MDS分型的基础与临床
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)02-0132-03
从系统论和控制的原理出发，MDS是目前血液学中信息度较低的一组“灰区病”(grey zone disease)。FAB分型法存在不少争议之处。WHO于1997年对MDS的FAB分型方案进行了较大修正，但仍然是一种有待不断补充、修正与完善的“开发式”分型体系，其实任何分型均是人为的，故而是“约定俗成”的，除非确实必要，就不宜改动太频、太多。在与新分型国际接轨的过程中将一些基础问题及临床实际问题提出讨论，供同道们参考。
1 WHO建议新分型简介
1997年公布了WHO造血与淋巴组织肿瘤分类方案。按细胞系分为髓系、淋巴系、组织细胞/树突细胞、肥大细胞系四大类。
WHO将髓系恶性病分为4类:(慢性)骨髓增殖性疾病(CMPD)，骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD)，骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。此4类有关部分具体分类方案如下:
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(1)骨髓增殖性疾病(MPD)
(2)骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD)慢性粒单核细胞白血病(CMML)非典型慢性髓细胞白血病(aCML)幼年型粒单核细胞白血病(JMML)
(3)骨髓增生异常综合征(MDS)难治性贫血不伴有环状铁粒幼细胞(RA) 伴有环状铁粒幼细胞(RARS)难治性血细胞减少伴有多系增生异常(RCMD)难治性贫血伴有原始细胞过多(RAEB)5q- 综合征骨髓增生异常综合征，不能分类(MDS-u)
(4)急性髓细胞白血病(AML)
2 WHO新分型主要修正点的基础及积极意义
新分型方案对MDS的主要修正点有以下4个方面:
2.1 RAEB-T亚型的取消 过去FAB组将原始细胞Ⅰ+Ⅱ>0.30作为MDS和AML划分的界限。长期临床实践证明，原始细胞介于0.20～0.30的RAEB-T患者与>0.30的AML病例具有相似的临床表现和预后，同样都需联合方案化疗，故WHO建议将原始细胞>0.20作为定义AML的诊断下限，取消RAEB-T亚型，这一点积极意义甚大，拆除了一道临床上人为增设的栏栅。但将RAEB分为RAEB-1(0.05～0.09)和RAEB-2(0.10～0.19)，上述各项比例均是指原始细胞在非红系细胞中所占比例。
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2.2 关于CMML 国内过去多次血细胞学术会议均将其排除在MDS之外，因为既然明确诊断为“慢性粒单核细胞白血病”就好像CML一样，当然没有必要再放到MDS之中，这是很好理解的。在WHO修正分型中，在排除CMML的同时也做了细微的分别处理:(1)MDS-CMML和MPD-CMML两者无任何差异，实系同一疾病;(2)对本质上属骨髓增殖症，但又伴以病态发育表现的JMML、CMML和aCML，三者一起归入一个兼有MDS/MPD的混合型中;(3)至于转化型CMML(T-CMML)应从MDS及其相关疾病的分型中除去，而考虑为AML的变异型。这种分层细划不同归属的修正处理更符合临床实际情况，使之深化了对CMML的认识，同时也结束了长期以来“留”“去”之争的纷扰。
2.3 5q - 综合征 伴5q - 异常的RA和5q - 异常为其同义名。是带有第5号染色体长臂断裂点缺失为唯一异常的RA。临床表现与RA相同，外周血原始细胞无或≤0.01，大红细胞增多，血小板正常或增加，骨髓巨核细胞分叶低或不分叶，骨髓原始细胞<0.05。幼红正常或降低，无环形铁粒幼细胞。因其在细胞形态学、细胞遗传学和临床特征等方面有其特殊性。WHO方案将其列为独立的亚型，以便于更加重视这一类型，对学术的推进有积极意义。
