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编号:10392083
抗癌药研究的新进展
http://www.100md.com 《中华实用医药杂志》 2003年第22期
     【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)22-2083-02

    癌症是人类最难对付的顽症之一,我国癌症死亡率在所有疾病中居第二位。近几年来,肿瘤化疗取得了相当的进步,肿瘤患者的生存时间明显延长,特别是对白血病,恶性淋巴瘤等的治疗有了突破性进展,但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗还未能达到满意的效果,为此我国医药学领域的专家正在不断的研究新药和寻找新途径。就当前,大规模快速筛选,组合化学,基因工程学等先进技术的出现和应用加速了药物研发进程,抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。

    当今抗肿瘤药物研发的主要特点有:(1)以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻方向;(2)从天然产物中寻找活性成分;(3)肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发;(4)针对肿瘤基因和抑肿瘤基因,开展了肿瘤的反义药物研究、治疗型疫苗研究及基因治疗,免疫治疗。本文就治疗型疫苗,基因治疗,免疫治疗作一综述。
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    1 免疫治疗

    我国科学工作者经过多年的临床经验,对晚期肿瘤多以放、化疗综合治疗为主,然而这二种治疗均产生不同程度的免疫系统抑制或损伤,甚至使治疗不能继续下去,其原因是毒性大,副作用强,因而不能提高患者的生存质量,由此产生了肿瘤的免疫治疗新模式;传统的肿瘤免疫治疗是从肿瘤细胞、肿瘤提取物或肿瘤的某一成分为抗原,给肿瘤患者进行接种,通过所激发的特异性肿瘤免疫反应,以达到控制肿瘤的目的。现在是直接以肿瘤细胞为抗原,利用杂交瘤技术将其与抗原递呈细胞融合,产生有多种肿瘤抗原成分,刺激多个T细胞克隆活化的融合抗原细胞,具有更多的优越性。抗体抗肿瘤免疫是从T淋巴细胞为主的细胞免疫过程,在此过程中,T细胞的活化不仅需要肿瘤抗原的刺激,同时还要有共刺激分子B 7 、ICAM、CD 40 及多种细胞因子等第二信号的参与 [1] ,为肿瘤免疫治疗研究带来了新的希望。在研究和建立肺癌与树突状细胞融合细胞FLD-A11的基础上进一步探讨了FLD-A11细胞体内外诱导免疫应答的能力。FLD-A11细胞具有诱导初次抗肿瘤免疫反应的能力,不仅能在体内外诱导淋巴细胞的增殖活化,而且在体内免疫后也能引起动物免疫器官的增生,诱导CTL活化,产生对肺癌的特异性杀伤作用 [2] ,因此树突状细胞是迄今为止最有效的抗肿瘤免疫治疗,既往因该细胞体内含量极少,体外培养极难,一直难用于临床,近年来,人们在体外应用细胞因子大量扩增树突状细胞获得成功,其临床应用得以实现,采用取外周血分离细胞,体外冲击致敏,回输入体内,动物实验和临床应用都显示极显著疗效。
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    2 基因治疗

    随着分子生物学技术日新月异的发展,各种研究基因表达差异的方法不断更新,给肿瘤特异性基因的筛选注入了鲜活的生命力。目前常用的研究基因表达差异的方法有:(1)传统的消减杂交;(2)mRNA差异展示技术;(3)cDNA代表性差异分析技术;(4)抑制消减杂交。这4种方法均是从基因水平上研究肿瘤特异性表达基因,若能获得肿瘤特异性基因 [3] ,使其在表达载体中表达,指导蛋白质的合成或直接传染到树突状细胞,B细胞使其表达在这些抗原递呈细胞表面,然后达到免疫行为,获得肿瘤特异性抗原方面将是一个里程碑。

