新型口服避孕药的安全性
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2003)01-0010-04
自从Pincus于1965年首次报道女用甾体激素避孕药的临床实验以来，各国对甾体类激素的药理作用、临床有效性及长期使用安全性进行了广泛深入的研究，国内各种类型的甾体避孕药中应用最广，依从性最高的仍是口服复方甾体避孕药。国内外的研究均致力于降低雌激素及孕激素的含量。同时，继第1、第2代孕激素之后，第3代孕激素也上市应用。随着新一代口服避孕药的出现，国内外对其不同方面的安全性均有详尽的报道，在这里，对以下5个方面进行综述。
1 对心脑血管系统的影响
1.1 静脉血栓 口服避孕药(OC)可致静脉血栓(VTE)形成。WHO于1989～1995年间做了一项大型的多国家静脉栓塞、中风和心肌梗死病例对照研究 [1] ，证实了使用OC的妇女发生静脉血栓危险性增高。2000年6月新西兰Otago大学David Skegg教授等发表了服用口服避孕药妇女死于肺部栓塞(PE)的研究报告，指出服用第3代口服避孕药死于PE的危险是服用第2代的3倍 [2] 。这一结果已得到荷兰一研究小组的认同:有3个独立研究表明，与原含有孕激素类左炔诺孕酮的第2代口服避孕药相比，第3代口服孕药有更高的引起凝血的危险 [3] 。使用Ocs能引起VTE，虽然这种危险性早已得到了肯定，但是Ocs促使VTE发生的机制尚未明了。近年来的研究认为，凝血系统的某些遗传性异常状态与VTE发生危险性增高有关，在此基础上若使用OC将大大增加VTE发生机会。目前对VTE遗传病因的研究比较集中于以下几个方面:(1)先天性抑凝血物质减少的研究 [5] :OC对生理性抗凝物质减少以及遗传性抑凝物质缺乏在OC使用者中的临床意义并不明确，对发生VTE的影响可能较少或者是根本没有。(2)对活化蛋白C(APC)抵抗性及凝血因子V Leiden突变(G1691→A)的研究:机体具有抗APC特性，将处于异常的高凝状态而有可能导致VTE。Feˉlix [7] 发现抗APC对VTE发生的OR值随着APC敏感值(加了APC的血浆部分凝血活酶时间APTT)与未加前APTT的比值下降而升高。Cumming等研究发现 [8] 凝血因子Ⅷ、蛋白S和其他一些蛋白以及妊娠、Ocs使用也可以影响APC敏感性。有研究表明 [9，10] ，在服用OC的妇女中抗APC的比例显著高于非OC使用者，即使在目前所使用的第2代、第3代低剂量复方口服避孕药中这种影响也不能避免。Vandenbroucke等 [11] 发现使用Ocs可通过抗APC与因子V Leiden突变发生协同作用，能够相互增强各自的效应。服用Ocs能引起抗APC可能是其中的原因之一 [6] ，其确切机制还有待进一步研究。(3)凝血酶原基因突变(G20210→A)的研究:Poort等 [12] 报道了凝血酶原基因的一个新的多态性位点与血浆凝血酶原水平和深静脉血栓危险性增高有关。Martinelli等 [13] 通过实验发现该突变与Ocs使用之间有强烈的协同作用。在服用OC发生VTE的妇女中，G20210→A可能是仅次于凝血因子V Leiden突变的遗传因素[14] 。同样，服用OC与G20210→A之间的协同作用产生机制尚需要进一步研究。首次使用口服避孕药的年轻妇女中，第2、3代口孕避孕药之间VTE发病率差异最大，对于VTE敏感性增加的年轻妇女仍然存在，加之年轻妇女对第3代OC的需求增加，因而不能排除处方调配形式的变化同时引起首次使用OC的妇女VTE发病率的升高，这种变化可能解释该研究中的部分VTE相对发病率高于其他研究 [4] 。
, 百拇医药
1.2 高血压 最近的资料表明，血压升高主要与雌激素有关。WHO研究表明，含低剂量的雌激素的复方OC片仍然可致使用者的血压升高;尽管很多研究报告复方OC使用者血压的变化主要发生在使用的最初6个月，但近年来的研究表明在使用复方OC者血压始终呈升高趋势 [15] 。中国的2项关于健康妇女中复方炔诺酮OC的研究结果表明OC使用者血压升高达到显著性水平 [16，17] 。另有研究表明 [18] ，OC对高血压的影响有明显的时间特点，连续使用15年，患者患高血压的危险性高于使用不足15年者。