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2.4 增加了RCMD 难治性血细胞减少伴多系增生异常，多数情况下是在贫血的同时，伴外周血中性粒细胞和(或)血小板减少，血片内原始细胞无或≤0.01，骨髓示红系病态造血的同时，常伴粒系和(或)巨核系病态造血，骨髓原始细胞<0.05，环形铁粒幼<0.15。有一种看法认为这类患者预后差，更易死于骨髓衰竭或进展为急性白血病。这一点有待今后大批量患者回顾性研究的验证及前瞻性研究的观察总结，进一步证实。RCMD是按照WHO分型方案规定多系发育异常的定义为“两系或两系以上的细胞有发育异常的特征”而增设的，在以下情况下就更有利于临床医生的工作:在诊断为MDS的病例中，有多系病态造血伴白细胞或血小板减少，但无贫血依据，诊断为RA不太合适。所谓难治性血小板减少伴有骨髓增生异常改变者及难治性白细胞减少伴有多系骨髓增生异常者皆属此类，但发病率甚低，文献报道也较少。
2.5 MDS-U的诊断标准 所谓MDS-U指不能分类为RA、RARS、RCMD、RAEB和5q - 综合征的MDS，有下列血液学表现即可诊断:(1)外周血显示无贫血但有中性粒细胞或血小板减少，无原始细胞或<0.01，无Auer小体，单核细胞<1×10 9 /L;(2)骨髓有核细胞增生活跃，少数可增生减低。原始细胞<0.05，无Auer小体。环状铁粒幼细胞<0.15。病态造血仅限于髓系(粒细胞或巨核细胞系)，红系无病态;(3)排除引起粒细胞减少或血小板减少的其他疾病和PNH、ITP、SLE、干燥综合征(SS)、类风湿关节炎(含Felty综合征和其他风湿病)、慢性肝病、淋巴瘤等。实际上这一类病人许多是MDS早期病人，一时确诊困难，可放入MDS-U中动态观察，加紧随访以便日后确诊。
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3 MDS/MPD的临床问题
MDS/MPD这类疾病具有MDS和CMPD的共同特点但又无法明确归入其中之一。这是一组造血细胞克隆性肿瘤。在疾病初发时，其临床表现、实验室和形态学检查一部分支持MDS，一部分则与CMPD相符合。它主要以骨髓中一种或多种髓细胞系列过度增生为特点，导致循环中的细胞明显增多，外周血及髓中的原始细胞比例一般低于0.20。但同时又在形态学及功能上表现出某些发育异常，甚至出现无效造血，引起外周血相应细胞的减少。应当注意的是有些已经确诊为MPD的患者后来出现全血细胞减少和无效造血不属于此类，一旦出现这种改变，意味着疾病已经进入转化阶段;也有极少数患者一开始即以这种转化形式为表现。均预示疾病恶化。
3.1 MDS/MPD混合型 包括CMLL、JMML和aCML三种亚型。
3.1.1 CMML 血液原始细胞<0.05，骨髓原始细胞0.05～0.19，血液单核细胞绝对数≥1×10 9 /L。髓内单核系前体细胞的识别须经由细胞化学染色(非特异性酯酶、溶菌酶)和(或)免疫表型(CD14、CD64、CD68)的检测证实。和慢粒不一样，尚未发现CMML有象CML的Ph染色体那样特征的染色体异常。新分类中的CMML事实上包含了过去的MDS-CMML(更强调病态造血)和MPD-CMML(更强调骨髓呈增殖性变化，有脾肿大)，目前诊断上不区分了。但是，分辨出主要表现是病态造血还是骨髓增殖性变化对治疗方案的合理选择有指导意义。
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3.1.2 JMML 幼年型粒单核细胞白血病是一种罕见的混合型髓细胞系肿瘤。临床特征为肝、脾、淋巴结肿大、苍白、发热，皮肤损害(如湿疹和黄瘤病等)，皮肤损害对激素治疗无反应。实验室检查为ph - 或bcr/abl - ;外周血单核细胞计数>1×10 9 /L;骨髓原始细胞<0.20。HbF升高(0.15～0.50)。预后不良，多数病例生存期少于2年。
3.1.3 aCML 所谓不典型CML是指ph(-)，又无bcr/abl易位的CML。外周血白细胞正常或减少，血片内幼稚粒细胞增多(>0.15)，但无嗜碱粒增多。骨髓增生活跃或明显活跃，伴多系病态造血，以粒系增生为主，粒:红<10:1，嗜酸粒细胞正常或增多，但嗜碱粒不增多。已知本型用STI 571 效果差。可见本型在临床、遗传学、形态学和治疗学上均不同于Ph + CML预后较差。但aCML并不具有其他特异诊断价值的形态学特征。
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3.2 MDS/MPD-u 凡是具有骨髓增殖和病态造血双重疾病特征又不足以诊断为WHO分类中MD/MPD的一型时，最好诊断为MDS/MPD-u而予动态观察。试举2例:
例1，患者，女，47岁，因反复发作性皮肤瘀斑4年多，加重5个月于2003年2月24日收住山东大学齐鲁医院。血小板30～50×10 9 /L，既往一直按ITP治疗效不显。入院 查PAIg正常，WBC13～45×10 9 /L，早幼粒0.01，中幼粒0.03，晚幼粒0.05，偶见有核红细胞，巨核细胞裸核，可见畸形，巨大血小板。Hb139×10 9 /L。骨髓增生明显活跃，原+早幼粒7%，幼单核4%，巨核820个，以幼稚型和颗粒巨核为主。骨髓活检:可见ALIP及胞体较小的异型性巨核细胞。染色体Ph - ，核型46，XX [20] 未见克隆结构及数目异常。住院期间脾脏渐增大，由肋下未及至肋下6cm。
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例2，中度贫血中年男性，同时伴有白细胞减少，但血小板数高达1800×10 9 /L，2次骨髓检查均示粒系和红系呈病态造血，原始粒细胞分别为0.05和0.10，根据FAB分类符合RAEB，但骨髓巨核细胞明显增多伴有大量血小板生成，又符合MPD的原发性血小板增多症，若分别用两种疾病中的任何一种均不好解释。
以上2例根据WHO方案可确定为MDS/MPD-u。
4 MDS边缘型
在WHO关于MDS的分型中，未提到低增生性MDS，伴纤维化MDS(MF-MDS)的分类问题，还有治疗相关性MDS(T-MDS)我们姑且把这些边缘问题放到一起讨论。
4.1 低增生性MDS约占MDS的15%(7～19)%，以女性多见。迄今没有统一的诊断标准。结合国内外文献，提出诊断依据如下:(1)外周血二系以上血细胞减少，分类可见幼粒或幼红细胞;(2)骨髓两个以上部位穿刺涂片显示增生低下或者同髓活检的组织学证实细胞容积减低，60岁以下细胞容积<0.30，60岁以上则<0.20;(2)骨髓至少有两系病态造血和(或)原始粒细胞>0.05;(4)骨髓组织学显示造血细胞减少，脂肪组织增加，但无纤维组织增生;(5)有克隆性染色体异常，如-5/5q - ，-7/7q - ，20q - ，+8等;(6)除外再生障碍性贫血(AA)和低增生性AML。国内外文献报道证实低增生性MDS以RA和RAEB居多，其他亚型少见。有的学者发现低增生性MDS其骨髓象同时具有再生障碍贫血的特点，称之为MDS-AA综合征，最后转变成AL。我们在临床实践中也遇到过这种诊断的实例。至于低增生性MDS转化为AL的机率是否比普通性MDS为低，目前尚无大系列统计学资料，难以定论。现很多学者认为低增生性MDS不是一个特殊类型或临床病理实体，而是病程演进中的一个过渡阶段，其最终的发展趋势可导致骨髓衰竭或转变为急性白血病。
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4.2 MF-MDS诊断的参考条件 (1)老年人多见，平均年龄65岁;(2)起病缓慢，病程相对较长;(3)临床上主要表现为贫血、出血、感染、肝脾和淋巴结可有不同程度肿大;(4)血象有二系或全血细胞减少，血涂片可见幼粒、幼红细胞及泪滴样红细胞。中性粒细胞常出现核分叶减少peleger核畸形，胞浆颗粒减少或无颗粒;(5)骨髓穿刺多呈干抽或不易成功，穿刺成功者骨髓有核细胞增生低下或活跃，有二系以上病态造血;(6)骨髓活检的突出特点是有局灶性或弥漫性纤维化和胶原纤维增多，通常网状纤维染色为(+++～++++)，甚至可有大胶原纤维束。文献报道MDS常有不同程度的继发性骨髓纤维化。MDS常有巨核细胞病态增生，可分泌血小板生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGFβ)共同刺激纤维母细胞增生，加之血小板4因子(PF 4 )能抑制胶原酶分解胶原，最后导致骨髓纤维化的发生。据报道，>50%的治疗相关性MDS合并显著骨髓纤维化，而原发性MDS仅10%～15%合并纤维化。
4.3 T-MDS 治疗相关性MDS常因恶性淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等原发恶性肿瘤而接受过化、放疗1～8年，平均4～5年起病。全血细胞减少和三系病态造血常见，骨髓增生异常活跃或减退。约90%T-MDS伴克隆性染色体异常(-5/5q - 或-7/7q - )。
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除上述MDS的边缘型之外，还要提及的是非克隆性MDS。在慢性病毒感染，自身免疫性疾病、内分泌病、副肿瘤综合征、重金属中毒、G-CSF以及化疗/放疗或移植后重建过程中，均可出现MDS样形态学改变，称非克隆性MDS(nonclonal-MDS)，但染色体核型正常，这与上述T-MDS不同。一旦原发病消除即可逆转。本型较常见的有:(1)自身免疫性MDS;(2)HIV相关性MDS;(3)实体瘤相关性MDS;(4)重金属中毒相关性MDS;(5)化疗、放疗和骨髓移植相关性MDS。以上种种是我们诊断MDS时应注意鉴别的，且不可把它纳入WHO新分型的任何一种，只是以上原发疾病的伴有现象。
