厄贝沙坦治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察
【摘要】 目的 观察厄贝沙坦对糖尿病肾病蛋白尿的疗效和对肾功能的保护作用。方法 27例血糖控制在理想水平，血压基本恒定的糖尿病肾病患者，随机分为治疗组14例，对照组13例，两组降压、降糖等治疗相仿，治疗组加用厄贝沙坦0.3g，每日1次。结果 治疗8周后，治疗组尿蛋白为(2.08±0.78)g/24h，与治疗前的(3.31±1.41)g/24h相比明显下降(P<0.05)，与对照组的(3.21±1.29)g/24h比较，差异有显著性(P<0.05)，对照组血肌酐为(161.77±44.28)μmol/L，与治疗前的(127.38±34.84)μmol/L相比明显上升(P<0.05)，与治疗组的(121.50±42.72)μmol/L比较，差异有显著性(P<0.05)。结论 厄贝沙坦治疗糖尿病肾病具有降低尿蛋白、保护肾功能的作用。
关键词 糖尿病肾病 蛋白尿 厄贝沙坦
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2003)03-0209-03
, http://www.100md.com
糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，已成为终末期肾功能衰竭的重要病因。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在糖尿病肾病发生、发展中起着重要作用，抑制AngⅡ产生并干扰其作用过程是治疗糖尿病肾病的关键。厄贝沙坦为AngⅡ受体拮抗剂，通过选择性地阻断AngⅡ与AngⅡ受体1(AT 1 )的结合，从而有效地阻断AngⅡ的效应，并通过多种途径减少尿蛋白、延缓肾功能恶化。本研究观察了厄贝沙坦对糖尿病肾病患者血压及血糖控制在理想水平时减少尿蛋白、保护肾功能的作用，以评价厄贝沙坦对糖尿病肾病的疗效。
1 资料和方法
1.1 观察对象 27例糖尿病肾病患者，根据1985年WHO糖尿病诊断标准进行诊断和分型。随机分为治疗组(A组)14例，其中男8例，女6例，1型糖尿病4例，2型糖尿病10例，平均年龄(51.36±7.97)岁，糖尿病病程(7.5±2.9)年，体重指数(22.35±1.96)kg/m 2 ;对照组(B组)13例，其中男7例，女6例，1型糖尿病4例，2型糖尿病9例，平均年龄(50.85±9.13)岁，糖尿病病程(7.2±3.1)年，体重指数(22.64±2.12)kg/m 2 。两组间在年龄、性别构成、糖尿病病程、体重指数等方面差异均无显著性(P>0.05)。所有患者均排除心脏、肝脏及其他全身疾病引起的蛋白尿，排除原发性泌尿系统疾病，停止使用损害肾功能药物。按糖尿病肾病分期标准，其中Ⅳ期10例，Ⅴ期17例。24h尿蛋白定量1～5.5g/d，血肌酐≤354μmol/L。
, 百拇医药
1.2 观察方法 27例患者均严格控制饮食，应用胰岛素或口服降糖药使血糖控制在空腹小于7mmol/L，餐后2h血糖小于10mmol/l，糖化血红蛋白小于8%。试验前2月停止使用钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂，用其他药将血压控制在125/75mmHg左右，血压波动范围±10mmHg。试验时治疗组加用厄贝沙坦0.3g，每日 1次，对照组原治疗方案不变。共观察8周。每4周测定24h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白、血β 2 -m和尿β 2 -m。每2周测定血电解质。每日测定尿糖或用便携式血糖监测仪监测血糖、测量血压2～3次，以调整血糖、血压恒定。
1.3 统计学方法 计量资料统计数据用均数±标准差表示，治疗前后及组间比较用t检验。
2 结果
