支气管哮喘的诊断与治疗
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)02-0134-05
支气管哮喘是一种严重危害人群健康的疾病，全世界约有近两亿人患哮喘，统计发病率因国别而异，大约在1%～5%之间，其中儿童和妇女占有重要比例。随着工业化进程和环境污染的加剧，哮喘的发病率和并发症机率有上升趋势。哮喘已成为严重的社会问题引起世界各国的重视。本文就支气管哮喘的概念、诊断及治疗方面进行讨论。
1 支气管哮喘的定义
支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子产生气道高反应性，并可引起气道缩窄，临床表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可经治疗缓解和自行缓解。其主要内容归纳为:(1)支气管哮喘是气道的慢性炎症性疾病;(2)气道的高反应性，气流受阻及呼吸道症状均与气道炎症密切相关;(3)存在可逆性气道阻塞 [1] 。
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2 支气管哮喘的发病机制
哮喘的发病原因复杂，大多为在遗传的基础上受到体内外某些因素的激发而发生。传统观点认为，哮喘是一种Ⅰ型的变态反应，由抗原通过IgE机制作用于致敏性肥大细胞，后者释放出多种介质引起支气管平滑肌收缩。目前认为，哮喘是一种由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症。在哮喘发病过程中，细胞因子(Cytokines肽类炎性介质)是各种炎症细胞之间重要信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间。而调控细胞因子生成与释放的主导则是辅助性T细胞(TH)，其中TH 2 介导的Ⅰ型变态反应，与嗜酸性粒细胞的活化有关，而TH 1 则与迟发型变态反应有关。气道高反应性认为与气道慢性炎症有密切关系，与气道上皮损坏，气道粘膜水肿，交感神经和副交感神经功能失衡，以及支气管平滑肌功能上的变化等病理有关。
3 支气管哮喘的诊断
, 百拇医药 3.1 诊断标准 (1)反复发作喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激性物质，上呼吸道感染、运动有关。(2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性以呼气为主的哮鸣音，呼气延长。(3)上述症状可经疗治缓解或自行缓解。(4)对症状不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项试验阳性者。①若基础FEV 1 (或PEF)<80%正常值，吸入β 2 受体激动剂后1s用力呼气容积(FEV 1 )或最大呼气峰流量(PEF)增加15%以上。②PEF变异率(用呼气风流速仪测定，清晨和入夜各测1次)≥20%。③支气管激发试验(或运动激发试验)阳性。④支气管扩张试验阳性或1周强化平喘治疗阳性。口服强的松20～30mg/d，1周后复查FEV 1 或PEF≥15%。(5)除外其他疾病引起的喘息、胸闷和咳嗽。支气管哮喘应与喘息性支气管炎，左心衰竭所产生的心源性哮喘、由于大气道肿瘤产生气道梗阻的呼吸困难、肺嗜酸性粒细胞浸症以及小儿细支气管炎引起的喘鸣相鉴别。
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哮喘的诊断还应明确病情是处于急性发作期还是非急性发作期及其严重度分级。急发作期根据病情严重度分为轻度发作、中度发作、重度发作。而非急性期根据严重程度分为间歇发作型哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘。
根据病史、症状、体征和实验室检查结果的特点，临床上将哮喘分为内源性哮喘、外源性哮喘。
3.2 临床症状不典型的哮喘
3.2.1 老年性哮喘 此类患者易与慢性支气管炎并存，易被忽略。慢性支气管炎用支气管扩张药后肺功能改善不明显。而支气管哮喘病人则常自幼得病，有明显的家属史和 过敏史，无慢性咳嗽、咳痰史，季节性强，哮喘突然发作，突然缓解，间歇期间可无症状，不咳痰，发作时肺部满布哮鸣音，间歇期间肺部的呼吸间可以正常，应用支气管扩张药后肺功能可得到改善。其诊断可依据24h最大呼气峰流量(PEF)变异变≥15%、支气管舒张试验阳性或强的松平喘治疗阳性，若上述任一项阳性，则可证实患者同时患有哮喘。
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3.2.2 表现为咳嗽为主的哮喘 这类病人常被误诊为慢性支气管炎。其诊断如下:(1)不明原因的咳嗽2～3个月以上，尤其是夜间发作性咳嗽，与闻到有刺激性气味、气候改变、运动有关。伴有过敏体质者;(2)体检无阳性体征，肺功能、X线检查正常;(3)存在有气道高反应性(支气管激发试验阳性)，支气管舒张试验阳性或24h PEF变异率≥15%;(4)使用支气管解痉药或皮质激素有效，短期内停药易复发[2] 。
3.3 气道炎症的判断 气道炎症的判断对于监测哮喘病情变化及药物治疗均有重要的指导作用。目前主要用于气道炎症监测的有非特异性气道反应测定，24h PEF的变异率测定等。另外。还有血清与痰中嗜酸性粒细胞(EOS)及其活性产物(如嗜酸性阳离子蛋白ECP)的监测。呼出气中NO的水平测定等等，可以作为参考指标。
4 支气管哮喘的治疗
4.1 治疗目标 哮喘是一种对患者及其家庭和社会都有明显影响的慢性疾病。气道炎症是所有类型哮喘的共同病理特征，是临床症状和气道高反应性的基础，存在于哮喘的所有时段。虽然目前尚无根治办法，但以抑制气道炎症为主的适当治疗通常可以使病情得到控制。哮喘治疗的目标为:(1)有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状;(2)防止哮喘的加重;(3)尽可能使肺功能维持在接近正常水平;(4)保持正常活动(包括运动)的能力;(5)避免治疗哮喘药物的不良反应;(6)防止发生不可逆的气流受限;(7)防止哮喘死亡，降低哮喘病死率。