5 如何使MDS分型进一步规范
5.1 blast 原始细胞是MDS诊断核心指标之一。FAB组将其分Ⅰ和Ⅱ型，划分界限主要在胞质方面，过去，凡胞质内既无非特异性颗粒又无Golgi区的粒系前体细胞，划入原始粒细胞(myeloblast)。FAB组(1982年)将此种无胞质颗粒的原始粒细胞划为原始细胞Ⅰ型。长期以来有一种观点，即凡质内出现非特异性颗粒，不管核周有无Golgi区，均分入早幼粒细胞范畴，实际应包括顺序渐进的三个发育阶段:早期:胞质内含≤20非特异颗粒，无Golgi区，即FAB组的原始细胞Ⅱ型。中期:胞质内非特异性颗粒>20，也无Golˉgi区，相当于Goasguen等提议的原始细胞Ⅲ型。后期:胞质非特异性颗粒>20，核偏心、Golgi装置(核周淡染区)发达、核染色质致密、浆带宽，即属典型的早幼粒细胞。FAB组提议将颗粒≤20的早期早幼粒细胞划入原始细胞Ⅱ型，它从胞体大小、核浆比例、核染质致密度、是否核偏心、Golgi区等特点与典型早幼粒细胞还是可以区分开来的。因而划入原始细胞阶段是合理的。至今仍获国际多数血液学工作者的认同。但目前国内对MDS分型中的原始细胞有两种做法，一是按FAB(WHO同)标准将原始细胞分成Ⅰ和Ⅱ型;二是仍按原粒+早粒之和为标准，两者差异较大。前者标准“严”，后者标准“宽，如按前者诊为RA的患者，按后者可能诊为RAEB甚或AML。国内“原+早”标准实验室操作方，既可以免去镜下数颗粒之苦，也可省略“原Ⅱ、原Ⅲ还是 早幼?”归属之思，易于掌握也易于推广。“blast”是与WHO分型统一标准不可回避的问题，也是与国际接轨的链接要点之一，此点的进一步规范至为重要。
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5.2 病态造血 骨髓病态造血是MDS诊断的又一核心问题，实际是指三系造血细胞数量和形态的异常，以及细胞形态与内在结构统一性的丧失。但病态发育(dysptasia)绝非克隆性MDS所特有，只有当此种发育异常的细胞占各系血细胞的0.10～0.20以上，才称得上该系细胞存在“病态造血”现象。如果某系细胞中发育异常者不足0.10，那么，定义该系细胞处于病态造血应非常慎重。我们较普遍存在的问题是:骨髓报告高度注意了这种“病态造血”的描述，但却没有数量概念，究竟占有多大比重?很容易泛化MDS的诊断，常常把非克隆性MDS误认为克隆性MDS。解决这一核心问题的关键一是注意动态观念及时复查，二是必须在描述dysplasia的同时予以量化。
5.3 全面检查和动态观察 目前对MDS诊断大部分还是依靠临床资料和血、骨髓形态学的基础资料，必要时结合核型分析、免疫学分型等等。因为考虑到实验室条件及病人的经验负担等诸多因素，常检查不全面，比如对贫血的骨髓象并不是常规做铁染色，因而缺乏“环核铁粒幼”资料;并不常规送检骨髓活检，因而无法发现骨髓造血细胞分布情况及组织学特点;ECT检查更是选择性采用，也无法了解全身骨髓造血情况;限于条件，细胞遗传学还没提到足够重视的程度，因而对5q - 综合征，aCML就无从谈起，以上种种亟待规范，才能赶上与国际接轨的步伐。
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动态观察是临床上常用的方法，因为MDS的诊断要求排除CML、MF、M 6 、M 2b 、AA、PNH、溶贫、巨幼贫以及非造血组织肿瘤等疾病的“病态造血”，这在临床上并非易事。比如急性严重血管内溶血后骨髓象病态造血可很明显且伴有核左移，曾有误诊为RAEB的先例(非红系计算);严重的巨幼细胞性贫血也有误诊为M 6 和RAEB的先例;在临床表现及实验室检查上易于混淆。好在是MDS-RA多缓慢发病，以慢性进行性贫血为主，偶有轻度出血现象，病程晚期可出现发热，肝、脾、淋巴结肿大等。因而在诊断MDS-RA时最好行2次以上的骨髓穿刺，计算出红细胞及原始细胞数量的相对均值及病态造血的程度，提高诊断的可信性。然而这一切，所需要的是时间，即动态观察的过程。
作者单位:250012山东大学齐鲁医院血液科
(收稿日期:2003-08-07)