治疗组及对照组治疗前后空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、平均动脉压均无明显波动(P>0.05)。见表1。治疗组24h尿蛋白定量显著下降(P<0.05)，血肌酐、尿素氮及血β 2 -m、尿β 2 -m无明显变化(P>0.05)。对照组24h尿蛋白定量及血β 2 -m、尿β 2 -m、尿素氮、无明显变化(P>0.05)，血肌酐上升(P<0.05)。两组间24h尿蛋白定量及血肌酐同期对比，差异有显著性(P<0.05)。见表2。所有患者治疗过程中均未出现高血钾症。
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表1 治疗前后平均动脉压及血糖变化略
表2 两组疗效比较略
3 讨论
厄贝沙坦为
AngⅡ受体拮抗剂，其降低尿蛋白、保护肾功能机制不单纯为通过降低血压、减轻了肾小球高压状态，还与以下因素有关:(1)阻断了AngⅡ与出球小动脉壁上AT 1 受体结合，扩张肾小球出球小动脉，降低了肾小球内压，从而改善了肾内血流动力学，减轻了肾小球损伤 [1]。(2)糖尿病肾病患者由于肾小球系膜细胞、血管壁肌细胞合成的硫酸类肝素样物质减少，使肾小球基底膜负电荷减少，电荷屏障消失，通透性因此增高，尿蛋白增加。沙坦类药物能增加硫酸类肝素样物质的合成，恢复电荷屏障，改善了肾小球滤过屏障孔径，故而改善肾小球滤过膜的选择通透性，减少尿蛋白及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤 [2] 。(3)糖尿病状态下肾内肾素-血管紧张素系统总是异常活跃，局部AngⅡ水平上升除能强烈地促进肾小球系膜细胞增生外，还可使转化生长因子β 1 (TGFβ 1 )和其受体在肾组织表达增多;刺激诱导原癌基因的过度表达，导致多种靶基因转录增加，如纤维连接蛋白基因、生长因子等;AngⅡ在高糖状态 下直接诱导转录与合成Ⅳ型胶原;可减少肾脏细胞外基质(ECM)的降解，从而造成细胞外基质的聚集，导致毛细血管挤压、闭塞，滤过面积减少，促进了糖尿病肾病的发展 [3] 。AngⅡ受体拮抗剂通过与AngⅡ的主要作用受体竞争性结合，直接阻断了AngⅡ的作用。减少了细胞生长因子和炎症介质产生，减轻了肾脏细胞的增殖和ECM的产生，降低了ECM降解酶抑制物的基因表达，阻滞了系膜细胞的增厚 [4，5] 。(4)AngⅡ通过AT 1 受体抑制肾组织一氧化氮(NO)的释放，NO是一重要的血管源性细胞因子，通过抑制平滑肌细胞收缩，调节血管舒缩节律，参与血压和局部血流量的调节;通过抑制血小板在局部的聚集及单核细胞在血管内皮的粘附，抑制血栓形成。NO减少可通过影响微血管床，参与糖尿病微血管并发症的发生与发展 [6] 。阻断AT1 受体后降低了肾组织的TGFβ 1 的表达，从而升高肾组织NO水平，因为TGFβ 1 可抑制组
, 百拇医药
织或细胞的NO释放。另外，AT 1 受体阻断后，组织AngⅡ可代偿性增加，AngⅡ对AT 2 受体作用增强，亦增加了血管内NO的释放 [7] 。
糖尿病肾病发病率正逐年增高，早期将血糖控制达标是防止糖尿病肾病发生的主要措施。糖尿病肾病一旦发生，即应将重点放到延缓肾损害进展上。本组资料显示AngⅡ受体拮抗剂厄贝沙坦对糖尿病肾病具有降低尿蛋白、延缓肾功能恶化的作用。治疗组肾功能无逆转，可能与治疗时机较晚，疗程较短有关。
参考文献
1 程虹，谌贻璞，杜兆鹏，等.氯沙坦不依赖血压的降尿蛋白作用.中华内科杂志，2001，40:851.
2 姚斌，胡国亮，李延兵，等.培哚普利对血压正常的早期糖尿病肾病患者微量白蛋白尿的疗效观察.中华内科杂志，2001，40:826-828.
, http://www.100md.com
3 张有才，刘章锁，张华，等.缬沙坦对糖尿病大鼠肾脏的保护作用.中华肾脏病杂志，2000，16:330-331.
4 Klahr S，Morrissey J.AngiotensinⅡand gene expression in the kidney.Am J Kidney DIs，1998，31:17-176.
5 孙阳，郑法雷.血管紧张素Ⅱ与肾脏间质纤维化.中华内科杂志，1999，38:202-204.