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4.2 哮喘控制的标准 (1)最少(最好没有)慢性症状，包括夜间症状;(2)哮喘发作次数减至最少;(3)无需因哮喘而急诊;(4)最少(或最好不)按需使用β 2 受体激动剂;(5)没有活动(包括运动)限制;(6)PEF昼夜变异率<20%;(7)PEF正常或接近正常;(8)最少或没有药物不良反应。
4.3 长期治疗方案的确定 哮喘治疗方案的选择基于其在治疗人群中的疗效及其安全性。药物治疗可以酌情采取不同的给药途径，包括吸入、口服和肠道外途径(皮下、肌肉或静脉注射)。吸入给药的主要优点是可以将药物直接送入气道以提高疗效，而避免或使全身不良反应减少到最低程度。哮喘治疗应以患者的严重程度为基础，并根据病情控制变化增减(升级或降级)的阶梯治疗原则选择治疗药物(表1)。
4.4 急性发作期治疗 哮喘急性发作的严重性决定其治疗方案，根据检查时所确定的哮喘急性发作严重度制定标准，各类别中的所有特征并不要求齐备。如果患者对起始治疗不满意，或症状恶化很快，或患者存在可能发生死亡的高危因素，应按下一个更为严重的级别治疗。
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表1 哮喘患者长期治疗方案的选择
注: ˇ 各级治疗中除了规则的每日控制药物治疗以外，需要时可吸入短效β 2 受体激动剂以缓解症状，但每日吸入次数不应多于3～4次; ˇˇ 其它选择的缓解药包括:吸入抗胆碱能药物、口服短效β 2 激动剂、短作用茶碱; ˇˇˇ 间歇发作哮喘，但发生严重急性发作者，应按中度持续患者处理。
4.5 辅助机械通气治疗 重度或危重哮喘发作时，经氧疗，应用糖皮质激素、β 2 受体激动剂等药物治疗后，病情继续恶化者，应及时给予辅助机械通气治疗。其指征包括神志改变，呼吸肌疲劳，PaCO 2 由低于正常转为正常甚或>45mmHg。可以先试用鼻(面)罩等非创伤性通气方式，若无效，则应及早插管机械通气。并加用适当呼气末正压通气(PEEP)，防止呼吸肌疲劳，减轻氧耗，清除呼吸道分泌物，改善通气和动脉血气，挽救生命。本院抢救5例危重患者均有好的效果。
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4.6 根据哮喘患者就诊时的病情采用相应的治疗 我们的经验是主诉某些与哮喘有关的症状，但没有经过必要的检查，诊断尚不明确;哮喘急性发作;哮喘经过有效治疗而处于缓解期。对于第一类患者，首要任务是进行胸部X线、肺功能、变应原等的系统检查，以确定诊断，并了解肺功能受损情况和哮喘的严重程度，是否具有特应体质，主要变应原是什么。这些基本病情的了解对患者长期的治疗方案的制订，对病情变化的随访都是非常重要的。第二类患者首先应给予紧急处理，缓解症状，改善肺功能，不要勉强进行过多的检查。其它必要的检查可等症状缓解以后进行。第三类患者可以进行全面的诊断性检查，但重要的是要仔细分析患者的病情变化，导致病情进行性发展的因素，对各种药物治疗的反应，调整治疗方案。
4.7 支气管哮喘的药物治疗
4.7.1 解痉药
4.7.1.1 β 2 受体激动剂 通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面β 2 受体的兴奋，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加 气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。种类较多，可分为短效(作用维持4～6h)和长效(维持12h)β 2 受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。见表2。
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表2 吸入β 2 受体激动剂的分类
(1)短效β 2 受体激动剂:常用的药物如沙丁胺醇(salbuˉtamol)和特布他林(terbutalin)等。①吸入:可供吸入的短效β 2 受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强、通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻～中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘的预防。如沙丁胺醇每次吸入100～200μg或特布他林250～500μg，必要时每20min重复1次。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律不齐等严重不良反应。经压力型定量手控气雾剂(pMDI)和干粉吸入装置吸入短效β 2 受体激动剂不适用于重度哮喘发作;其溶液(如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗溶液及其复方制剂)经雾化泵吸入适用于轻～重度哮喘发作。②口服:如沙丁胺醇、特布他林片等，通常在服药后15～30min起效，疗效维持4～6h。用法:如沙丁胺醇片2～4mg，特布他林1.25～2.5mg，每天3次。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘的预防和治疗。长期、单一应用β 2 受体激动剂或造成细胞膜β 2 受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。