1.3 心肌梗死(MI) 1989～1991年发表的文献证实单服<50μg高剂量雌激素(EE)Ocs不吸烟妇女不增加MI的相对危险。1996年的2个研究均证明<50μg EE Ocs现用者不增加MI的危险 [19] 。
1.4 栓塞性脑卒中 美国医学会杂志(JAMA)在2000年发表了1篇通过使用随机作用模型对16项研究进行的汇总分析 [20] ，得出结论:目前使用口服避孕药者发生缺血性脑卒中的危险性增高，即使是使用较新的低雌激素制剂亦如此。WHO做了一项多国家、多中心的有关避孕药不良反应的大型病例对照研究 [21] ，结果表明，口服避孕药的妇女如果大于35岁，或同时有吸烟、高血压等心血管疾病等危险因素，患脑卒中的危险性显著增加。
, 百拇医药
1.5 频发性早搏 OC引起频发室性早搏可能与心肌对药物敏感而致自律性增高，或因胃肠道反应通过胃肠道的感受器所激发的神经发射有关;确切机制有待进一步探讨 [36] 。综合以上分析，临床上建议 [19] :(1)全部吸烟妇女应停止吸烟;(2)任何>35岁吸烟妇女(无论吸烟量)均应建议其避孕选用非雌激素或非激素方法;(3)年龄>35岁妇女可应用单含孕激素长效针剂;(4)对<35岁较年轻健康吸烟妇女可用20～35μg EE Ocs。药物不良反应委员会和卫生部对含有去氧孕烯或孕二烯酮的复方OC仍持以下观点 [3] :①与第2代OC相比，它们虽提高了部分患者的耐受性和生命质量，但未显示其有更多益处;②对于服用其他复方OC有不良反应或有雄激素副作用的妇女，可作为处方药使用。
2 与癌症的相关性
2.1 乳腺癌 乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势，在我国某些地区已跃居妇女恶性肿瘤的第3位 [22] 。Grabrick等 [23] 发表了一项研究，证明在有乳腺癌遗传危险因素时，雌激素起了一种放大作用，因此OC增加乳腺癌发病危险的作用在少数极高危妇女亚群中可能最为显著。肖永红 [24] 等采用Meta分析的方法，对国内有关OC与乳腺癌关系的研究文献进行综合分析，指出OC是我国妇女乳腺癌发生的一个重要因素。
, http://www.100md.com
2.2 宫颈癌 宫颈瘤和宫颈癌的病因有多种，一些研究认为长期服用OC可使鳞状宫颈癌危险率增加50%～200%，且更易致腺癌。年轻妇女中服用OC者出现宫颈表皮内瘤(CIN)的发生率较高，短期使用不会增加发生率，而长期使用还可进展为严重CIN，因此，有复发性CIN者应禁止长期使用OC [25] 。
2.3 卵巢癌 人群研究已经强有力地证明，OC可 大幅度降低卵巢癌的发病危险 [26，27] ，服药5年以上相对危险降低60%，即使终止使用其预防效果最长可保持10年，且服药开始年龄或有无分娩均无影响。肿瘤组织类型不同其预防效果也不同，能使非粘液性癌危险性降低，但对粘液性腺癌并无影响 [28] 。病例对照研究还提示，在携带BRCA1或BRˉCA2基因突变的妇女，OC也有可能起保护作用而免除卵巢癌危险 [29] 。
2.4 肝癌 有报道长期服用OC或高剂量OC可使肝癌发生率增加 [25，27] 。1965年，Larsson-Cohn，Eisalo等人曾报告了应用口服避孕药的妇女中有人出现了肝功能异常 [30，31] 。汪培山 [32] 、Piya-Anant M等 [33] 分别通过2个类似的实验得到小剂量口服避孕药对于HBV携带者的肝功能没什么影响。
, 百拇医药
2.5 其他癌症 如今资料认为服用OC可预防结肠癌，服药8年发生结肠癌、直肠癌的危险降低60%。服用OC可导致皮肤色素沉着增加，可能会引起相关的黑色素瘤，但至今两者尚无因果关系。此外，有报道服用OC使中枢神经系统淋巴瘤和肾上腺皮质癌发生的危险性增高，尤其25岁前开始服药其危险性明显增高 [28] 。
3 糖代谢与脂肪代谢
OC可引起低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低和甘油三酯(TG)增高，类似心血管疾病的糖及脂代谢的状态 [34] ;但甾体激素对脂代谢的影响取决于避孕药中雌、孕激素各自的生物活性及服用剂量 [35] 。LNG事后短期服用对人体脂代谢无明显的损害作用 [36] 。新一代合成孕激素在避孕药中剂量小，且雄激素活性极低，当与炔雌醇合用时对糖代谢影响极小，对脂代谢的影响表现为中性或有利于降低心血管疾病的危险 [37，38] 。
