维拉帕米雾化吸入对哮喘的治疗价值
【摘要】 目的 探讨雾化吸入维拉帕米25mg对支气管哮喘的治疗价值。方法 14例轻、中度哮喘患者，通过射流雾化器吸入25mg维拉帕米，分别于吸入前、吸入20min、吸入后1、2、3、4、5h测定峰流速(PEF)、血压和心率，同时进行呼吸困难和哮鸣音的评分。8例患者同时进行了吸入喘乐宁气雾剂200μg的对照研究。结果 吸入维拉帕米后PEF显著改善，吸入前为(296.00±29.20)L/min，吸入后的最高值平均为(346.43±28.29)L/min(P=0.001，t=-4.428)。平均PEF改善率为(22.22±6.37)%。吸入后1h开始呼吸困难明显好转(P<0.05)。吸入后4h和5h哮鸣音评分显著改善(P<0.05)。吸入后心率显著降低，平均心率自
吸入前的(89±2.62)次/min，下降至吸入后最低平均值(79.33±1.11)次/min(P=0.005)。血压无明显变化。吸入维拉帕米25mg与吸入喘乐宁气雾剂200μg比较差异无显著性。结论 25mg维拉帕米吸入对支气管哮喘有一定的治疗作用。其减慢心率的作用可对抗呼吸困难及心率增快。尚需应扩大的临床试验证明其有效性和安全性。
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关键词 哮喘 维拉帕米 吸入疗法
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3151-04
The value of verapamil25mg inhalation
on the treatment of asthma
Wang Guangfa，Wang Xiuzhen，Que Chengli，et al.
Department of Pulmonary Medicine，the1st Affiliated Hospital，Peking University，Beijing100034.
【Abstract】 Objective To evaluate the value of25mg verapamil inhalation on the treatment of asthma.Methods 14patients with mild or moderate asthma，including7 males and7females，were involved in the study.Their age was44.7±3.9years old(ˉx±s).Each patient inhaled verapami l25mg through a jet nebulizer.Peak expiratory flow rate(PEF)，as well as blood pressure，heart rate，breathless scale and wheezing scale，was measured before inhalation，at the end of inhalation and at the1st，the2nd，the3rd，the4th and the5th hour after inhalation.The effects of verapamil inhalation on PEF were compared with the inhalation of200μg salbutamol through a meter dose inhaler(VENTOLIN TM ，Glaxo China Ltd.)in eight of these patients at the same time in an adjoining day.Results Verapamil inhalation significantly improved PEF from(296.00±29.20)L/min(ˉx±s)before the treatment to346.43±28.29L/min，the highest value after inhalation(P=0.001).The improvement could persist to the5th hour after the therapy.With the amelioration of PEF，the patients’breathless scale and pulmonary wheezing scale were also improved significantly.Heart rate(HR)were greatly decreased from89±2.62bpm to79.33±1.11bpm(t=3.522，P=0.005)，the average lowest value after inhalation.There was no correlation between the decrease of HR and the improvement of PEF.Blood pressure was not changed signifi cantly after verapamil inhalation.No other obvious adverse effects were observed.There was no significant difference on PEF improvement between verapamil and salbutamol inhalation.It seemed that salbutamol took effect more rapidly but more transiently，whereas PEF improvement by verapamil came late but last longer.Conclusion 25mg of verapamil inhalation has a value on the treatment of asthma.Although HR decreases after the treatment，patients may get some beneficial from it during asthma attacks because they usually have tachycardia due to dyspnea and the use of β 2 agonists or theophyline.The efficacy and the safety of the treatment should be further evaluated in more patients.