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(2)长效β 2 受体激动剂:这类β 2 受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对β 2 受体较高的选择性。其舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国上市的吸入型长效β 2 受体激动剂有2种。①沙美特罗(salmeterol):经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30min起效，平喘作用维持12h以上。推荐剂量50μg，每天2次吸入。②福莫特罗(formoterol):经都保装置给药，给药后3～5min起效，平喘作用维持8～12h以上。平喘作用具有剂量依赖性，推荐剂量4.5～9μg，每天2次吸入。
吸入长效β 2 受体激动剂适用于支气管哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘)的预防和治疗。福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。
近年来长效β 2 受体激动剂如SALMETEROL对支气管平滑肌β 2 受体与心脏β 1 受体的选择性比值较目前普遍使用的短效的β 2 受体激动剂高近80倍。因此对心血管的副作用少，且作用持续时间长(达到12h)，适用于治疗夜间哮喘。联合吸入糖皮质激素，两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤适合中～重度持续哮喘患者的长期治疗。
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4.7.1.2 抗胆碱药 能抑制气道平滑平滑肌M受体。阻止胆碱神经能反射从而引起支气管扩张，同时亦可抑制节后迷走传出神经引起的粘液过量分泌，较适用于慢性支气管炎同时存在的哮喘。已发现抗胆碱药与β 2 受体激动剂合用，对支气管舒张作用明显增强(增加20%～30%)作用时间亦有所延长(1.0～1.5倍) [3] 。
4.7.2 抗炎药
4.7.2.1 吸入性糖皮质激素 糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成;抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化;抑制细胞因子的合成;减少微血管渗漏;增加细胞膜上β 2 受体的合成等。目前吸入性糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物，目前临床上常用的糖皮质激素有3种，二丙酸倍氯米松(BDP)、丁地去炎松(BUD)、丙酸氟乐松(FLU)，推荐剂量高低和互换关系见表3。
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表3 常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系
长期观察未发现有下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制 等副作用。我们采用200～1200μg/d BDP治疗40例15～40岁哮喘患者，治疗2个月后，患者的支气管高反应性明显降低，FEV 1明显改善，但同时发现当BDP≥400μg时ACTH对血清皮质醇的刺激反应受到抑制。因此，尽管与全身性使用的糖皮质激素相比，吸入性糖皮质激素的全身副作用已明显减少，但部分患者即使使用推荐剂量的糖皮质激素亦可引起不同程度的全身性副作用。所以目前临床上会使用更为高效的吸入性糖皮质激素或通过联合用药减少吸入性糖皮质激素的用量。从而避免皮质激素的全身副作用。氟替卡松(FLUT)是近年来比目前普遍使用的BDP、BUD等更为高效的吸入性糖皮质激素，FLUT对糖皮质激素受体更具有高度选择性。与糖皮质激素受体的亲和力约为BDP的2倍。BUD3倍，FLUT的生物利用度接近以零。有资料表明哮喘患者吸入FLUT200μg/d与吸入BDP或BUD400μg/d在缓解哮喘症状或改善肺功能方面疗效相当或更好，且200μg/dFLUT对小儿下肢增长及尿皮质醇的分泌水平没有影响，而与之疗效相当的BDP或BUD则可引起上述指标的明显抑制 [3] 。在联合用药方面也有明显的效果，我们试用小剂量的BDP(200μg/d)剂量的茶碱(3～6mg/d)治疗哮喘患者36例，经1个月的治疗后症状明显改善，肺功能和PEF均有明显改善，与单用BDP600μg/d相当，且减少了BDP的副作用。最近有研究表明轻度支气管哮喘早期系统使用吸入糖皮质激素，有可能使气道炎症完全控制，停药3个月未见症状反复，而病程较长或病情较重时才开始吸入糖皮质激素，即使坚持长规律吸入，但停药后又会很快出现症状。因此哮喘一经诊断，早期使用吸入性糖皮质激素治疗，可以减少不可逆性气道阻塞。急性发作病情较重的哮喘或重度持续(4级)哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者应早期口服糖皮质激素，以防止病情恶化。一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲强龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每日或隔日清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对脑垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好≤10mg/d。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者全身给予糖皮质激素治疗时更应慎重，并应密切随访。严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予大剂量琥珀酸氢化可的松(400～1500mg/d)或甲基泼尼松龙(80～500mg/d)。无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期(3～5天)内停药:有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。地塞米松抗炎作用较强，但由于血浆和组织中半衰期长，对脑垂体-肾上腺轴的抑制时间长，故应尽量避免使用或不要长时间使用。