4 对骨密度的影响
, 百拇医药
骨密度增高与长期避孕药的服用有关。在服药的第1个5年中，骨密度平均增长幅度为3.2%;服药满5年或更长，平均骨密度进一步增长的幅度为0.2% [39] 。流行病学调查绝经后雌激素替代疗法可减少骨质疏松性骨折危险。绝经前口服雌激素避孕是否有类似效果仍未明确。大约在35岁时，骨质达到顶点，以后到绝经前每年减0.5%～1.0%。性激素对绝经前骨密度起重要的决定性作用。随年龄的增长，游离雌二醇下降。对年龄大的绝经前妇女雌激素不足采用OC对她们起有利作用 [40] 。
5 其他不良反应
通过资料查询Ocs还可引起其他的不良反应，如偏头痛、不规则阴道出血、视视经炎、对生育能力暂时性的损害、恶心、呕吐、胸部触痛、体重增加等，但对甾体避孕药无明显致畸作用的观点已得到共识。
综上所述，20世纪80年代后对甾体避孕药有了一个较科学全面的评价，认为大多数妇女由于药物的保护作用，防止了许多严重疾病而增加了期望寿命。关于心血管疾病的危险性，目前认为与服药者年龄、吸烟以及其他心血管高危因素(高血压、高血脂、糖尿病)的存在有关。总之，权衡利弊，认为只有严格掌握禁忌证与适应证，大多数妇女使用甾体激素才是安全可靠的。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Anonymous.Venous thromboembolic disease and combined oral contracepˉtives:results of international multicentre case-control study.World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contracepation.Lancet，1995，Dec16，346(8990):1575-1582.
2 李中东.第三代口服避孕药引起育龄妇女肺部栓塞致死.药物不良反应杂志，2001，2:129.
3 张宇.有关口服避孕药安全性的争论.国外药讯，2000，12(12):30.
, 百拇医药
4 安抚东.对第三代口服避孕药引起凝血的解释.国外药讯，2000，4(4):17.
5 张书锋.首次使用不同口服避孕药妇女的静脉血栓栓塞发病率的调查.国外医学·社会医学分册，2000，17(2):95.
6 Bertina RM，Reitsma PH，Rosendaal FR，et al.Thromb Heamost，1995，74(1):449-453.
7 Felix J，Van DM，Koster T，et al.Thromb Haemost，1997，78(1):631-635.
8 Cumming AM，Tait RC，Fildes S，et al.Br J Heamatol，1995，90:725.
9 Rosing J，Middldorn S，Curvers J，et al.Lancet，1999，354(9195):2036-2040.
, 百拇医药
10 Rosing J，Tans G.Am J Obstet Gynecol，1999，180(suppl):375-382.11 Vandenbroucre JP，Koster T，Briet E，et al.Lancet，1994，344(26):1453-1457.
12 Poort SR，Rrosendaal FR，Reitsma PH，et al.Blood，1996，88(10):3698-3703.
13 Martinelli I，Sacchi E，Landi G，et al.N Engl J Med，1998，338:1793-1797.
14 Reuner KH，Ruf A，Grau A，et al.Stroke，1998，29:1765-1769.
15 Mcdemott DS，Emst FA，Nevels H，et al.Blood pressure response orthoˉstatie and mental challenge in African-American women taking oral contraceptives.Journal of Family Practice，1997，45(3):237-241.
