左旋多巴在弱视治疗中的运用
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3175-02
弱视是儿童视觉发育过程中出现的眼病，通常是指眼部无器质性病变，因功能性因素引起远视力≤0.8且不能矫正者。其传统治疗方法很多，有遮盖疗法、CAM法(视刺激疗法)、增视疗法、压抑疗法及氦-氖激光疗法等。但这些疗法均只适用于视觉发育敏感期，超过视觉发育敏感期后治疗无效。且疗效均与年龄有密切
关系，年龄越小疗效越好[1]。为解决大龄儿童弱视视觉缺陷，使视觉发育敏感期延长，近年来随着弱视基础研究进展，给临床医生带来的启迪，治疗弱视的临床研究也取得了初步结果。其中以左旋多巴在临床应用受到临床医生的关注，本文就近年来有关文献进行复习，从其作用剂量、特异性、作用机理及可行性方面分别加以综述。
1 左旋多巴治疗弱视的机理
目前认为弱视形成机制主要有视觉抑制机制和视觉通道-神经递质机制。视觉是一种神经活动，细胞间的神经信号传递，是借助于足量的视神经递质，如儿茶酚胺，γ-氨基丁酸，多巴胺等，在细胞的通道中有效流通才得以完成的。多巴胺是存在于中枢神经系统和视网膜内丛状细胞层的重要神经递质[2]。通过作用于视网膜的D1、D2受体，从而影响靶细胞特性、水平细胞间联系及视锥、视杆细胞的光感应，而且参与了大脑的信息加工[3，4]。
, 百拇医药
左旋多巴是多巴胺的前体，卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，可以阻止左旋多巴在外周起作用，从而更多通过血脑屏障在中枢起作用。临床上所用的思利巴即为两种物质的混合物。
动物模型实验观察到，猫弱视形成后，其视网膜中的多巴能浓度有显著低下[5]。国内李元元等用左旋多巴对猫斜视性弱视模型灌胃给药12周，发现左旋多巴能一定程度地缩短猫斜视性弱视眼的P1波峰潜时及提高P1波幅值，从而能一定程度地改善其弱视眼的传导和感觉功能[6]。从这些研究的结果，我们推测:眼部多巴胺等神经递质浓度相对不足，即不能有效传导视觉细胞的神经冲动，日积月累造成视通道传导废用性休眠状态，最终形成弱视眼。但该眼的视细胞并不存在缺血、变性、坏死。灌胃或口服左旋多巴提高了多巴胺的体内浓度，激活了休眠状态的视通道细胞及其神经纤维功能，改善了该眼视路信息传统的状态，从而改善该眼视觉敏锐度及其它视功能。
多巴胺提高视功能的确切机制迄今尚不清，目前认为有两种可能:一种可能是延长或重建人视觉系统敏感期，另一种可能是降低视神经细胞功能阈，从而提高其活性，减少中枢对弱视眼的抑制。关于视功能提高能维持多久及立体视的建立还有待于进一步临床研究探讨。
, 百拇医药
2 左旋多巴在弱视治疗中的作用及有效性
Pandey等以88例弱视眼为对象研究，分两个年龄组(<12和>12岁)，予不同剂量左旋多巴口服或安慰剂口服3w，发现两组中服用较大剂量左旋多巴组的视力、对比敏感度均有明显提高，且有统计学差异，但疗效不能持久到9w以后[7]。
1993年，Leguire等在20例4～14岁弱视患者中行多巴与遮盖的联合疗法，研究两种剂量左旋多巴(25/6.25mg，50/12.5mg)与安慰剂的作用。测基础视力与给药后1h和5h视力，并统计耐受性。结果:两组多巴组视力显著提高1行，从平均20/121到20/96，安慰剂组无明显改变。3组耐受性相似。结论:平均0.95/0.24mg/kg，1.94/0.49mg/kg的剂量对暂时性提高弱视眼视力有效[8]。