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4.7.2.2 茶碱 茶碱具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示，近年国内研究表明，茶碱在血浆浓度为(5～10)mg/d时已有肯定的支气管舒张作用，另外，近来的研究证实低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用，这些作用在血浆茶碱浓度<10mg/d时即可显示。一般用于常规剂量的糖皮质激素吸入不能控制病情，需要外加用药者或病人习惯用药者或使用皮质激素有困难者。
茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用具有协同作用。但本品与β 2 受体激动剂联合应用时易于诱发心律失常，应慎用，并适当减少剂量。
4.7.2.3 白三烯调节剂 白三烯(LTs)是花生四烯酸经5-脂氧化酶途径形成的代谢产物，通过与特异性受体结合而发挥作用。白三烯(LTs)是哮喘发病过程中最重要的炎症介质，不仅能收缩支气管平滑肌，且能促进炎症细胞在气道聚集及促进气道上皮细胞、成纤维细胞等增殖，从而参与气道炎症及重塑的过程。白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂，为一类新的治疗哮喘药物。目前在国内应用的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。其作用机制:半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯(CysLT1)受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO 2 诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中～重度哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。本品服用方便，尤适用于阿司匹林过敏性哮喘患者的治疗。
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4.7.2.4 色甘酸钠和尼多酸钠(nedocromilsodium) 色甘酸钠和奈多罗米钠是一种非皮质激素类抗炎药，可抑制IgE介导的肥大细胞等炎症细胞中炎症介质的释放，并可选择性抑制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等炎症细胞介质的释放。这类药物适用于轻度持续哮喘的长期治疗，可预防变应原、运动、干冷空气和SO 2 等诱发的气道阻塞，可减轻哮喘症状和病情加重。尼多酸钠作用优于色甘酸钠，且副作用少。尼多酸钠(nedocromilsodium)4mg qid与BDP100μg qid吸入对气道的抗炎作用相类似。
4.7.3 抗组胺药物 口服第二代抗组胺药物(H 1 受体拮抗剂)如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用，其在支气管哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管系统不良反应，应避免使用。
4.7.4 其它口服抗变态反应药物 如曲尼司特(tranilast)、 瑞吡司特(repirinast)等可应用于轻～中度哮喘的治疗。主要不良反应是嗜睡。
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4.7.5 可能减少口服激素剂量的药物 包括口服免疫调节剂(甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等)、某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。
4.7.6 变应原特异性免疫疗法(SIT) 该疗法通过皮下或舌下给予常见吸入变应原提取液(如螨、猫毛、豚草等)，可减轻哮喘症状和气道高反应性。但对其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化工作也有待加强。哮喘患者应用此疗法期间必须在严格的环境控制和每日规律吸入糖皮质激素的前提下进行。
目前哮喘的防治趋向疾病是更早环节，从基因水平来研究支气管哮喘的药物治疗。例如设计反义聚核苷酸与靶基因特异性结合。从转录、翻译水平抑制靶基因的表达从而阻碍某此细胞因子的合成。广州呼吸研究所采用ECE反义聚核苷酸导入体外培养的人气道平滑肌细胞可以抑制TNF-α诱导的ET-1生成并抑制ECEmRNA的表达。另外，他们还设计出以β 2 受体激动剂为归剿的脂质体，引入ECE反义聚核苷酸以雾化吸入探讨对气道炎的治疗。
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作为一种复杂的疾病，支气管哮喘的有效控制需要药物、心理、社会环境等综合措施的调适。这不但要求医院与医生提供良好的药物与治疗技术，还要建立患者个体的防治方案与家庭预防条件，以及在环保、社会经济等各相关因素的系统背景，对哮喘的防治提供积极因素。
哮喘的治疗与对哮喘的认识程度有很大的关联，这需要我们加强患者对哮喘的认识和教育。同时哮喘治疗在全球发展方向，已经逐步向生物医疗与中药医疗发展，相信对哮喘的治疗会有一个大的进步。争取早预防，早治疗，从而提高患者的生活质量。
参考文献
1 陈灏珠.实用内科学，第11版.北京:人民卫生出版社，2001，1397.
2 陈爱欢.中国实用内科杂志，1999，19(5):263.
3 叶任高.内科学，第5版.北京:人民卫生出版社，2001，32.