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Key words asthma verapamil inhalation therapy
目前在哮喘的急性发作期除应用肾上腺糖皮质激素外，非常重要的治疗是给予支气管扩张剂。常用的有茶碱类、β 2 受体激动剂和迷走神经拮抗剂。给药方法包括口服、静脉或吸入等途径。钙离子通道拮抗剂能够松弛平滑肌，因此有学者将其试用于支气管哮喘的治疗。但这些结果存在很多矛盾[1～5]。究其原因可能与下列因素有关:(1)样本 数少，造成个体差异的影响比较明显;(2)使用药物的种类不同，效果差异较大;(3)给药剂量影响了研究的结果，多数给药剂量偏低，而剂量大者又会出现明显的不良反应;(4)目前临床广泛使用的钙离子拮抗剂对气道的选择性差;(5)给药途径不同。雾化吸入治疗可以使药物直接作用于气道，因此起效快、效果好、全身副作用相对较少，目前已成为哮喘治疗中常用的给药方法。如果用钙离子通道拮抗剂进行雾化吸入治疗，是否能提高其对气道平滑肌的局部作用，缓解气道的痉挛，并避免药物的全身副作用。目前鲜有此类报道。Fish等研究发现，吸入维拉帕米5mg和12.5mg30min内，并未见到支气管的舒张作用，但对乙酰胆碱的激发具有显著的保护作用[2]。是否是由于吸入剂量不足或观察时间不足造成这种似乎矛盾的结果?本研究旨在探讨雾化吸入钙离子通道拮抗剂—维拉帕米25mg对支气管哮喘的治疗值。
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1 资料与方法
1.1 病例选择 14例为我院住院经治疗尚未完全控制的轻、中度哮喘患者，诊断标准符合中华医学会呼吸病学分会的诊断标准[6]。平均年龄(44.7±3.9)岁，年龄范围26～67岁，其中男女各7例。试验前均停用β2 受体激动剂、茶碱类、迷走神经拮抗剂等舒张支气管药物24h以上。受试者均获得知情同意。
1.2 方法 选用德国基诺药厂生产的维拉帕米注射液吸入，剂量为25mg，共10ml。雾化装置采用射流雾化器。约20min全部药液吸入完毕。吸入前、吸入后即刻(约吸入开始后20min)、吸入后1、2、3、4、5h分别用Personal Best峰流速仪测定三次峰呼气流速(peak expiratory flow rate，PEF)，取最高值。并同时测量血压、心率、呼吸困难评分、哮鸣音评分及出现的任何不良反应。呼吸困难的评分标准为:0分:无呼吸困难;1分:轻度的呼吸困难;2分:较明显的呼吸困难，轻度活动即可出现;3分:不活动亦有明显的呼吸困难;4分:不活动即有很严重的呼吸困难。哮鸣音的评分标准为:0分:双肺无哮鸣音;1分:用力呼气末可听到少量的哮鸣音;2分:平静呼吸可以听到少量哮鸣音;3分:双肺散在的哮鸣音;4分:双肺满布的哮鸣音。对其中8例患者在相邻一天进行吸入喘乐宁气雾剂200μg(Glaxo中国有限公司生产)的对比研究，于吸入后相同的时间观察PEF。吸入维拉帕米和喘乐宁气雾剂的先后随机选择，于两个研究日的相同时间开始。选择的患者均能正确使用定量吸纳器(Metered dose inhaler，MDI)，并在医生监督下吸入。
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1.3 统计学处理 试验数据结果均以ˉx±s表示，应用SPSS软件进行统计学分析。对于吸入前及吸入后的PEF、呼吸困难评分、哮鸣音评分、血压、心率的分析采用配对t检验，维拉帕米和喘乐宁吸入后PEF改善率的分析采用 Wilcoxon Signed Ranks Test。
2 结果
2.1 吸入维拉帕米对峰流速(PEF，L/min)的影响 见图1。吸入前平均PEF为(296.00±29.20)L/min，吸入维拉帕米后PEF显著增高，吸入后的最高值平均为(346.43±28.29)L/min，最高改善率平均为(22.22±6.37)%，经统计学检验P=0.001(t=-4.428)。其中，吸入后最高的改善率为64.3%，改善率在20%以上者为5例，10%～20%之间者为4例，0～10%2例，无改善者2例，恶化者1例，后者最高PEF下降2.8%。6例吸入后出现了PEF的下降，多发生于吸入开始20min和1h，3例此后PEF得到改善，2例恢复到吸入前的水平，1例有恢复但未达吸入前的水平，PEF改善率为-2.8%。
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2.2 吸入维拉帕米和吸入喘乐宁气雾剂对峰流速改善率的影响 见图2。经统计学处理，两种药物吸入后各时间的改善率差异均无显著性(P=0.123～0.833)。吸入维拉帕 米后的最高改善率为(18.63±8.04)%，而吸入喘乐宁气雾剂后的最高改善率为(19.00±6.23)%，经 Wilcoxon Signed Ranks Test，差异无显著性(Z=-0.420，P=0.674)，说明吸入维拉帕米25mg与吸入喘乐宁气雾剂200μg差异不具有显著性。