, http://www.100md.com
16 Shen Q.Blood pressure changes and hormonal contraceptives.Controcepˉtion，1994，50:131-141.
17 李瑛，顾晓萍.口服避孕药与妇女高血压的关系.中华流行病学杂志，1995，16(5):285-288.
18 任乃秀，李瑛.口服避孕药与妇女高血压关系的探讨.交通医学，2000，14(2):125-126.
19 Carr B R，Ory H.Estrogen and progestin components of oral contracepˉtives:relationship to vascular disease.Contraception，1997，May，55(5):267-272.
20 Leslie Allison Gillum，Sai Kumar，Mammidipudi S.Claibome Johnston.Ischemic Strroke Risk With Oral Contraceptives-AMeta-analysis.JAˉMA，2000，284:72-78.
, 百拇医药
21 陈建锋，李瑛.口服避孕药和基因多态性与不同类型脑卒中关系的初步探讨.中华流行病学杂志，2001，22(4):273-275.
22 汪祥辉，雷通海，潘娇云.乳腺癌的发病趋势及筛查.中国肿瘤，1996，5(6):3-6.
23 Grabrick DM，Hartmann LC，Cerhan JR，et al.Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer.JAMA，2000，284:1791-1798.
24 肖永红.口服避孕药与乳腺癌中文文献的Meta分析.药物流行病学杂志，2000，9(4):179-181.
25 刘萍.口服避孕药的不良反应.国外医药·合成药、生化药、制剂分册，1999，20(6):367-698.
, http://www.100md.com
26 Whittemore AS，Harris R，Itnyre J，et al.Characteristics relating to ovariˉan cancer risk:collaborative analysis of12US case control studies，Ⅱ:Invasive epithellal ovarian cancers in white women.Am J Epldemiol，1992，136:1184-1203.
27 Franceschi S，Parazzini F，Negri E，et al.Pooled analysis of3European case control studies of epithellal overian cancer，Ⅲ:oral contraceptives use.Int JCancer，1991，49:61-65.
28 今井笃志.口服避孕药与恶性肿瘤.临床妇产科杂志，2000，54(7):908-911.
, 百拇医药
29 Narod SA，Risch H，Moslehi R，et al.Oral contraceptives and the risk of hereditary overian cancer.N Eng J Med，1998，997-1003.
30 Eisulo A，Jarvinen PA，Lnukkainen T，et al.Liver-function tests during intake of contraceptive tablets in npre-meropausal women.Br Med J，1965，I:1416-1417.
31 Larsson-Cohu U.Oral contraception and Liver-function tests.Br Med J，1965，I:1414-1415.
32 汪培山.HBsAg阳性妇女口服避孕药安全性.药物流行病学杂志，2001，10:29-30.
, 百拇医药
33 Piya-Anant M，Koetsawang s，Was C，et al.Relationship between liver function and hormonal steriod contraception in Hepatitits B virus carriˉers.Mahidol J，1998，5:31-36.
34 倪根珊.药物临床应用撷萃，北京:八一出版社，1994，672.
35 杨培娟，宋思，杨秋英，等.含不同生物活性的甾体激素避孕药对中国妇女脂代谢的影响.中国计划生育学杂志，2000，8(10):439-445.
36 杨培娟，贺昌海，李腊梅，等.左旋18-甲基炔诺酮事后对脂代谢的影响.生殖与避孕，1990，10(3):48-52.
37 芮耀诚.现代药物学，北京:人民军医出版社，1994，852.
, 百拇医药
38 张宇.有关口服避孕药安全性的争论.国外医讯，2000，15(12):30.
39 Pasco J A，KotowiczMA，HenryM J，et al.Oral contraceptives and bone mineral density:A population-based study.Am J Obstet Gynecol，2000，182(2):265-269.
40 Michaelsson K，Baron J A，Farahmand B Y，et al.Oral contraceptive useand risk of hip fracture:a case-control study.Lancet，1999，353:1481 -1484.