(编辑一 坤), http://www.100md.com(陈学良)
从系统论和控制的原理出发，MDS是目前血液学中信息度较低的一组“灰区病”(grey zone disease)。FAB分型法存在不少争议之处。WHO于1997年对MDS的FAB分型方案进行了较大修正，但仍然是一种有待不断补充、修正与完善的“开发式”分型体系，其实任何分型均是人为的，故而是“约定俗成”的，除非确实必要，就不宜改动太频、太多。在与新分型国际接轨的过程中将一些基础问题及临床实际问题提出讨论，供同道们参考。
1 WHO建议新分型简介
1997年公布了WHO造血与淋巴组织肿瘤分类方案。按细胞系分为髓系、淋巴系、组织细胞/树突细胞、肥大细胞系四大类。
WHO将髓系恶性病分为4类:(慢性)骨髓增殖性疾病(CMPD)，骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD)，骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。此4类有关部分具体分类方案如下:
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(1)骨髓增殖性疾病(MPD)
(2)骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD)慢性粒单核细胞白血病(CMML)非典型慢性髓细胞白血病(aCML)幼年型粒单核细胞白血病(JMML)
(3)骨髓增生异常综合征(MDS)难治性贫血不伴有环状铁粒幼细胞(RA) 伴有环状铁粒幼细胞(RARS)难治性血细胞减少伴有多系增生异常(RCMD)难治性贫血伴有原始细胞过多(RAEB)5q- 综合征骨髓增生异常综合征，不能分类(MDS-u)
(4)急性髓细胞白血病(AML)
2 WHO新分型主要修正点的基础及积极意义
新分型方案对MDS的主要修正点有以下4个方面:
2.1 RAEB-T亚型的取消 过去FAB组将原始细胞Ⅰ+Ⅱ>0.30作为MDS和AML划分的界限。长期临床实践证明，原始细胞介于0.20～0.30的RAEB-T患者与>0.30的AML病例具有相似的临床表现和预后，同样都需联合方案化疗，故WHO建议将原始细胞>0.20作为定义AML的诊断下限，取消RAEB-T亚型，这一点积极意义甚大，拆除了一道临床上人为增设的栏栅。但将RAEB分为RAEB-1(0.05～0.09)和RAEB-2(0.10～0.19)，上述各项比例均是指原始细胞在非红系细胞中所占比例。
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2.2 关于CMML 国内过去多次血细胞学术会议均将其排除在MDS之外，因为既然明确诊断为“慢性粒单核细胞白血病”就好像CML一样，当然没有必要再放到MDS之中，这是很好理解的。在WHO修正分型中，在排除CMML的同时也做了细微的分别处理:(1)MDS-CMML和MPD-CMML两者无任何差异，实系同一疾病;(2)对本质上属骨髓增殖症，但又伴以病态发育表现的JMML、CMML和aCML，三者一起归入一个兼有MDS/MPD的混合型中;(3)至于转化型CMML(T-CMML)应从MDS及其相关疾病的分型中除去，而考虑为AML的变异型。这种分层细划不同归属的修正处理更符合临床实际情况，使之深化了对CMML的认识，同时也结束了长期以来“留”“去”之争的纷扰。
2.3 5q - 综合征 伴5q - 异常的RA和5q - 异常为其同义名。是带有第5号染色体长臂断裂点缺失为唯一异常的RA。临床表现与RA相同，外周血原始细胞无或≤0.01，大红细胞增多，血小板正常或增加，骨髓巨核细胞分叶低或不分叶，骨髓原始细胞<0.05。幼红正常或降低，无环形铁粒幼细胞。因其在细胞形态学、细胞遗传学和临床特征等方面有其特殊性。WHO方案将其列为独立的亚型，以便于更加重视这一类型，对学术的推进有积极意义。
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2.4 增加了RCMD 难治性血细胞减少伴多系增生异常，多数情况下是在贫血的同时，伴外周血中性粒细胞和(或)血小板减少，血片内原始细胞无或≤0.01，骨髓示红系病态造血的同时，常伴粒系和(或)巨核系病态造血，骨髓原始细胞<0.05，环形铁粒幼<0.15。有一种看法认为这类患者预后差，更易死于骨髓衰竭或进展为急性白血病。这一点有待今后大批量患者回顾性研究的验证及前瞻性研究的观察总结，进一步证实。RCMD是按照WHO分型方案规定多系发育异常的定义为“两系或两系以上的细胞有发育异常的特征”而增设的，在以下情况下就更有利于临床医生的工作:在诊断为MDS的病例中，有多系病态造血伴白细胞或血小板减少，但无贫血依据，诊断为RA不太合适。所谓难治性血小板减少伴有骨髓增生异常改变者及难治性白细胞减少伴有多系骨髓增生异常者皆属此类，但发病率甚低，文献报道也较少。