图1 吸入维拉帕米对PEF的影响 (略)
图2 吸入维拉帕米和喘乐宁气雾剂对PEF改善率的影响 (略)
2.3 吸入维拉帕米后呼吸困难和哮鸣音评分的改善情况 见图3。可以看到，吸入后1h开始呼吸困难明显好转，统计学上差异有显著性(P<0.05)。哮鸣音也同时减轻，但统计学上仅4h和5h差异存在显著性(P<0.05)。
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图3 吸入维拉帕米对呼吸困难和哮鸣音的影响(略)
2.4 吸入维拉帕米对心率、血压的影响 见图4。经配对t检验，吸入20min(t=-3.050，P=0.011)、吸入后4h(t=-2.216，P=0.049)和吸入5h(t=-2.904，P=0.014)的心率下降。吸入前为(89.33±2.62)次/min，吸入后的最低心率为(79.33±1.11)次/min (t=3.522，P=0.005)。血压无明显变化，P值均>0.05，说明除对心率有一定的降低外，对循环系统没有显著的影响。我们对心率下降的程度与PEF的相关性进行了分析，发现二者无明显的相关性(r=-0.083，P=0.797)。
图4 吸入维拉帕米对血压、心率的影响 (略)
2.5 伴发的不良反应 2例患者主诉轻度颈部发紧，但二者的PEF均得到改善。其余患者未诉有明显的不适，亦未发现有心律失常。
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3 讨论
本组研究表明吸入25mg维拉帕米治疗哮喘是有效的。从PEF看，吸入后的最高值与吸入前差异存在显著性(P=0.001)。吸入后平均最高改善率为22.22%。从图1可以看出PEF从吸入后1h开始有了比较明显的升高，至吸入后5h仍然有比较明显的作用，但没有统计学上的意义。伴随着PEF的改善，呼吸困难和肺部哮鸣音的评分也有所改善(图3)。这些说明局部吸入25mg维拉帕米可改善哮喘患者的症状、体征和生理学指标，因此存在一定的临床应用前景。从我们的结果也可以看到，患者对维拉帕米的反应存在个体差异，PEF的改善最高可达64.3%，而也有患者无改善甚至恶化。其他学者也曾报道有类似的发现[2，5，7]，可能的原因是制剂对呼吸道的刺激性。虽然多数能够恢复但在对于重症患者使用上，应考虑这种潜在的危险。
比较维拉帕米和喘乐宁气雾剂吸入的效果(图2)，喘乐宁起效更快，而维拉帕米维持时间较长，在4h和5h的PEF已高于吸入喘乐宁的改善，可能维拉帕米有更长的作用时间。但在统计学上差异不显著，二者最高的平均改善率均为19%左右。由于使用维拉帕米的剂量是沙丁胺醇的125倍，所以其作用强度和β2 受体激动剂相比其疗效并不显著。
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本组吸入的维拉帕米剂量较高，这样的剂量是否会产生明显的不良反应呢?我们也进行了观察。从主诉上2例患者有颈部发紧的表现，但其PEF均得到了改善，因此没有明显的临床意义。从图4可以看出收缩压于吸入后1h有轻度的下降，但很快恢复。舒张压无明显的变化。因此吸入25mg维拉帕米对体循环的血液动力学影响不大。而心率于吸入后有所降低，平均降低幅度最高为15次/min，最明显的1例心率由100次/min降至72次/min，降幅达28次/min，虽然未引起明显的不适，但这一不良反应在实际应用中应引起重视。如果患者基础心率较慢或存在窦性心动过缓、严重的房室传导阻滞或束支阻滞则可能引起非常严重的后果。由于吸入后心率显著降低，说明此种给药方法对心脏的抑制作用还是比较明显的，因此对于预激综合征伴房颤或房扑者可能会因抑制房室结的传导而显著加快心室率，而对于心功能不全的患者可能加重心力衰竭。本组有 1例患者患有病窦综合征，应用本药治疗后未发现有明显的不良反应，但仅此1例不足以说明其对这类患者的安全性。当然心率的下降也可能是PEF改善的结果，对此我们进行了分析，发现心率下降的程度与PEF的改善无关。从另一方面而言，这一不良反应在应用中或许有一定的临床价值，因为哮喘发作时由于呼吸困难和缺氧，一般心率是加快的。加之应用茶碱类、β2 受体兴奋剂等治疗措施均进一步加快心率，此时应用维拉帕米吸入治疗可对抗心率的加快，对患者是有利的。另外对于哮喘合并冠心病的患者，维拉帕米能够通过抑制心肌收缩、减慢心率，降低心肌耗氧量，而其他扩张支气管的药物没有这一独特的作用。关键是能否保持心率在一个适度的低水平。