同年，Leguire等又以10例6～16岁弱视儿童为对象，研究左旋多巴/卡比多巴混合物联合遮盖疗法的顺应性与有效性，予左旋多巴(平均20/5mg)或20mg安慰剂，3次/d。测视力及对比视敏度并统计耐受性、顺应性。治疗结束时，多巴组弱视眼视力显著提高2.7行，平均对比视敏度显著提高72%。安慰剂组提高1.6行。两组耐受性及遮盖顺应性相似。但服药顺应性安慰剂组显著较低。治疗结束1m后，多巴组视力仍保持了1.2行提高，对比视敏度提高74%。安慰剂组未能维持视力的提高。由此认为:混合物平均0.48/0.12mg/kg，能较好的耐受，多巴与部分时间遮盖联合治疗能有效提高弱视儿童视功能[9]。
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1998年，Leguire等以13例大龄儿童为对象，口服左旋多巴1.02/0.25mg/kg，3次/d，同时行或不行部分时间遮盖疗法(3h/d)7d，比较治疗前后视力、对比视敏度、融合能力。结果:两组弱视眼视力都有提高。弱视眼遮盖组从20/116到20/76(P<0.001)，非遮盖组从20/90到20/73(P<0.01)。优势眼遮盖组从20/18到20/15(P>0.05)，非遮盖组从20/20到20/16(P<0.01)。遮盖组优势眼与弱视眼视力差有显著降低(P<0.02)，而非遮盖组则无。遮盖组弱视眼视力提高较非遮盖组明显(P=0.01)，而优势眼视力提高两组差异无显著性。融合能力改变在两组中相似。视功能的改善维持到了4w后。两组副作用都很小。由此认为:大龄儿童联合疗法较单独服用多巴视功能改善更明显[10]。
3 左旋多巴长期效应
研究发现:通过标准遮盖疗法后，约50%患者3年后有稳定视力[11](视力优于20/40)。长期随访结果表明，遮盖疗法后视力回退1～1.5行[12]。
, 百拇医药
2002年，Leguire等人对参加前述3项研究的22例患者行长期随访(1～2年)，每项研究都显示与研究结束时相比，患者视力有显著的回退[13]。3项研究平均视力回退1.4行，未行遮盖的回退2.1行，安慰剂对照组回退1.1行。视力的回退与随访时间长短无关，回退程度与研究结束时的视力程度无明显相关，未行遮盖组回退较显著。但总的来说，3项研究中的这22例患者在随访后的视力较预计视力(基线+1.1)有显著提高。提示遮盖疗法联合左旋多巴对弱视视力的提高具有长期效应。
4 左旋多巴治疗弱视可行性
左旋多巴是一种临床处方药，有关药物动力学、安全性、耐受性在成人都已有定论。采用左旋多巴治疗各种儿童病的研究包括:原发性青春期延迟、青少年帕金森病的心理紊乱及进行性儿童肌张力障碍等。值得一提的是，晚期进行性儿童肌张力障碍的患者左旋多巴要服用数年甚至终生，这些都说明该药物具有儿童可接受的安全性。应用左旋多巴/卡比多巴合剂治疗弱视，其改善视功能的效果可通过长期服药或结合遮盖治疗得以维持。进一步作药物动力学和药效学研究，可确定一合理剂量，既改善弱视儿童的视功能，又能最大限度地减少副作用。
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5 展望
多数患者在标准遮盖疗法结束后会有视力回退[12]。单独服用左旋多巴能改善视力、对比敏感度，但效果不能持久[7]。弱视治疗的最终目的是提高弱视眼视力，防止视力回退[14]。联合疗法可促进弱视眼视力提高，且有长期的效应[13]。综上，我们建议标准疗法后行联合疗法以提高其远期效应。
参考文献
1 全国儿童弱视斜视防治中心.儿童弱视防治技术服务规范.中国斜视与小儿眼科杂志，1994，2 (2):49.