6 李长贵，董砚虎，吕文山，等.内皮细胞型一氧化氮合酶基因多态性与糖尿病肾病的相关性研究.中华内科杂志，2001，40:729-732.
7 黎锋，丁鹤林，徐明彤，等.洛沙坦对糖尿病大鼠肾组织一氧化氮水平的影响.中华肾脏病杂志，2002，18:115-118.
作者单位:432100湖北省孝感市中心医院一内科
(收稿日期:2002-11-27)
(编辑 纪永健), http://www.100md.com(武翔)
关键词 糖尿病肾病 蛋白尿 厄贝沙坦
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2003)03-0209-03
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糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，已成为终末期肾功能衰竭的重要病因。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在糖尿病肾病发生、发展中起着重要作用，抑制AngⅡ产生并干扰其作用过程是治疗糖尿病肾病的关键。厄贝沙坦为AngⅡ受体拮抗剂，通过选择性地阻断AngⅡ与AngⅡ受体1(AT 1 )的结合，从而有效地阻断AngⅡ的效应，并通过多种途径减少尿蛋白、延缓肾功能恶化。本研究观察了厄贝沙坦对糖尿病肾病患者血压及血糖控制在理想水平时减少尿蛋白、保护肾功能的作用，以评价厄贝沙坦对糖尿病肾病的疗效。
1 资料和方法
1.1 观察对象 27例糖尿病肾病患者，根据1985年WHO糖尿病诊断标准进行诊断和分型。随机分为治疗组(A组)14例，其中男8例，女6例，1型糖尿病4例，2型糖尿病10例，平均年龄(51.36±7.97)岁，糖尿病病程(7.5±2.9)年，体重指数(22.35±1.96)kg/m 2 ;对照组(B组)13例，其中男7例，女6例，1型糖尿病4例，2型糖尿病9例，平均年龄(50.85±9.13)岁，糖尿病病程(7.2±3.1)年，体重指数(22.64±2.12)kg/m 2 。两组间在年龄、性别构成、糖尿病病程、体重指数等方面差异均无显著性(P>0.05)。所有患者均排除心脏、肝脏及其他全身疾病引起的蛋白尿，排除原发性泌尿系统疾病，停止使用损害肾功能药物。按糖尿病肾病分期标准，其中Ⅳ期10例，Ⅴ期17例。24h尿蛋白定量1～5.5g/d，血肌酐≤354μmol/L。
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1.2 观察方法 27例患者均严格控制饮食，应用胰岛素或口服降糖药使血糖控制在空腹小于7mmol/L，餐后2h血糖小于10mmol/l，糖化血红蛋白小于8%。试验前2月停止使用钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂，用其他药将血压控制在125/75mmHg左右，血压波动范围±10mmHg。试验时治疗组加用厄贝沙坦0.3g，每日 1次，对照组原治疗方案不变。共观察8周。每4周测定24h尿蛋白、血肌酐、尿素氮、空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白、血β 2 -m和尿β 2 -m。每2周测定血电解质。每日测定尿糖或用便携式血糖监测仪监测血糖、测量血压2～3次，以调整血糖、血压恒定。
1.3 统计学方法 计量资料统计数据用均数±标准差表示，治疗前后及组间比较用t检验。
2 结果
治疗组及对照组治疗前后空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、平均动脉压均无明显波动(P>0.05)。见表1。治疗组24h尿蛋白定量显著下降(P<0.05)，血肌酐、尿素氮及血β 2 -m、尿β 2 -m无明显变化(P>0.05)。对照组24h尿蛋白定量及血β 2 -m、尿β 2 -m、尿素氮、无明显变化(P>0.05)，血肌酐上升(P<0.05)。两组间24h尿蛋白定量及血肌酐同期对比，差异有显著性(P<0.05)。见表2。所有患者治疗过程中均未出现高血钾症。