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关于吸入维拉帕米后的药代动力学目前鲜有报道，Koch等利用动物模型比较了吸入0.79mg/kg(计算的实际吸入剂量)及静脉注射0.5mg/kg(5mg)维拉帕米的药代动力学，吸入给药药物的峰浓度低于0.06μg/ml，远低于静脉给药[8]。Harman等研究了5～80mg的维拉帕米吸入后的血药浓度变化，发现血药浓度与吸入剂量呈正相关，即使在80mg的吸入剂量也未发现对循环有明显影响[5]。说明药物可以通过呼吸道粘膜进入血循环，但进入的药物剂量较少，不足以对循环造成明显的影响。本研究发现吸入4～5h后心率才出现了有统计学意义的下降，但患者并未出现明显的不适。由于本组例数较少，尚难断言25mg维拉帕米雾化吸入对所有患者是安全的，对有一定心脏基础病变的患者尤应慎重，应进行扩大的临床研究
以证实其安全性。
已知哮喘的钙离子调节存在明显的异常，但钙离子拮抗剂对哮喘的疗效一直存在着很多争议。目前国内市场应用最广泛的钙离子拮抗剂主要包括硝苯地平、硫氮唑酮、维拉帕米。其中国际上硝苯地平对哮喘的治疗价值研究最多。在狗的实验证实，硝苯地平雾化吸入可以有效抑制枸橼酸、蛔虫抗原和乙酰胆碱引起的支气管痉挛[9]。在离体实验证实，硝苯地平能够抑制人气管平滑肌的收缩[10]，舌下含服或吸入硝苯地平20mg可以有效防止乙酰胆碱和组织胺等多种物质造成的气道痉挛[11，12]。有报道硝苯吡啶可以减少哮喘发作的次数、严重程度及大发作的持续时间，并减少支气管扩张剂的用量[4]。但也存在不少相反的结果[4]，目前硝苯地平应用上的一个问题是其降低血压、增快心率的作用，有学者证实服用硝苯地平20mg，30min后肺功能无明显的改善，而血压却下降，并伴有心动过速[13]。
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维拉帕米对心脏的抑制作用较为明显，有研究证实维拉帕米可以降低豚鼠气管的张力[14]。另一组研究证实，吸入维拉帕米的同类药物加洛帕米可以提高乙酰胆碱激发的PD20，而使运动导致的FEV 1 下降，自对照的39%减少为吸入加洛帕米10mg后的25%[15，16]。Fish等的研究未能证实吸入维拉帕米对支气管的舒张作用，但对乙酰甲胆碱的激发具有显著的保护作用[2]，可能与其应用药物的剂量和观察时间不足有关。本研究增加了吸入剂量并延长了观察时间，证实维拉帕米确能缓解气道的痉挛。维拉帕米还可以抑制过敏反应引起的慢反应物质的释放和淋巴细胞的增殖及功能[13，17]。这些作用在哮喘治疗上的价值目前尚不清楚。
对于硫氮唑酮的研究比较少。Foresi对7例哮喘患者进行了研究，发现吸入5～10mg的硫氮唑酮对运动诱发的哮喘并无作用，但笔者也提到2例患者出现了完全的保护作用[7]。Hartman的研究表明，口服60mg的硫氮唑酮仅对组织胺和卡巴胆碱诱发的支气管痉挛具有微弱的保护作用[18]，而对冷空气引起的气道痉挛也不具有保护作用[19]。因此硫氮唑酮的疗效也尚需验证。
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目前钙离子拮抗剂治疗哮喘突出的一个问题是组织的选择性不强。近来有报道，发现了一种新的对气道平滑肌有高度选择性的钙离子拮抗剂，其对抗原引起的早期和迟发气道阻塞有抑制作用，并可以抑制炎症细胞的浸润[20]，这说明钙离子拮抗剂除对气道痉挛有作用外，对于钙离子介导的炎症过程可能也有抑制作用。这可能是钙离子拮抗剂治疗哮喘机制的一部分。
总之，本组有限的病例研究给我们一个启示，通过雾化吸入给予维拉帕米可能是一个有前途的哮喘辅助治疗方法，它发挥了雾化给药局部作用强的优点，避免了全身给予维拉帕米对支气管平滑肌作用差的弱点，同时利用维拉帕米减慢心率的作用来对抗哮喘及传统扩张支气管药物造成的心率增快。由于本研究例数较少，目前对本方法的有效性和安全性下肯定的结论为时尚早。
参考文献
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作者单位:100034北京医科大学第一医院呼吸内科( 进修医师)
(编辑 维 兰), 百拇医药(王广发)
吸入前的(89±2.62)次/min，下降至吸入后最低平均值(79.33±1.11)次/min(P=0.005)。血压无明显变化。吸入维拉帕米25mg与吸入喘乐宁气雾剂200μg比较差异无显著性。结论 25mg维拉帕米吸入对支气管哮喘有一定的治疗作用。其减慢心率的作用可对抗呼吸困难及心率增快。尚需应扩大的临床试验证明其有效性和安全性。
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关键词 哮喘 维拉帕米 吸入疗法
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)23-3151-04
The value of verapamil25mg inhalation
on the treatment of asthma
Wang Guangfa，Wang Xiuzhen，Que Chengli，et al.