2 Fredrick JM，Rayborn ME，Laties AM，et al.Dopaminergic neurons in human retina.J Comp Neurol，1982，210-265.
, http://www.100md.com
3 Dyer RS，Howell WE，MacPhail RC.Dopamine depletion slows retinal translation.Exp Neurol， 1982，72:326.
4 Bodis-Wollner I.Altered spatiotemporal contrast vision in Parkinson’sdisease and MTTP treated monkeys:the role of dopamine.In:Bodis- Wollner I，Piccolino M，eds.Mechanism in Vision.New York:Alan R Liss Inc，1988，205-220.
5 Chino YM，Shansky MS，Hamasaki DI.Development of receptive field properties of retinal ganglion cells in kittens raised with convergent squint.Exp Brain Res，1980，39:313-320.
, 百拇医药
6 李元元，方春庭.左旋多巴对14例猫斜视性弱视模型的实验研究.中国实用眼科杂志，2001，19(3): 228-229.
7 Pandey PK，Chaudhuri Z，Kumar M，et al.Effect of levodopa and carbidopa in human amblyopia.Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus，2002，39(2):81-90.
8 Leguire LE，Rogers GL，Bremer DL，et al.Levodopa/carbidopa for childhood amblyopia.Invest Ophthalmol Vis Sci，1993，34:3090-3095.
9 Leguire LE，Walson PD，Rogers GL，et al.Longitudinal study of levodopa/carbidopa for childhood amblyopia.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，1993，30:354-360.
, 百拇医药
10 Leguire LE，Rogers GL，Watson PD，et al.Occlusion and levodopacarbidopa treatment for childhood amblyopia.J AAPOS，1998，2:257-264.
11 Flynn JT，Woodruff G，Thompson JR，et al.The therapy of amblyopia:an analysis comparing the results of amblyopia therapy utilizing two pooled data sets.Trans Am Ophthalmol Soc，1999，97:373-395.
12 Levartovsky S，Gottesman N，Shimshoni M，et al.Factors effecting long-term results of seccessfully treated
amblyopia:age at beginning of treatment and age at cessation of monitoring.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，1992， 29:219-223
作者单位:1 443000湖北省宜昌市第一人民医院眼科
2 200433第二军医大学附属长海医院眼科
(编辑 秋 实), http://www.100md.com(赵琴)
弱视是儿童视觉发育过程中出现的眼病，通常是指眼部无器质性病变，因功能性因素引起远视力≤0.8且不能矫正者。其传统治疗方法很多，有遮盖疗法、CAM法(视刺激疗法)、增视疗法、压抑疗法及氦-氖激光疗法等。但这些疗法均只适用于视觉发育敏感期，超过视觉发育敏感期后治疗无效。且疗效均与年龄有密切
关系，年龄越小疗效越好[1]。为解决大龄儿童弱视视觉缺陷，使视觉发育敏感期延长，近年来随着弱视基础研究进展，给临床医生带来的启迪，治疗弱视的临床研究也取得了初步结果。其中以左旋多巴在临床应用受到临床医生的关注，本文就近年来有关文献进行复习，从其作用剂量、特异性、作用机理及可行性方面分别加以综述。
1 左旋多巴治疗弱视的机理