作者单位:443002湖北省宜昌市葛洲坝中心医院
(收稿日期:2003-08-13)
(编辑一 坤), 百拇医药(李春敏)
支气管哮喘是一种严重危害人群健康的疾病，全世界约有近两亿人患哮喘，统计发病率因国别而异，大约在1%～5%之间，其中儿童和妇女占有重要比例。随着工业化进程和环境污染的加剧，哮喘的发病率和并发症机率有上升趋势。哮喘已成为严重的社会问题引起世界各国的重视。本文就支气管哮喘的概念、诊断及治疗方面进行讨论。
1 支气管哮喘的定义
支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子产生气道高反应性，并可引起气道缩窄，临床表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可经治疗缓解和自行缓解。其主要内容归纳为:(1)支气管哮喘是气道的慢性炎症性疾病;(2)气道的高反应性，气流受阻及呼吸道症状均与气道炎症密切相关;(3)存在可逆性气道阻塞 [1] 。
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2 支气管哮喘的发病机制
哮喘的发病原因复杂，大多为在遗传的基础上受到体内外某些因素的激发而发生。传统观点认为，哮喘是一种Ⅰ型的变态反应，由抗原通过IgE机制作用于致敏性肥大细胞，后者释放出多种介质引起支气管平滑肌收缩。目前认为，哮喘是一种由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的气道慢性炎症。在哮喘发病过程中，细胞因子(Cytokines肽类炎性介质)是各种炎症细胞之间重要信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间。而调控细胞因子生成与释放的主导则是辅助性T细胞(TH)，其中TH 2 介导的Ⅰ型变态反应，与嗜酸性粒细胞的活化有关，而TH 1 则与迟发型变态反应有关。气道高反应性认为与气道慢性炎症有密切关系，与气道上皮损坏，气道粘膜水肿，交感神经和副交感神经功能失衡，以及支气管平滑肌功能上的变化等病理有关。
3 支气管哮喘的诊断
, 百拇医药 3.1 诊断标准 (1)反复发作喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理或化学性刺激性物质，上呼吸道感染、运动有关。(2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性以呼气为主的哮鸣音，呼气延长。(3)上述症状可经疗治缓解或自行缓解。(4)对症状不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项试验阳性者。①若基础FEV 1 (或PEF)<80%正常值，吸入β 2 受体激动剂后1s用力呼气容积(FEV 1 )或最大呼气峰流量(PEF)增加15%以上。②PEF变异率(用呼气风流速仪测定，清晨和入夜各测1次)≥20%。③支气管激发试验(或运动激发试验)阳性。④支气管扩张试验阳性或1周强化平喘治疗阳性。口服强的松20～30mg/d，1周后复查FEV 1 或PEF≥15%。(5)除外其他疾病引起的喘息、胸闷和咳嗽。支气管哮喘应与喘息性支气管炎，左心衰竭所产生的心源性哮喘、由于大气道肿瘤产生气道梗阻的呼吸困难、肺嗜酸性粒细胞浸症以及小儿细支气管炎引起的喘鸣相鉴别。
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哮喘的诊断还应明确病情是处于急性发作期还是非急性发作期及其严重度分级。急发作期根据病情严重度分为轻度发作、中度发作、重度发作。而非急性期根据严重程度分为间歇发作型哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘。
根据病史、症状、体征和实验室检查结果的特点，临床上将哮喘分为内源性哮喘、外源性哮喘。
3.2 临床症状不典型的哮喘
3.2.1 老年性哮喘 此类患者易与慢性支气管炎并存，易被忽略。慢性支气管炎用支气管扩张药后肺功能改善不明显。而支气管哮喘病人则常自幼得病，有明显的家属史和 过敏史，无慢性咳嗽、咳痰史，季节性强，哮喘突然发作，突然缓解，间歇期间可无症状，不咳痰，发作时肺部满布哮鸣音，间歇期间肺部的呼吸间可以正常，应用支气管扩张药后肺功能可得到改善。其诊断可依据24h最大呼气峰流量(PEF)变异变≥15%、支气管舒张试验阳性或强的松平喘治疗阳性，若上述任一项阳性，则可证实患者同时患有哮喘。
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3.2.2 表现为咳嗽为主的哮喘 这类病人常被误诊为慢性支气管炎。其诊断如下:(1)不明原因的咳嗽2～3个月以上，尤其是夜间发作性咳嗽，与闻到有刺激性气味、气候改变、运动有关。伴有过敏体质者;(2)体检无阳性体征，肺功能、X线检查正常;(3)存在有气道高反应性(支气管激发试验阳性)，支气管舒张试验阳性或24h PEF变异率≥15%;(4)使用支气管解痉药或皮质激素有效，短期内停药易复发[2] 。
3.3 气道炎症的判断 气道炎症的判断对于监测哮喘病情变化及药物治疗均有重要的指导作用。目前主要用于气道炎症监测的有非特异性气道反应测定，24h PEF的变异率测定等。另外。还有血清与痰中嗜酸性粒细胞(EOS)及其活性产物(如嗜酸性阳离子蛋白ECP)的监测。呼出气中NO的水平测定等等，可以作为参考指标。
4 支气管哮喘的治疗
4.1 治疗目标 哮喘是一种对患者及其家庭和社会都有明显影响的慢性疾病。气道炎症是所有类型哮喘的共同病理特征，是临床症状和气道高反应性的基础，存在于哮喘的所有时段。虽然目前尚无根治办法，但以抑制气道炎症为主的适当治疗通常可以使病情得到控制。哮喘治疗的目标为:(1)有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状;(2)防止哮喘的加重;(3)尽可能使肺功能维持在接近正常水平;(4)保持正常活动(包括运动)的能力;(5)避免治疗哮喘药物的不良反应;(6)防止发生不可逆的气流受限;(7)防止哮喘死亡，降低哮喘病死率。