Department of Pulmonary Medicine，the1st Affiliated Hospital，Peking University，Beijing100034.
【Abstract】 Objective To evaluate the value of25mg verapamil inhalation on the treatment of asthma.Methods 14patients with mild or moderate asthma，including7 males and7females，were involved in the study.Their age was44.7±3.9years old(ˉx±s).Each patient inhaled verapami l25mg through a jet nebulizer.Peak expiratory flow rate(PEF)，as well as blood pressure，heart rate，breathless scale and wheezing scale，was measured before inhalation，at the end of inhalation and at the1st，the2nd，the3rd，the4th and the5th hour after inhalation.The effects of verapamil inhalation on PEF were compared with the inhalation of200μg salbutamol through a meter dose inhaler(VENTOLIN TM ，Glaxo China Ltd.)in eight of these patients at the same time in an adjoining day.Results Verapamil inhalation significantly improved PEF from(296.00±29.20)L/min(ˉx±s)before the treatment to346.43±28.29L/min，the highest value after inhalation(P=0.001).The improvement could persist to the5th hour after the therapy.With the amelioration of PEF，the patients’breathless scale and pulmonary wheezing scale were also improved significantly.Heart rate(HR)were greatly decreased from89±2.62bpm to79.33±1.11bpm(t=3.522，P=0.005)，the average lowest value after inhalation.There was no correlation between the decrease of HR and the improvement of PEF.Blood pressure was not changed signifi cantly after verapamil inhalation.No other obvious adverse effects were observed.There was no significant difference on PEF improvement between verapamil and salbutamol inhalation.It seemed that salbutamol took effect more rapidly but more transiently，whereas PEF improvement by verapamil came late but last longer.Conclusion 25mg of verapamil inhalation has a value on the treatment of asthma.Although HR decreases after the treatment，patients may get some beneficial from it during asthma attacks because they usually have tachycardia due to dyspnea and the use of β 2 agonists or theophyline.The efficacy and the safety of the treatment should be further evaluated in more patients.