目前认为弱视形成机制主要有视觉抑制机制和视觉通道-神经递质机制。视觉是一种神经活动，细胞间的神经信号传递，是借助于足量的视神经递质，如儿茶酚胺，γ-氨基丁酸，多巴胺等，在细胞的通道中有效流通才得以完成的。多巴胺是存在于中枢神经系统和视网膜内丛状细胞层的重要神经递质[2]。通过作用于视网膜的D1、D2受体，从而影响靶细胞特性、水平细胞间联系及视锥、视杆细胞的光感应，而且参与了大脑的信息加工[3，4]。
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左旋多巴是多巴胺的前体，卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，可以阻止左旋多巴在外周起作用，从而更多通过血脑屏障在中枢起作用。临床上所用的思利巴即为两种物质的混合物。
动物模型实验观察到，猫弱视形成后，其视网膜中的多巴能浓度有显著低下[5]。国内李元元等用左旋多巴对猫斜视性弱视模型灌胃给药12周，发现左旋多巴能一定程度地缩短猫斜视性弱视眼的P1波峰潜时及提高P1波幅值，从而能一定程度地改善其弱视眼的传导和感觉功能[6]。从这些研究的结果，我们推测:眼部多巴胺等神经递质浓度相对不足，即不能有效传导视觉细胞的神经冲动，日积月累造成视通道传导废用性休眠状态，最终形成弱视眼。但该眼的视细胞并不存在缺血、变性、坏死。灌胃或口服左旋多巴提高了多巴胺的体内浓度，激活了休眠状态的视通道细胞及其神经纤维功能，改善了该眼视路信息传统的状态，从而改善该眼视觉敏锐度及其它视功能。
多巴胺提高视功能的确切机制迄今尚不清，目前认为有两种可能:一种可能是延长或重建人视觉系统敏感期，另一种可能是降低视神经细胞功能阈，从而提高其活性，减少中枢对弱视眼的抑制。关于视功能提高能维持多久及立体视的建立还有待于进一步临床研究探讨。
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2 左旋多巴在弱视治疗中的作用及有效性
Pandey等以88例弱视眼为对象研究，分两个年龄组(<12和>12岁)，予不同剂量左旋多巴口服或安慰剂口服3w，发现两组中服用较大剂量左旋多巴组的视力、对比敏感度均有明显提高，且有统计学差异，但疗效不能持久到9w以后[7]。
1993年，Leguire等在20例4～14岁弱视患者中行多巴与遮盖的联合疗法，研究两种剂量左旋多巴(25/6.25mg，50/12.5mg)与安慰剂的作用。测基础视力与给药后1h和5h视力，并统计耐受性。结果:两组多巴组视力显著提高1行，从平均20/121到20/96，安慰剂组无明显改变。3组耐受性相似。结论:平均0.95/0.24mg/kg，1.94/0.49mg/kg的剂量对暂时性提高弱视眼视力有效[8]。
同年，Leguire等又以10例6～16岁弱视儿童为对象，研究左旋多巴/卡比多巴混合物联合遮盖疗法的顺应性与有效性，予左旋多巴(平均20/5mg)或20mg安慰剂，3次/d。测视力及对比视敏度并统计耐受性、顺应性。治疗结束时，多巴组弱视眼视力显著提高2.7行，平均对比视敏度显著提高72%。安慰剂组提高1.6行。两组耐受性及遮盖顺应性相似。但服药顺应性安慰剂组显著较低。治疗结束1m后，多巴组视力仍保持了1.2行提高，对比视敏度提高74%。安慰剂组未能维持视力的提高。由此认为:混合物平均0.48/0.12mg/kg，能较好的耐受，多巴与部分时间遮盖联合治疗能有效提高弱视儿童视功能[9]。
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1998年，Leguire等以13例大龄儿童为对象，口服左旋多巴1.02/0.25mg/kg，3次/d，同时行或不行部分时间遮盖疗法(3h/d)7d，比较治疗前后视力、对比视敏度、融合能力。结果:两组弱视眼视力都有提高。弱视眼遮盖组从20/116到20/76(P<0.001)，非遮盖组从20/90到20/73(P<0.01)。优势眼遮盖组从20/18到20/15(P>0.05)，非遮盖组从20/20到20/16(P<0.01)。遮盖组优势眼与弱视眼视力差有显著降低(P<0.02)，而非遮盖组则无。遮盖组弱视眼视力提高较非遮盖组明显(P=0.01)，而优势眼视力提高两组差异无显著性。融合能力改变在两组中相似。视功能的改善维持到了4w后。两组副作用都很小。由此认为:大龄儿童联合疗法较单独服用多巴视功能改善更明显[10]。
3 左旋多巴长期效应
研究发现:通过标准遮盖疗法后，约50%患者3年后有稳定视力[11](视力优于20/40)。长期随访结果表明，遮盖疗法后视力回退1～1.5行[12]。
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2002年，Leguire等人对参加前述3项研究的22例患者行长期随访(1～2年)，每项研究都显示与研究结束时相比，患者视力有显著的回退[13]。3项研究平均视力回退1.4行，未行遮盖的回退2.1行，安慰剂对照组回退1.1行。视力的回退与随访时间长短无关，回退程度与研究结束时的视力程度无明显相关，未行遮盖组回退较显著。但总的来说，3项研究中的这22例患者在随访后的视力较预计视力(基线+1.1)有显著提高。提示遮盖疗法联合左旋多巴对弱视视力的提高具有长期效应。