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表1 治疗前后平均动脉压及血糖变化略
表2 两组疗效比较略
3 讨论
厄贝沙坦为
AngⅡ受体拮抗剂，其降低尿蛋白、保护肾功能机制不单纯为通过降低血压、减轻了肾小球高压状态，还与以下因素有关:(1)阻断了AngⅡ与出球小动脉壁上AT 1 受体结合，扩张肾小球出球小动脉，降低了肾小球内压，从而改善了肾内血流动力学，减轻了肾小球损伤 [1]。(2)糖尿病肾病患者由于肾小球系膜细胞、血管壁肌细胞合成的硫酸类肝素样物质减少，使肾小球基底膜负电荷减少，电荷屏障消失，通透性因此增高，尿蛋白增加。沙坦类药物能增加硫酸类肝素样物质的合成，恢复电荷屏障，改善了肾小球滤过屏障孔径，故而改善肾小球滤过膜的选择通透性，减少尿蛋白及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤 [2] 。(3)糖尿病状态下肾内肾素-血管紧张素系统总是异常活跃，局部AngⅡ水平上升除能强烈地促进肾小球系膜细胞增生外，还可使转化生长因子β 1 (TGFβ 1 )和其受体在肾组织表达增多;刺激诱导原癌基因的过度表达，导致多种靶基因转录增加，如纤维连接蛋白基因、生长因子等;AngⅡ在高糖状态 下直接诱导转录与合成Ⅳ型胶原;可减少肾脏细胞外基质(ECM)的降解，从而造成细胞外基质的聚集，导致毛细血管挤压、闭塞，滤过面积减少，促进了糖尿病肾病的发展 [3] 。AngⅡ受体拮抗剂通过与AngⅡ的主要作用受体竞争性结合，直接阻断了AngⅡ的作用。减少了细胞生长因子和炎症介质产生，减轻了肾脏细胞的增殖和ECM的产生，降低了ECM降解酶抑制物的基因表达，阻滞了系膜细胞的增厚 [4，5] 。(4)AngⅡ通过AT 1 受体抑制肾组织一氧化氮(NO)的释放，NO是一重要的血管源性细胞因子，通过抑制平滑肌细胞收缩，调节血管舒缩节律，参与血压和局部血流量的调节;通过抑制血小板在局部的聚集及单核细胞在血管内皮的粘附，抑制血栓形成。NO减少可通过影响微血管床，参与糖尿病微血管并发症的发生与发展 [6] 。阻断AT1 受体后降低了肾组织的TGFβ 1 的表达，从而升高肾组织NO水平，因为TGFβ 1 可抑制组
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织或细胞的NO释放。另外，AT 1 受体阻断后，组织AngⅡ可代偿性增加，AngⅡ对AT 2 受体作用增强，亦增加了血管内NO的释放 [7] 。
糖尿病肾病发病率正逐年增高，早期将血糖控制达标是防止糖尿病肾病发生的主要措施。糖尿病肾病一旦发生，即应将重点放到延缓肾损害进展上。本组资料显示AngⅡ受体拮抗剂厄贝沙坦对糖尿病肾病具有降低尿蛋白、延缓肾功能恶化的作用。治疗组肾功能无逆转，可能与治疗时机较晚，疗程较短有关。
参考文献
1 程虹，谌贻璞，杜兆鹏，等.氯沙坦不依赖血压的降尿蛋白作用.中华内科杂志，2001，40:851.
2 姚斌，胡国亮，李延兵，等.培哚普利对血压正常的早期糖尿病肾病患者微量白蛋白尿的疗效观察.中华内科杂志，2001，40:826-828.
, http://www.100md.com
3 张有才，刘章锁，张华，等.缬沙坦对糖尿病大鼠肾脏的保护作用.中华肾脏病杂志，2000，16:330-331.
4 Klahr S，Morrissey J.AngiotensinⅡand gene expression in the kidney.Am J Kidney DIs，1998，31:17-176.
5 孙阳，郑法雷.血管紧张素Ⅱ与肾脏间质纤维化.中华内科杂志，1999，38:202-204.
6 李长贵，董砚虎，吕文山，等.内皮细胞型一氧化氮合酶基因多态性与糖尿病肾病的相关性研究.中华内科杂志，2001，40:729-732.
7 黎锋，丁鹤林，徐明彤，等.洛沙坦对糖尿病大鼠肾组织一氧化氮水平的影响.中华肾脏病杂志，2002，18:115-118.
作者单位:432100湖北省孝感市中心医院一内科
(收稿日期:2002-11-27)
(编辑 纪永健), http://www.100md.com(武翔)