2.5 MDS-U的诊断标准 所谓MDS-U指不能分类为RA、RARS、RCMD、RAEB和5q - 综合征的MDS，有下列血液学表现即可诊断:(1)外周血显示无贫血但有中性粒细胞或血小板减少，无原始细胞或<0.01，无Auer小体，单核细胞<1×10 9 /L;(2)骨髓有核细胞增生活跃，少数可增生减低。原始细胞<0.05，无Auer小体。环状铁粒幼细胞<0.15。病态造血仅限于髓系(粒细胞或巨核细胞系)，红系无病态;(3)排除引起粒细胞减少或血小板减少的其他疾病和PNH、ITP、SLE、干燥综合征(SS)、类风湿关节炎(含Felty综合征和其他风湿病)、慢性肝病、淋巴瘤等。实际上这一类病人许多是MDS早期病人，一时确诊困难，可放入MDS-U中动态观察，加紧随访以便日后确诊。
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3 MDS/MPD的临床问题
MDS/MPD这类疾病具有MDS和CMPD的共同特点但又无法明确归入其中之一。这是一组造血细胞克隆性肿瘤。在疾病初发时，其临床表现、实验室和形态学检查一部分支持MDS，一部分则与CMPD相符合。它主要以骨髓中一种或多种髓细胞系列过度增生为特点，导致循环中的细胞明显增多，外周血及髓中的原始细胞比例一般低于0.20。但同时又在形态学及功能上表现出某些发育异常，甚至出现无效造血，引起外周血相应细胞的减少。应当注意的是有些已经确诊为MPD的患者后来出现全血细胞减少和无效造血不属于此类，一旦出现这种改变，意味着疾病已经进入转化阶段;也有极少数患者一开始即以这种转化形式为表现。均预示疾病恶化。
3.1 MDS/MPD混合型 包括CMLL、JMML和aCML三种亚型。
3.1.1 CMML 血液原始细胞<0.05，骨髓原始细胞0.05～0.19，血液单核细胞绝对数≥1×10 9 /L。髓内单核系前体细胞的识别须经由细胞化学染色(非特异性酯酶、溶菌酶)和(或)免疫表型(CD14、CD64、CD68)的检测证实。和慢粒不一样，尚未发现CMML有象CML的Ph染色体那样特征的染色体异常。新分类中的CMML事实上包含了过去的MDS-CMML(更强调病态造血)和MPD-CMML(更强调骨髓呈增殖性变化，有脾肿大)，目前诊断上不区分了。但是，分辨出主要表现是病态造血还是骨髓增殖性变化对治疗方案的合理选择有指导意义。
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3.1.2 JMML 幼年型粒单核细胞白血病是一种罕见的混合型髓细胞系肿瘤。临床特征为肝、脾、淋巴结肿大、苍白、发热，皮肤损害(如湿疹和黄瘤病等)，皮肤损害对激素治疗无反应。实验室检查为ph - 或bcr/abl - ;外周血单核细胞计数>1×10 9 /L;骨髓原始细胞<0.20。HbF升高(0.15～0.50)。预后不良，多数病例生存期少于2年。
3.1.3 aCML 所谓不典型CML是指ph(-)，又无bcr/abl易位的CML。外周血白细胞正常或减少，血片内幼稚粒细胞增多(>0.15)，但无嗜碱粒增多。骨髓增生活跃或明显活跃，伴多系病态造血，以粒系增生为主，粒:红<10:1，嗜酸粒细胞正常或增多，但嗜碱粒不增多。已知本型用STI 571 效果差。可见本型在临床、遗传学、形态学和治疗学上均不同于Ph + CML预后较差。但aCML并不具有其他特异诊断价值的形态学特征。
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3.2 MDS/MPD-u 凡是具有骨髓增殖和病态造血双重疾病特征又不足以诊断为WHO分类中MD/MPD的一型时，最好诊断为MDS/MPD-u而予动态观察。试举2例:
例1，患者，女，47岁，因反复发作性皮肤瘀斑4年多，加重5个月于2003年2月24日收住山东大学齐鲁医院。血小板30～50×10 9 /L，既往一直按ITP治疗效不显。入院 查PAIg正常，WBC13～45×10 9 /L，早幼粒0.01，中幼粒0.03，晚幼粒0.05，偶见有核红细胞，巨核细胞裸核，可见畸形，巨大血小板。Hb139×10 9 /L。骨髓增生明显活跃，原+早幼粒7%，幼单核4%，巨核820个，以幼稚型和颗粒巨核为主。骨髓活检:可见ALIP及胞体较小的异型性巨核细胞。染色体Ph - ，核型46，XX [20] 未见克隆结构及数目异常。住院期间脾脏渐增大，由肋下未及至肋下6cm。
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例2，中度贫血中年男性，同时伴有白细胞减少，但血小板数高达1800×10 9 /L，2次骨髓检查均示粒系和红系呈病态造血，原始粒细胞分别为0.05和0.10，根据FAB分类符合RAEB，但骨髓巨核细胞明显增多伴有大量血小板生成，又符合MPD的原发性血小板增多症，若分别用两种疾病中的任何一种均不好解释。
以上2例根据WHO方案可确定为MDS/MPD-u。
4 MDS边缘型
在WHO关于MDS的分型中，未提到低增生性MDS，伴纤维化MDS(MF-MDS)的分类问题，还有治疗相关性MDS(T-MDS)我们姑且把这些边缘问题放到一起讨论。
4.1 低增生性MDS约占MDS的15%(7～19)%，以女性多见。迄今没有统一的诊断标准。结合国内外文献，提出诊断依据如下:(1)外周血二系以上血细胞减少，分类可见幼粒或幼红细胞;(2)骨髓两个以上部位穿刺涂片显示增生低下或者同髓活检的组织学证实细胞容积减低，60岁以下细胞容积<0.30，60岁以上则<0.20;(2)骨髓至少有两系病态造血和(或)原始粒细胞>0.05;(4)骨髓组织学显示造血细胞减少，脂肪组织增加，但无纤维组织增生;(5)有克隆性染色体异常，如-5/5q - ，-7/7q - ，20q - ，+8等;(6)除外再生障碍性贫血(AA)和低增生性AML。国内外文献报道证实低增生性MDS以RA和RAEB居多，其他亚型少见。有的学者发现低增生性MDS其骨髓象同时具有再生障碍贫血的特点，称之为MDS-AA综合征，最后转变成AL。我们在临床实践中也遇到过这种诊断的实例。至于低增生性MDS转化为AL的机率是否比普通性MDS为低，目前尚无大系列统计学资料，难以定论。现很多学者认为低增生性MDS不是一个特殊类型或临床病理实体，而是病程演进中的一个过渡阶段，其最终的发展趋势可导致骨髓衰竭或转变为急性白血病。
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4.2 MF-MDS诊断的参考条件 (1)老年人多见，平均年龄65岁;(2)起病缓慢，病程相对较长;(3)临床上主要表现为贫血、出血、感染、肝脾和淋巴结可有不同程度肿大;(4)血象有二系或全血细胞减少，血涂片可见幼粒、幼红细胞及泪滴样红细胞。中性粒细胞常出现核分叶减少peleger核畸形，胞浆颗粒减少或无颗粒;(5)骨髓穿刺多呈干抽或不易成功，穿刺成功者骨髓有核细胞增生低下或活跃，有二系以上病态造血;(6)骨髓活检的突出特点是有局灶性或弥漫性纤维化和胶原纤维增多，通常网状纤维染色为(+++～++++)，甚至可有大胶原纤维束。文献报道MDS常有不同程度的继发性骨髓纤维化。MDS常有巨核细胞病态增生，可分泌血小板生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGFβ)共同刺激纤维母细胞增生，加之血小板4因子(PF 4 )能抑制胶原酶分解胶原，最后导致骨髓纤维化的发生。据报道，>50%的治疗相关性MDS合并显著骨髓纤维化，而原发性MDS仅10%～15%合并纤维化。
4.3 T-MDS 治疗相关性MDS常因恶性淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等原发恶性肿瘤而接受过化、放疗1～8年，平均4～5年起病。全血细胞减少和三系病态造血常见，骨髓增生异常活跃或减退。约90%T-MDS伴克隆性染色体异常(-5/5q - 或-7/7q - )。
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除上述MDS的边缘型之外，还要提及的是非克隆性MDS。在慢性病毒感染，自身免疫性疾病、内分泌病、副肿瘤综合征、重金属中毒、G-CSF以及化疗/放疗或移植后重建过程中，均可出现MDS样形态学改变，称非克隆性MDS(nonclonal-MDS)，但染色体核型正常，这与上述T-MDS不同。一旦原发病消除即可逆转。本型较常见的有:(1)自身免疫性MDS;(2)HIV相关性MDS;(3)实体瘤相关性MDS;(4)重金属中毒相关性MDS;(5)化疗、放疗和骨髓移植相关性MDS。以上种种是我们诊断MDS时应注意鉴别的，且不可把它纳入WHO新分型的任何一种，只是以上原发疾病的伴有现象。