4 左旋多巴治疗弱视可行性
左旋多巴是一种临床处方药，有关药物动力学、安全性、耐受性在成人都已有定论。采用左旋多巴治疗各种儿童病的研究包括:原发性青春期延迟、青少年帕金森病的心理紊乱及进行性儿童肌张力障碍等。值得一提的是，晚期进行性儿童肌张力障碍的患者左旋多巴要服用数年甚至终生，这些都说明该药物具有儿童可接受的安全性。应用左旋多巴/卡比多巴合剂治疗弱视，其改善视功能的效果可通过长期服药或结合遮盖治疗得以维持。进一步作药物动力学和药效学研究，可确定一合理剂量，既改善弱视儿童的视功能，又能最大限度地减少副作用。
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5 展望
多数患者在标准遮盖疗法结束后会有视力回退[12]。单独服用左旋多巴能改善视力、对比敏感度，但效果不能持久[7]。弱视治疗的最终目的是提高弱视眼视力，防止视力回退[14]。联合疗法可促进弱视眼视力提高，且有长期的效应[13]。综上，我们建议标准疗法后行联合疗法以提高其远期效应。
参考文献
1 全国儿童弱视斜视防治中心.儿童弱视防治技术服务规范.中国斜视与小儿眼科杂志，1994，2 (2):49.
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4 Bodis-Wollner I.Altered spatiotemporal contrast vision in Parkinson’sdisease and MTTP treated monkeys:the role of dopamine.In:Bodis- Wollner I，Piccolino M，eds.Mechanism in Vision.New York:Alan R Liss Inc，1988，205-220.
5 Chino YM，Shansky MS，Hamasaki DI.Development of receptive field properties of retinal ganglion cells in kittens raised with convergent squint.Exp Brain Res，1980，39:313-320.
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6 李元元，方春庭.左旋多巴对14例猫斜视性弱视模型的实验研究.中国实用眼科杂志，2001，19(3): 228-229.
7 Pandey PK，Chaudhuri Z，Kumar M，et al.Effect of levodopa and carbidopa in human amblyopia.Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus，2002，39(2):81-90.
8 Leguire LE，Rogers GL，Bremer DL，et al.Levodopa/carbidopa for childhood amblyopia.Invest Ophthalmol Vis Sci，1993，34:3090-3095.
9 Leguire LE，Walson PD，Rogers GL，et al.Longitudinal study of levodopa/carbidopa for childhood amblyopia.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，1993，30:354-360.
, 百拇医药
10 Leguire LE，Rogers GL，Watson PD，et al.Occlusion and levodopacarbidopa treatment for childhood amblyopia.J AAPOS，1998，2:257-264.
11 Flynn JT，Woodruff G，Thompson JR，et al.The therapy of amblyopia:an analysis comparing the results of amblyopia therapy utilizing two pooled data sets.Trans Am Ophthalmol Soc，1999，97:373-395.
12 Levartovsky S，Gottesman N，Shimshoni M，et al.Factors effecting long-term results of seccessfully treated
amblyopia:age at beginning of treatment and age at cessation of monitoring.J Pediatr Ophthalmol Strabismus，1992， 29:219-223
作者单位:1 443000湖北省宜昌市第一人民医院眼科
2 200433第二军医大学附属长海医院眼科
(编辑 秋 实), http://www.100md.com(赵琴)