(收稿日期:2003-03-05) (编辑 夏天), 百拇医药(马月)
自从Pincus于1965年首次报道女用甾体激素避孕药的临床实验以来，各国对甾体类激素的药理作用、临床有效性及长期使用安全性进行了广泛深入的研究，国内各种类型的甾体避孕药中应用最广，依从性最高的仍是口服复方甾体避孕药。国内外的研究均致力于降低雌激素及孕激素的含量。同时，继第1、第2代孕激素之后，第3代孕激素也上市应用。随着新一代口服避孕药的出现，国内外对其不同方面的安全性均有详尽的报道，在这里，对以下5个方面进行综述。
1 对心脑血管系统的影响
1.1 静脉血栓 口服避孕药(OC)可致静脉血栓(VTE)形成。WHO于1989～1995年间做了一项大型的多国家静脉栓塞、中风和心肌梗死病例对照研究 [1] ，证实了使用OC的妇女发生静脉血栓危险性增高。2000年6月新西兰Otago大学David Skegg教授等发表了服用口服避孕药妇女死于肺部栓塞(PE)的研究报告，指出服用第3代口服避孕药死于PE的危险是服用第2代的3倍 [2] 。这一结果已得到荷兰一研究小组的认同:有3个独立研究表明，与原含有孕激素类左炔诺孕酮的第2代口服避孕药相比，第3代口服孕药有更高的引起凝血的危险 [3] 。使用Ocs能引起VTE，虽然这种危险性早已得到了肯定，但是Ocs促使VTE发生的机制尚未明了。近年来的研究认为，凝血系统的某些遗传性异常状态与VTE发生危险性增高有关，在此基础上若使用OC将大大增加VTE发生机会。目前对VTE遗传病因的研究比较集中于以下几个方面:(1)先天性抑凝血物质减少的研究 [5] :OC对生理性抗凝物质减少以及遗传性抑凝物质缺乏在OC使用者中的临床意义并不明确，对发生VTE的影响可能较少或者是根本没有。(2)对活化蛋白C(APC)抵抗性及凝血因子V Leiden突变(G1691→A)的研究:机体具有抗APC特性，将处于异常的高凝状态而有可能导致VTE。Feˉlix [7] 发现抗APC对VTE发生的OR值随着APC敏感值(加了APC的血浆部分凝血活酶时间APTT)与未加前APTT的比值下降而升高。Cumming等研究发现 [8] 凝血因子Ⅷ、蛋白S和其他一些蛋白以及妊娠、Ocs使用也可以影响APC敏感性。有研究表明 [9，10] ，在服用OC的妇女中抗APC的比例显著高于非OC使用者，即使在目前所使用的第2代、第3代低剂量复方口服避孕药中这种影响也不能避免。Vandenbroucke等 [11] 发现使用Ocs可通过抗APC与因子V Leiden突变发生协同作用，能够相互增强各自的效应。服用Ocs能引起抗APC可能是其中的原因之一 [6] ，其确切机制还有待进一步研究。(3)凝血酶原基因突变(G20210→A)的研究:Poort等 [12] 报道了凝血酶原基因的一个新的多态性位点与血浆凝血酶原水平和深静脉血栓危险性增高有关。Martinelli等 [13] 通过实验发现该突变与Ocs使用之间有强烈的协同作用。在服用OC发生VTE的妇女中，G20210→A可能是仅次于凝血因子V Leiden突变的遗传因素[14] 。同样，服用OC与G20210→A之间的协同作用产生机制尚需要进一步研究。首次使用口服避孕药的年轻妇女中，第2、3代口孕避孕药之间VTE发病率差异最大，对于VTE敏感性增加的年轻妇女仍然存在，加之年轻妇女对第3代OC的需求增加，因而不能排除处方调配形式的变化同时引起首次使用OC的妇女VTE发病率的升高，这种变化可能解释该研究中的部分VTE相对发病率高于其他研究 [4] 。
, 百拇医药
1.2 高血压 最近的资料表明，血压升高主要与雌激素有关。WHO研究表明，含低剂量的雌激素的复方OC片仍然可致使用者的血压升高;尽管很多研究报告复方OC使用者血压的变化主要发生在使用的最初6个月，但近年来的研究表明在使用复方OC者血压始终呈升高趋势 [15] 。中国的2项关于健康妇女中复方炔诺酮OC的研究结果表明OC使用者血压升高达到显著性水平 [16，17] 。另有研究表明 [18] ，OC对高血压的影响有明显的时间特点，连续使用15年，患者患高血压的危险性高于使用不足15年者。
1.3 心肌梗死(MI) 1989～1991年发表的文献证实单服<50μg高剂量雌激素(EE)Ocs不吸烟妇女不增加MI的相对危险。1996年的2个研究均证明<50μg EE Ocs现用者不增加MI的危险 [19] 。