5 如何使MDS分型进一步规范
5.1 blast 原始细胞是MDS诊断核心指标之一。FAB组将其分Ⅰ和Ⅱ型，划分界限主要在胞质方面，过去，凡胞质内既无非特异性颗粒又无Golgi区的粒系前体细胞，划入原始粒细胞(myeloblast)。FAB组(1982年)将此种无胞质颗粒的原始粒细胞划为原始细胞Ⅰ型。长期以来有一种观点，即凡质内出现非特异性颗粒，不管核周有无Golgi区，均分入早幼粒细胞范畴，实际应包括顺序渐进的三个发育阶段:早期:胞质内含≤20非特异颗粒，无Golgi区，即FAB组的原始细胞Ⅱ型。中期:胞质内非特异性颗粒>20，也无Golˉgi区，相当于Goasguen等提议的原始细胞Ⅲ型。后期:胞质非特异性颗粒>20，核偏心、Golgi装置(核周淡染区)发达、核染色质致密、浆带宽，即属典型的早幼粒细胞。FAB组提议将颗粒≤20的早期早幼粒细胞划入原始细胞Ⅱ型，它从胞体大小、核浆比例、核染质致密度、是否核偏心、Golgi区等特点与典型早幼粒细胞还是可以区分开来的。因而划入原始细胞阶段是合理的。至今仍获国际多数血液学工作者的认同。但目前国内对MDS分型中的原始细胞有两种做法，一是按FAB(WHO同)标准将原始细胞分成Ⅰ和Ⅱ型;二是仍按原粒+早粒之和为标准，两者差异较大。前者标准“严”，后者标准“宽，如按前者诊为RA的患者，按后者可能诊为RAEB甚或AML。国内“原+早”标准实验室操作方，既可以免去镜下数颗粒之苦，也可省略“原Ⅱ、原Ⅲ还是 早幼?”归属之思，易于掌握也易于推广。“blast”是与WHO分型统一标准不可回避的问题，也是与国际接轨的链接要点之一，此点的进一步规范至为重要。
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5.2 病态造血 骨髓病态造血是MDS诊断的又一核心问题，实际是指三系造血细胞数量和形态的异常，以及细胞形态与内在结构统一性的丧失。但病态发育(dysptasia)绝非克隆性MDS所特有，只有当此种发育异常的细胞占各系血细胞的0.10～0.20以上，才称得上该系细胞存在“病态造血”现象。如果某系细胞中发育异常者不足0.10，那么，定义该系细胞处于病态造血应非常慎重。我们较普遍存在的问题是:骨髓报告高度注意了这种“病态造血”的描述，但却没有数量概念，究竟占有多大比重?很容易泛化MDS的诊断，常常把非克隆性MDS误认为克隆性MDS。解决这一核心问题的关键一是注意动态观念及时复查，二是必须在描述dysplasia的同时予以量化。
5.3 全面检查和动态观察 目前对MDS诊断大部分还是依靠临床资料和血、骨髓形态学的基础资料，必要时结合核型分析、免疫学分型等等。因为考虑到实验室条件及病人的经验负担等诸多因素，常检查不全面，比如对贫血的骨髓象并不是常规做铁染色，因而缺乏“环核铁粒幼”资料;并不常规送检骨髓活检，因而无法发现骨髓造血细胞分布情况及组织学特点;ECT检查更是选择性采用，也无法了解全身骨髓造血情况;限于条件，细胞遗传学还没提到足够重视的程度，因而对5q - 综合征，aCML就无从谈起，以上种种亟待规范，才能赶上与国际接轨的步伐。
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动态观察是临床上常用的方法，因为MDS的诊断要求排除CML、MF、M 6 、M 2b 、AA、PNH、溶贫、巨幼贫以及非造血组织肿瘤等疾病的“病态造血”，这在临床上并非易事。比如急性严重血管内溶血后骨髓象病态造血可很明显且伴有核左移，曾有误诊为RAEB的先例(非红系计算);严重的巨幼细胞性贫血也有误诊为M 6 和RAEB的先例;在临床表现及实验室检查上易于混淆。好在是MDS-RA多缓慢发病，以慢性进行性贫血为主，偶有轻度出血现象，病程晚期可出现发热，肝、脾、淋巴结肿大等。因而在诊断MDS-RA时最好行2次以上的骨髓穿刺，计算出红细胞及原始细胞数量的相对均值及病态造血的程度，提高诊断的可信性。然而这一切，所需要的是时间，即动态观察的过程。
作者单位:250012山东大学齐鲁医院血液科
(收稿日期:2003-08-07)
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