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4.2 哮喘控制的标准 (1)最少(最好没有)慢性症状，包括夜间症状;(2)哮喘发作次数减至最少;(3)无需因哮喘而急诊;(4)最少(或最好不)按需使用β 2 受体激动剂;(5)没有活动(包括运动)限制;(6)PEF昼夜变异率<20%;(7)PEF正常或接近正常;(8)最少或没有药物不良反应。
4.3 长期治疗方案的确定 哮喘治疗方案的选择基于其在治疗人群中的疗效及其安全性。药物治疗可以酌情采取不同的给药途径，包括吸入、口服和肠道外途径(皮下、肌肉或静脉注射)。吸入给药的主要优点是可以将药物直接送入气道以提高疗效，而避免或使全身不良反应减少到最低程度。哮喘治疗应以患者的严重程度为基础，并根据病情控制变化增减(升级或降级)的阶梯治疗原则选择治疗药物(表1)。
4.4 急性发作期治疗 哮喘急性发作的严重性决定其治疗方案，根据检查时所确定的哮喘急性发作严重度制定标准，各类别中的所有特征并不要求齐备。如果患者对起始治疗不满意，或症状恶化很快，或患者存在可能发生死亡的高危因素，应按下一个更为严重的级别治疗。
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表1 哮喘患者长期治疗方案的选择
注: ˇ 各级治疗中除了规则的每日控制药物治疗以外，需要时可吸入短效β 2 受体激动剂以缓解症状，但每日吸入次数不应多于3～4次; ˇˇ 其它选择的缓解药包括:吸入抗胆碱能药物、口服短效β 2 激动剂、短作用茶碱; ˇˇˇ 间歇发作哮喘，但发生严重急性发作者，应按中度持续患者处理。
4.5 辅助机械通气治疗 重度或危重哮喘发作时，经氧疗，应用糖皮质激素、β 2 受体激动剂等药物治疗后，病情继续恶化者，应及时给予辅助机械通气治疗。其指征包括神志改变，呼吸肌疲劳，PaCO 2 由低于正常转为正常甚或>45mmHg。可以先试用鼻(面)罩等非创伤性通气方式，若无效，则应及早插管机械通气。并加用适当呼气末正压通气(PEEP)，防止呼吸肌疲劳，减轻氧耗，清除呼吸道分泌物，改善通气和动脉血气，挽救生命。本院抢救5例危重患者均有好的效果。
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4.6 根据哮喘患者就诊时的病情采用相应的治疗 我们的经验是主诉某些与哮喘有关的症状，但没有经过必要的检查，诊断尚不明确;哮喘急性发作;哮喘经过有效治疗而处于缓解期。对于第一类患者，首要任务是进行胸部X线、肺功能、变应原等的系统检查，以确定诊断，并了解肺功能受损情况和哮喘的严重程度，是否具有特应体质，主要变应原是什么。这些基本病情的了解对患者长期的治疗方案的制订，对病情变化的随访都是非常重要的。第二类患者首先应给予紧急处理，缓解症状，改善肺功能，不要勉强进行过多的检查。其它必要的检查可等症状缓解以后进行。第三类患者可以进行全面的诊断性检查，但重要的是要仔细分析患者的病情变化，导致病情进行性发展的因素，对各种药物治疗的反应，调整治疗方案。
4.7 支气管哮喘的药物治疗
4.7.1 解痉药
4.7.1.1 β 2 受体激动剂 通过对气道平滑肌和肥大细胞膜表面β 2 受体的兴奋，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加 气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。种类较多，可分为短效(作用维持4～6h)和长效(维持12h)β 2 受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效)和缓慢起效(半小时起效)两种。见表2。
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表2 吸入β 2 受体激动剂的分类
(1)短效β 2 受体激动剂:常用的药物如沙丁胺醇(salbuˉtamol)和特布他林(terbutalin)等。①吸入:可供吸入的短效β 2 受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强、通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻～中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘的预防。如沙丁胺醇每次吸入100～200μg或特布他林250～500μg，必要时每20min重复1次。这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律不齐等严重不良反应。经压力型定量手控气雾剂(pMDI)和干粉吸入装置吸入短效β 2 受体激动剂不适用于重度哮喘发作;其溶液(如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗溶液及其复方制剂)经雾化泵吸入适用于轻～重度哮喘发作。②口服:如沙丁胺醇、特布他林片等，通常在服药后15～30min起效，疗效维持4～6h。用法:如沙丁胺醇片2～4mg，特布他林1.25～2.5mg，每天3次。使用虽较方便，但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8h，特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24h，可减少用药次数，适用于夜间哮喘的预防和治疗。长期、单一应用β 2 受体激动剂或造成细胞膜β 2 受体的向下调节，表现为临床耐药现象，故应予避免。