1.4 栓塞性脑卒中 美国医学会杂志(JAMA)在2000年发表了1篇通过使用随机作用模型对16项研究进行的汇总分析 [20] ，得出结论:目前使用口服避孕药者发生缺血性脑卒中的危险性增高，即使是使用较新的低雌激素制剂亦如此。WHO做了一项多国家、多中心的有关避孕药不良反应的大型病例对照研究 [21] ，结果表明，口服避孕药的妇女如果大于35岁，或同时有吸烟、高血压等心血管疾病等危险因素，患脑卒中的危险性显著增加。
, 百拇医药
1.5 频发性早搏 OC引起频发室性早搏可能与心肌对药物敏感而致自律性增高，或因胃肠道反应通过胃肠道的感受器所激发的神经发射有关;确切机制有待进一步探讨 [36] 。综合以上分析，临床上建议 [19] :(1)全部吸烟妇女应停止吸烟;(2)任何>35岁吸烟妇女(无论吸烟量)均应建议其避孕选用非雌激素或非激素方法;(3)年龄>35岁妇女可应用单含孕激素长效针剂;(4)对<35岁较年轻健康吸烟妇女可用20～35μg EE Ocs。药物不良反应委员会和卫生部对含有去氧孕烯或孕二烯酮的复方OC仍持以下观点 [3] :①与第2代OC相比，它们虽提高了部分患者的耐受性和生命质量，但未显示其有更多益处;②对于服用其他复方OC有不良反应或有雄激素副作用的妇女，可作为处方药使用。
2 与癌症的相关性
2.1 乳腺癌 乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势，在我国某些地区已跃居妇女恶性肿瘤的第3位 [22] 。Grabrick等 [23] 发表了一项研究，证明在有乳腺癌遗传危险因素时，雌激素起了一种放大作用，因此OC增加乳腺癌发病危险的作用在少数极高危妇女亚群中可能最为显著。肖永红 [24] 等采用Meta分析的方法，对国内有关OC与乳腺癌关系的研究文献进行综合分析，指出OC是我国妇女乳腺癌发生的一个重要因素。
, http://www.100md.com
2.2 宫颈癌 宫颈瘤和宫颈癌的病因有多种，一些研究认为长期服用OC可使鳞状宫颈癌危险率增加50%～200%，且更易致腺癌。年轻妇女中服用OC者出现宫颈表皮内瘤(CIN)的发生率较高，短期使用不会增加发生率，而长期使用还可进展为严重CIN，因此，有复发性CIN者应禁止长期使用OC [25] 。
2.3 卵巢癌 人群研究已经强有力地证明，OC可 大幅度降低卵巢癌的发病危险 [26，27] ，服药5年以上相对危险降低60%，即使终止使用其预防效果最长可保持10年，且服药开始年龄或有无分娩均无影响。肿瘤组织类型不同其预防效果也不同，能使非粘液性癌危险性降低，但对粘液性腺癌并无影响 [28] 。病例对照研究还提示，在携带BRCA1或BRˉCA2基因突变的妇女，OC也有可能起保护作用而免除卵巢癌危险 [29] 。
2.4 肝癌 有报道长期服用OC或高剂量OC可使肝癌发生率增加 [25，27] 。1965年，Larsson-Cohn，Eisalo等人曾报告了应用口服避孕药的妇女中有人出现了肝功能异常 [30，31] 。汪培山 [32] 、Piya-Anant M等 [33] 分别通过2个类似的实验得到小剂量口服避孕药对于HBV携带者的肝功能没什么影响。
, 百拇医药
2.5 其他癌症 如今资料认为服用OC可预防结肠癌，服药8年发生结肠癌、直肠癌的危险降低60%。服用OC可导致皮肤色素沉着增加，可能会引起相关的黑色素瘤，但至今两者尚无因果关系。此外，有报道服用OC使中枢神经系统淋巴瘤和肾上腺皮质癌发生的危险性增高，尤其25岁前开始服药其危险性明显增高 [28] 。
3 糖代谢与脂肪代谢
OC可引起低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增加、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低和甘油三酯(TG)增高，类似心血管疾病的糖及脂代谢的状态 [34] ;但甾体激素对脂代谢的影响取决于避孕药中雌、孕激素各自的生物活性及服用剂量 [35] 。LNG事后短期服用对人体脂代谢无明显的损害作用 [36] 。新一代合成孕激素在避孕药中剂量小，且雄激素活性极低，当与炔雌醇合用时对糖代谢影响极小，对脂代谢的影响表现为中性或有利于降低心血管疾病的危险 [37，38] 。