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Key words asthma verapamil inhalation therapy
目前在哮喘的急性发作期除应用肾上腺糖皮质激素外，非常重要的治疗是给予支气管扩张剂。常用的有茶碱类、β 2 受体激动剂和迷走神经拮抗剂。给药方法包括口服、静脉或吸入等途径。钙离子通道拮抗剂能够松弛平滑肌，因此有学者将其试用于支气管哮喘的治疗。但这些结果存在很多矛盾[1～5]。究其原因可能与下列因素有关:(1)样本 数少，造成个体差异的影响比较明显;(2)使用药物的种类不同，效果差异较大;(3)给药剂量影响了研究的结果，多数给药剂量偏低，而剂量大者又会出现明显的不良反应;(4)目前临床广泛使用的钙离子拮抗剂对气道的选择性差;(5)给药途径不同。雾化吸入治疗可以使药物直接作用于气道，因此起效快、效果好、全身副作用相对较少，目前已成为哮喘治疗中常用的给药方法。如果用钙离子通道拮抗剂进行雾化吸入治疗，是否能提高其对气道平滑肌的局部作用，缓解气道的痉挛，并避免药物的全身副作用。目前鲜有此类报道。Fish等研究发现，吸入维拉帕米5mg和12.5mg30min内，并未见到支气管的舒张作用，但对乙酰胆碱的激发具有显著的保护作用[2]。是否是由于吸入剂量不足或观察时间不足造成这种似乎矛盾的结果?本研究旨在探讨雾化吸入钙离子通道拮抗剂—维拉帕米25mg对支气管哮喘的治疗值。
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1 资料与方法
1.1 病例选择 14例为我院住院经治疗尚未完全控制的轻、中度哮喘患者，诊断标准符合中华医学会呼吸病学分会的诊断标准[6]。平均年龄(44.7±3.9)岁，年龄范围26～67岁，其中男女各7例。试验前均停用β2 受体激动剂、茶碱类、迷走神经拮抗剂等舒张支气管药物24h以上。受试者均获得知情同意。
1.2 方法 选用德国基诺药厂生产的维拉帕米注射液吸入，剂量为25mg，共10ml。雾化装置采用射流雾化器。约20min全部药液吸入完毕。吸入前、吸入后即刻(约吸入开始后20min)、吸入后1、2、3、4、5h分别用Personal Best峰流速仪测定三次峰呼气流速(peak expiratory flow rate，PEF)，取最高值。并同时测量血压、心率、呼吸困难评分、哮鸣音评分及出现的任何不良反应。呼吸困难的评分标准为:0分:无呼吸困难;1分:轻度的呼吸困难;2分:较明显的呼吸困难，轻度活动即可出现;3分:不活动亦有明显的呼吸困难;4分:不活动即有很严重的呼吸困难。哮鸣音的评分标准为:0分:双肺无哮鸣音;1分:用力呼气末可听到少量的哮鸣音;2分:平静呼吸可以听到少量哮鸣音;3分:双肺散在的哮鸣音;4分:双肺满布的哮鸣音。对其中8例患者在相邻一天进行吸入喘乐宁气雾剂200μg(Glaxo中国有限公司生产)的对比研究，于吸入后相同的时间观察PEF。吸入维拉帕米和喘乐宁气雾剂的先后随机选择，于两个研究日的相同时间开始。选择的患者均能正确使用定量吸纳器(Metered dose inhaler，MDI)，并在医生监督下吸入。
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1.3 统计学处理 试验数据结果均以ˉx±s表示，应用SPSS软件进行统计学分析。对于吸入前及吸入后的PEF、呼吸困难评分、哮鸣音评分、血压、心率的分析采用配对t检验，维拉帕米和喘乐宁吸入后PEF改善率的分析采用 Wilcoxon Signed Ranks Test。
2 结果
2.1 吸入维拉帕米对峰流速(PEF，L/min)的影响 见图1。吸入前平均PEF为(296.00±29.20)L/min，吸入维拉帕米后PEF显著增高，吸入后的最高值平均为(346.43±28.29)L/min，最高改善率平均为(22.22±6.37)%，经统计学检验P=0.001(t=-4.428)。其中，吸入后最高的改善率为64.3%，改善率在20%以上者为5例，10%～20%之间者为4例，0～10%2例，无改善者2例，恶化者1例，后者最高PEF下降2.8%。6例吸入后出现了PEF的下降，多发生于吸入开始20min和1h，3例此后PEF得到改善，2例恢复到吸入前的水平，1例有恢复但未达吸入前的水平，PEF改善率为-2.8%。
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2.2 吸入维拉帕米和吸入喘乐宁气雾剂对峰流速改善率的影响 见图2。经统计学处理，两种药物吸入后各时间的改善率差异均无显著性(P=0.123～0.833)。吸入维拉帕 米后的最高改善率为(18.63±8.04)%，而吸入喘乐宁气雾剂后的最高改善率为(19.00±6.23)%，经 Wilcoxon Signed Ranks Test，差异无显著性(Z=-0.420，P=0.674)，说明吸入维拉帕米25mg与吸入喘乐宁气雾剂200μg差异不具有显著性。