    最近国内、国际医学界人士都已证实人类的生命活动是由蛋白质执行,而生命的核心是一个特殊的化学物质叫脱氧核糖核酸(DNA),DNA以双螺旋结构组成了10万个人类基因,它们指挥着如何聚集蛋白质,基因正常,生命细胞就正常存在和运动,基因发生异变,就造成蛋白质的损坏或消失,也就造成包括肿瘤在内的许多人体常见病。造成人体细胞恶性分裂即肿瘤恶变的两种基因,一种是“致癌基因”,另一种是“抑癌基因(P53),在正常情况下,P53是防止细胞变成肿瘤的卫士,如果突变,即失活,正常细胞就会被进入人体的放射性及其它致肿瘤物随意摆弄或激活致肿瘤基因,从而把细胞引向癌化,有实验证明表明50%~80%的肿瘤都起因于P53的异变。根据这一种现象,我国已成功地将外源性野生型P53基因导入肿瘤细胞,以补偿或代替其抑癌功能,在细胞受到伤害而发生DNA断裂后,细胞在修补,增殖基因时P53基因能使细胞分裂终止在G1/s期,阻止细胞无限制的增殖,如损伤不能修复,P53基因,则启动细胞的程序性死亡过程而引发细胞自灭,从而保证有癌变倾向的细胞不能继续生长。美国学者用P53基因治疗晚期肺癌也取得显著疗效,提示P53基因的利用有望成为人类征服肺癌的理想途径,它既能诱导肿瘤细胞凋亡,又能直接杀伤肿瘤细胞,同时又无化疗药物的毒副反应。
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    另外,采用细胞因子基因治疗,通过向肿瘤细胞内转移细胞因子如白介素-2、肿瘤坏死因子等基因,增强肿瘤免疫原性,可使这些细胞因子在肿瘤局部高浓度释放,然后通过直接或间接作用的机制加强对肿瘤的杀伤作用,肿瘤坏死因子是杀伤癌细胞的主要细胞因子,用肿瘤坏死因子基因使其在体内扩增最大限度地杀伤癌细胞,对各期肿瘤都有显著疗效。

    最近我国科学家利用基因重组技术将识别癌基因产物HER-2的抗体与自然界毒性最强的毒素分子(PE40)的基因联接在一起,构建了免疫毒素基因,然后导入在体外培养的人T淋巴细胞,使其能够不断产生和分泌免疫毒素,形成了兼有细胞免疫和体液免疫特点的新型杀伤癌细胞,这种特异性杀伤细胞不仅在体内存活时间可以长达数月,而且能不断循环和回到淋巴结中定居,这对于手术无法清除以及转移到远处的少量肿瘤细胞可能更有杀伤作用,此项成 果在国际学术界引起反响,声称是前所未有的。

    3 治疗型疫苗

    在科技高度发展的今天,疫苗已开始用于癌症的治疗。应用细胞杂交技术制备成肿瘤疫苗,注入人体后能激活抗肿瘤细胞因子,是基因治疗的又一新疗法。将肺癌细胞和激活的B细胞融合,产生一种杂交细胞疫苗,B细胞被激活可分泌若干细胞因子,这些细胞因子处于表达状态。当B细胞与肿瘤细胞融合时,将其核中的染色体与肿瘤细胞染色体随机整合,从而使其持续分泌细胞因子,达到杀伤肿瘤细胞的作用。Corixa公司的黑色素瘤治疗疫苗Melaeine已在其第一个市场加拿大获准上市,这是全球第一个获准上市的治疗癌症疫苗,目前仍有其它癌症疫苗正在临床试验之中,其中有3个产品已进入后期开发阶段。Biornira公司的Theratope疫苗对卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等有效。布迈-施贵宝公司亦获得了Progenics公司的GM 2 神经节苷酯疫苗的全球开发转让,并正在进行该疫苗用于黑色素瘤的Ⅲ期临床试验,该产品对结肠直肠癌,胃癌及小细胞肺癌有效。
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    综上所述,我们可以看到科研人员经过几十年的不懈努力,恶性肿瘤的治疗已获得了巨大的进步,生命科学的迅猛发展使恶性肿瘤的发生本质逐步得以揭示,抗肿瘤药物的研究也进入了一个新的阶段,治疗型疫苗及基因工程药物的开发为肿瘤药物的开发提供了新的思路,也预示着对恶性肿瘤的治疗将从治标走向根治,要达到这一结果,还需要一个漫长的过程,需要广大科学工作者的共同努力。

    参考文献

    1 Hardirp FA,Mcarthw JG,Gross FA,et al.CD 28 medialed signalling Cosˉtimulates murine T ceel and prerents induction af anergy in T cell clores.Nature,1992,356(6370):607-608.

    2 陆燕蓉,林苹,张洁,等.肺癌树突状融合细胞的制备及其生物学特征,免疫学杂志,2001,17(1):54-57.

    3 郗雪艳,扬秋霞,李殿俊.肿瘤特异性基因的筛选.肿瘤杂志,2001,15(2):157-160.

    作者单位:330006江西省人民医院药剂科

    (编辑罗 彬), http://www.100md.com(陆一敏)