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(2)长效β 2 受体激动剂:这类β 2 受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链，因此具有较强的脂溶性和对β 2 受体较高的选择性。其舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国上市的吸入型长效β 2 受体激动剂有2种。①沙美特罗(salmeterol):经气雾剂或碟剂装置给药，给药后30min起效，平喘作用维持12h以上。推荐剂量50μg，每天2次吸入。②福莫特罗(formoterol):经都保装置给药，给药后3～5min起效，平喘作用维持8～12h以上。平喘作用具有剂量依赖性，推荐剂量4.5～9μg，每天2次吸入。
吸入长效β 2 受体激动剂适用于支气管哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘)的预防和治疗。福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。
近年来长效β 2 受体激动剂如SALMETEROL对支气管平滑肌β 2 受体与心脏β 1 受体的选择性比值较目前普遍使用的短效的β 2 受体激动剂高近80倍。因此对心血管的副作用少，且作用持续时间长(达到12h)，适用于治疗夜间哮喘。联合吸入糖皮质激素，两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素引起的不良反应，尤适合中～重度持续哮喘患者的长期治疗。
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4.7.1.2 抗胆碱药 能抑制气道平滑平滑肌M受体。阻止胆碱神经能反射从而引起支气管扩张，同时亦可抑制节后迷走传出神经引起的粘液过量分泌，较适用于慢性支气管炎同时存在的哮喘。已发现抗胆碱药与β 2 受体激动剂合用，对支气管舒张作用明显增强(增加20%～30%)作用时间亦有所延长(1.0～1.5倍) [3] 。
4.7.2 抗炎药
4.7.2.1 吸入性糖皮质激素 糖皮质激素是最有效的抗变态反应炎症的药物。其主要的作用机制包括干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成;抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化;抑制细胞因子的合成;减少微血管渗漏;增加细胞膜上β 2 受体的合成等。目前吸入性糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物，目前临床上常用的糖皮质激素有3种，二丙酸倍氯米松(BDP)、丁地去炎松(BUD)、丙酸氟乐松(FLU)，推荐剂量高低和互换关系见表3。
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表3 常用吸入型糖皮质激素剂量高低与互换关系
长期观察未发现有下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制 等副作用。我们采用200～1200μg/d BDP治疗40例15～40岁哮喘患者，治疗2个月后，患者的支气管高反应性明显降低，FEV 1明显改善，但同时发现当BDP≥400μg时ACTH对血清皮质醇的刺激反应受到抑制。因此，尽管与全身性使用的糖皮质激素相比，吸入性糖皮质激素的全身副作用已明显减少，但部分患者即使使用推荐剂量的糖皮质激素亦可引起不同程度的全身性副作用。所以目前临床上会使用更为高效的吸入性糖皮质激素或通过联合用药减少吸入性糖皮质激素的用量。从而避免皮质激素的全身副作用。氟替卡松(FLUT)是近年来比目前普遍使用的BDP、BUD等更为高效的吸入性糖皮质激素，FLUT对糖皮质激素受体更具有高度选择性。与糖皮质激素受体的亲和力约为BDP的2倍。BUD3倍，FLUT的生物利用度接近以零。有资料表明哮喘患者吸入FLUT200μg/d与吸入BDP或BUD400μg/d在缓解哮喘症状或改善肺功能方面疗效相当或更好，且200μg/dFLUT对小儿下肢增长及尿皮质醇的分泌水平没有影响，而与之疗效相当的BDP或BUD则可引起上述指标的明显抑制 [3] 。在联合用药方面也有明显的效果，我们试用小剂量的BDP(200μg/d)剂量的茶碱(3～6mg/d)治疗哮喘患者36例，经1个月的治疗后症状明显改善，肺功能和PEF均有明显改善，与单用BDP600μg/d相当，且减少了BDP的副作用。最近有研究表明轻度支气管哮喘早期系统使用吸入糖皮质激素，有可能使气道炎症完全控制，停药3个月未见症状反复，而病程较长或病情较重时才开始吸入糖皮质激素，即使坚持长规律吸入，但停药后又会很快出现症状。因此哮喘一经诊断，早期使用吸入性糖皮质激素治疗，可以减少不可逆性气道阻塞。急性发作病情较重的哮喘或重度持续(4级)哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者应早期口服糖皮质激素，以防止病情恶化。一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲强龙等。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每日或隔日清晨顿服给药的方式，以减少外源性激素对脑垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好≤10mg/d。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者全身给予糖皮质激素治疗时更应慎重，并应密切随访。严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予大剂量琥珀酸氢化可的松(400～1500mg/d)或甲基泼尼松龙(80～500mg/d)。无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期(3～5天)内停药:有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少激素用量。地塞米松抗炎作用较强，但由于血浆和组织中半衰期长，对脑垂体-肾上腺轴的抑制时间长，故应尽量避免使用或不要长时间使用。