4 对骨密度的影响
, 百拇医药
骨密度增高与长期避孕药的服用有关。在服药的第1个5年中，骨密度平均增长幅度为3.2%;服药满5年或更长，平均骨密度进一步增长的幅度为0.2% [39] 。流行病学调查绝经后雌激素替代疗法可减少骨质疏松性骨折危险。绝经前口服雌激素避孕是否有类似效果仍未明确。大约在35岁时，骨质达到顶点，以后到绝经前每年减0.5%～1.0%。性激素对绝经前骨密度起重要的决定性作用。随年龄的增长，游离雌二醇下降。对年龄大的绝经前妇女雌激素不足采用OC对她们起有利作用 [40] 。
5 其他不良反应
通过资料查询Ocs还可引起其他的不良反应，如偏头痛、不规则阴道出血、视视经炎、对生育能力暂时性的损害、恶心、呕吐、胸部触痛、体重增加等，但对甾体避孕药无明显致畸作用的观点已得到共识。
综上所述，20世纪80年代后对甾体避孕药有了一个较科学全面的评价，认为大多数妇女由于药物的保护作用，防止了许多严重疾病而增加了期望寿命。关于心血管疾病的危险性，目前认为与服药者年龄、吸烟以及其他心血管高危因素(高血压、高血脂、糖尿病)的存在有关。总之，权衡利弊，认为只有严格掌握禁忌证与适应证，大多数妇女使用甾体激素才是安全可靠的。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Anonymous.Venous thromboembolic disease and combined oral contracepˉtives:results of international multicentre case-control study.World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contracepation.Lancet，1995，Dec16，346(8990):1575-1582.
2 李中东.第三代口服避孕药引起育龄妇女肺部栓塞致死.药物不良反应杂志，2001，2:129.
3 张宇.有关口服避孕药安全性的争论.国外药讯，2000，12(12):30.
, 百拇医药
4 安抚东.对第三代口服避孕药引起凝血的解释.国外药讯，2000，4(4):17.
5 张书锋.首次使用不同口服避孕药妇女的静脉血栓栓塞发病率的调查.国外医学·社会医学分册，2000，17(2):95.
6 Bertina RM，Reitsma PH，Rosendaal FR，et al.Thromb Heamost，1995，74(1):449-453.
7 Felix J，Van DM，Koster T，et al.Thromb Haemost，1997，78(1):631-635.
8 Cumming AM，Tait RC，Fildes S，et al.Br J Heamatol，1995，90:725.
9 Rosing J，Middldorn S，Curvers J，et al.Lancet，1999，354(9195):2036-2040.
, 百拇医药
10 Rosing J，Tans G.Am J Obstet Gynecol，1999，180(suppl):375-382.11 Vandenbroucre JP，Koster T，Briet E，et al.Lancet，1994，344(26):1453-1457.
12 Poort SR，Rrosendaal FR，Reitsma PH，et al.Blood，1996，88(10):3698-3703.
13 Martinelli I，Sacchi E，Landi G，et al.N Engl J Med，1998，338:1793-1797.
14 Reuner KH，Ruf A，Grau A，et al.Stroke，1998，29:1765-1769.
15 Mcdemott DS，Emst FA，Nevels H，et al.Blood pressure response orthoˉstatie and mental challenge in African-American women taking oral contraceptives.Journal of Family Practice，1997，45(3):237-241.
