于今年开始Ⅱb期临床试验。
伦敦大学院和Roche公司开发的新药CPHPC如上所述能帮助人体去掉淀粉样蛋白沉积。对19例全身性淀粉样变性患者的临床试验结果显示，CPHPC能明显地耗竭淀粉样蛋白沉积中的SAP。似乎是血中SAP的减少打乱了血浆和淀粉样蛋白之间的SAP平衡，结果淀粉样蛋白相关性SAP从组织流入循环，并立即被人体的清除机制所捕获。CPHPC使SAP分子结合在一起，并示意其为外来物，从而使它们通过肝脏从体内排除。但是否降低SAP水平就足以促进淀粉样蛋白沉积的清除还有待确证。
靶向参与AD的受体并不总是成功的。整类毒蕈碱M1激动剂(可能Pfizer公司的Cl-1017除外)已被从开发中撤出，其中最近出现的是Boehringer Ingelheim公司的talsaclidine去年停止开发。Pfizer公司也未能肯定Cl-1017是否继续开发。, http://www.100md.com