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4.7.2.2 茶碱 茶碱具有舒张支气管平滑肌作用，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示，近年国内研究表明，茶碱在血浆浓度为(5～10)mg/d时已有肯定的支气管舒张作用，另外，近来的研究证实低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用，这些作用在血浆茶碱浓度<10mg/d时即可显示。一般用于常规剂量的糖皮质激素吸入不能控制病情，需要外加用药者或病人习惯用药者或使用皮质激素有困难者。
茶碱与糖皮质激素和抗胆碱药物联合应用具有协同作用。但本品与β 2 受体激动剂联合应用时易于诱发心律失常，应慎用，并适当减少剂量。
4.7.2.3 白三烯调节剂 白三烯(LTs)是花生四烯酸经5-脂氧化酶途径形成的代谢产物，通过与特异性受体结合而发挥作用。白三烯(LTs)是哮喘发病过程中最重要的炎症介质，不仅能收缩支气管平滑肌，且能促进炎症细胞在气道聚集及促进气道上皮细胞、成纤维细胞等增殖，从而参与气道炎症及重塑的过程。白三烯调节剂包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂，为一类新的治疗哮喘药物。目前在国内应用的主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。其作用机制:半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯(CysLT1)受体的拮抗，抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO 2 诱发的支气管痉挛等作用，并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物，本品可减少中～重度哮喘患者吸入糖皮质激素的剂量，并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。本品服用方便，尤适用于阿司匹林过敏性哮喘患者的治疗。
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4.7.2.4 色甘酸钠和尼多酸钠(nedocromilsodium) 色甘酸钠和奈多罗米钠是一种非皮质激素类抗炎药，可抑制IgE介导的肥大细胞等炎症细胞中炎症介质的释放，并可选择性抑制巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞等炎症细胞介质的释放。这类药物适用于轻度持续哮喘的长期治疗，可预防变应原、运动、干冷空气和SO 2 等诱发的气道阻塞，可减轻哮喘症状和病情加重。尼多酸钠作用优于色甘酸钠，且副作用少。尼多酸钠(nedocromilsodium)4mg qid与BDP100μg qid吸入对气道的抗炎作用相类似。
4.7.3 抗组胺药物 口服第二代抗组胺药物(H 1 受体拮抗剂)如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用，其在支气管哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有过敏性鼻炎的哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管系统不良反应，应避免使用。
4.7.4 其它口服抗变态反应药物 如曲尼司特(tranilast)、 瑞吡司特(repirinast)等可应用于轻～中度哮喘的治疗。主要不良反应是嗜睡。
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4.7.5 可能减少口服激素剂量的药物 包括口服免疫调节剂(甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等)、某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。
4.7.6 变应原特异性免疫疗法(SIT) 该疗法通过皮下或舌下给予常见吸入变应原提取液(如螨、猫毛、豚草等)，可减轻哮喘症状和气道高反应性。但对其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化工作也有待加强。哮喘患者应用此疗法期间必须在严格的环境控制和每日规律吸入糖皮质激素的前提下进行。
目前哮喘的防治趋向疾病是更早环节，从基因水平来研究支气管哮喘的药物治疗。例如设计反义聚核苷酸与靶基因特异性结合。从转录、翻译水平抑制靶基因的表达从而阻碍某此细胞因子的合成。广州呼吸研究所采用ECE反义聚核苷酸导入体外培养的人气道平滑肌细胞可以抑制TNF-α诱导的ET-1生成并抑制ECEmRNA的表达。另外，他们还设计出以β 2 受体激动剂为归剿的脂质体，引入ECE反义聚核苷酸以雾化吸入探讨对气道炎的治疗。
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作为一种复杂的疾病，支气管哮喘的有效控制需要药物、心理、社会环境等综合措施的调适。这不但要求医院与医生提供良好的药物与治疗技术，还要建立患者个体的防治方案与家庭预防条件，以及在环保、社会经济等各相关因素的系统背景，对哮喘的防治提供积极因素。
哮喘的治疗与对哮喘的认识程度有很大的关联，这需要我们加强患者对哮喘的认识和教育。同时哮喘治疗在全球发展方向，已经逐步向生物医疗与中药医疗发展，相信对哮喘的治疗会有一个大的进步。争取早预防，早治疗，从而提高患者的生活质量。
参考文献
1 陈灏珠.实用内科学，第11版.北京:人民卫生出版社，2001，1397.
2 陈爱欢.中国实用内科杂志，1999，19(5):263.
3 叶任高.内科学，第5版.北京:人民卫生出版社，2001，32.
作者单位:443002湖北省宜昌市葛洲坝中心医院
(收稿日期:2003-08-13)
(编辑一 坤), 百拇医药(李春敏)