, http://www.100md.com
16 Shen Q.Blood pressure changes and hormonal contraceptives.Controcepˉtion，1994，50:131-141.
17 李瑛，顾晓萍.口服避孕药与妇女高血压的关系.中华流行病学杂志，1995，16(5):285-288.
18 任乃秀，李瑛.口服避孕药与妇女高血压关系的探讨.交通医学，2000，14(2):125-126.
19 Carr B R，Ory H.Estrogen and progestin components of oral contracepˉtives:relationship to vascular disease.Contraception，1997，May，55(5):267-272.
20 Leslie Allison Gillum，Sai Kumar，Mammidipudi S.Claibome Johnston.Ischemic Strroke Risk With Oral Contraceptives-AMeta-analysis.JAˉMA，2000，284:72-78.
, 百拇医药
21 陈建锋，李瑛.口服避孕药和基因多态性与不同类型脑卒中关系的初步探讨.中华流行病学杂志，2001，22(4):273-275.
22 汪祥辉，雷通海，潘娇云.乳腺癌的发病趋势及筛查.中国肿瘤，1996，5(6):3-6.
23 Grabrick DM，Hartmann LC，Cerhan JR，et al.Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer.JAMA，2000，284:1791-1798.
24 肖永红.口服避孕药与乳腺癌中文文献的Meta分析.药物流行病学杂志，2000，9(4):179-181.
25 刘萍.口服避孕药的不良反应.国外医药·合成药、生化药、制剂分册，1999，20(6):367-698.
, http://www.100md.com
26 Whittemore AS，Harris R，Itnyre J，et al.Characteristics relating to ovariˉan cancer risk:collaborative analysis of12US case control studies，Ⅱ:Invasive epithellal ovarian cancers in white women.Am J Epldemiol，1992，136:1184-1203.
27 Franceschi S，Parazzini F，Negri E，et al.Pooled analysis of3European case control studies of epithellal overian cancer，Ⅲ:oral contraceptives use.Int JCancer，1991，49:61-65.
28 今井笃志.口服避孕药与恶性肿瘤.临床妇产科杂志，2000，54(7):908-911.
, 百拇医药
29 Narod SA，Risch H，Moslehi R，et al.Oral contraceptives and the risk of hereditary overian cancer.N Eng J Med，1998，997-1003.
30 Eisulo A，Jarvinen PA，Lnukkainen T，et al.Liver-function tests during intake of contraceptive tablets in npre-meropausal women.Br Med J，1965，I:1416-1417.
31 Larsson-Cohu U.Oral contraception and Liver-function tests.Br Med J，1965，I:1414-1415.
32 汪培山.HBsAg阳性妇女口服避孕药安全性.药物流行病学杂志，2001，10:29-30.
, 百拇医药
33 Piya-Anant M，Koetsawang s，Was C，et al.Relationship between liver function and hormonal steriod contraception in Hepatitits B virus carriˉers.Mahidol J，1998，5:31-36.
34 倪根珊.药物临床应用撷萃，北京:八一出版社，1994，672.
35 杨培娟，宋思，杨秋英，等.含不同生物活性的甾体激素避孕药对中国妇女脂代谢的影响.中国计划生育学杂志，2000，8(10):439-445.
36 杨培娟，贺昌海，李腊梅，等.左旋18-甲基炔诺酮事后对脂代谢的影响.生殖与避孕，1990，10(3):48-52.
37 芮耀诚.现代药物学，北京:人民军医出版社，1994，852.
, 百拇医药
38 张宇.有关口服避孕药安全性的争论.国外医讯，2000，15(12):30.
39 Pasco J A，KotowiczMA，HenryM J，et al.Oral contraceptives and bone mineral density:A population-based study.Am J Obstet Gynecol，2000，182(2):265-269.
40 Michaelsson K，Baron J A，Farahmand B Y，et al.Oral contraceptive useand risk of hip fracture:a case-control study.Lancet，1999，353:1481 -1484.
(收稿日期:2003-03-05) (编辑 夏天), 百拇医药(马月)
参见：首页 > 保健版 > 两性时空 > 受孕避孕 > 完全避孕 > 女用避孕法 > 避孕药 > 常识3