图1 吸入维拉帕米对PEF的影响 (略)
图2 吸入维拉帕米和喘乐宁气雾剂对PEF改善率的影响 (略)
2.3 吸入维拉帕米后呼吸困难和哮鸣音评分的改善情况 见图3。可以看到，吸入后1h开始呼吸困难明显好转，统计学上差异有显著性(P<0.05)。哮鸣音也同时减轻，但统计学上仅4h和5h差异存在显著性(P<0.05)。
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图3 吸入维拉帕米对呼吸困难和哮鸣音的影响(略)
2.4 吸入维拉帕米对心率、血压的影响 见图4。经配对t检验，吸入20min(t=-3.050，P=0.011)、吸入后4h(t=-2.216，P=0.049)和吸入5h(t=-2.904，P=0.014)的心率下降。吸入前为(89.33±2.62)次/min，吸入后的最低心率为(79.33±1.11)次/min (t=3.522，P=0.005)。血压无明显变化，P值均>0.05，说明除对心率有一定的降低外，对循环系统没有显著的影响。我们对心率下降的程度与PEF的相关性进行了分析，发现二者无明显的相关性(r=-0.083，P=0.797)。
图4 吸入维拉帕米对血压、心率的影响 (略)
2.5 伴发的不良反应 2例患者主诉轻度颈部发紧，但二者的PEF均得到改善。其余患者未诉有明显的不适，亦未发现有心律失常。
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3 讨论
本组研究表明吸入25mg维拉帕米治疗哮喘是有效的。从PEF看，吸入后的最高值与吸入前差异存在显著性(P=0.001)。吸入后平均最高改善率为22.22%。从图1可以看出PEF从吸入后1h开始有了比较明显的升高，至吸入后5h仍然有比较明显的作用，但没有统计学上的意义。伴随着PEF的改善，呼吸困难和肺部哮鸣音的评分也有所改善(图3)。这些说明局部吸入25mg维拉帕米可改善哮喘患者的症状、体征和生理学指标，因此存在一定的临床应用前景。从我们的结果也可以看到，患者对维拉帕米的反应存在个体差异，PEF的改善最高可达64.3%，而也有患者无改善甚至恶化。其他学者也曾报道有类似的发现[2，5，7]，可能的原因是制剂对呼吸道的刺激性。虽然多数能够恢复但在对于重症患者使用上，应考虑这种潜在的危险。
比较维拉帕米和喘乐宁气雾剂吸入的效果(图2)，喘乐宁起效更快，而维拉帕米维持时间较长，在4h和5h的PEF已高于吸入喘乐宁的改善，可能维拉帕米有更长的作用时间。但在统计学上差异不显著，二者最高的平均改善率均为19%左右。由于使用维拉帕米的剂量是沙丁胺醇的125倍，所以其作用强度和β2 受体激动剂相比其疗效并不显著。
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本组吸入的维拉帕米剂量较高，这样的剂量是否会产生明显的不良反应呢?我们也进行了观察。从主诉上2例患者有颈部发紧的表现，但其PEF均得到了改善，因此没有明显的临床意义。从图4可以看出收缩压于吸入后1h有轻度的下降，但很快恢复。舒张压无明显的变化。因此吸入25mg维拉帕米对体循环的血液动力学影响不大。而心率于吸入后有所降低，平均降低幅度最高为15次/min，最明显的1例心率由100次/min降至72次/min，降幅达28次/min，虽然未引起明显的不适，但这一不良反应在实际应用中应引起重视。如果患者基础心率较慢或存在窦性心动过缓、严重的房室传导阻滞或束支阻滞则可能引起非常严重的后果。由于吸入后心率显著降低，说明此种给药方法对心脏的抑制作用还是比较明显的，因此对于预激综合征伴房颤或房扑者可能会因抑制房室结的传导而显著加快心室率，而对于心功能不全的患者可能加重心力衰竭。本组有 1例患者患有病窦综合征，应用本药治疗后未发现有明显的不良反应，但仅此1例不足以说明其对这类患者的安全性。当然心率的下降也可能是PEF改善的结果，对此我们进行了分析，发现心率下降的程度与PEF的改善无关。从另一方面而言，这一不良反应在应用中或许有一定的临床价值，因为哮喘发作时由于呼吸困难和缺氧，一般心率是加快的。加之应用茶碱类、β2 受体兴奋剂等治疗措施均进一步加快心率，此时应用维拉帕米吸入治疗可对抗心率的加快，对患者是有利的。另外对于哮喘合并冠心病的患者，维拉帕米能够通过抑制心肌收缩、减慢心率，降低心肌耗氧量，而其他扩张支气管的药物没有这一独特的作用。关键是能否保持心率在一个适度的低水平。
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关于吸入维拉帕米后的药代动力学目前鲜有报道，Koch等利用动物模型比较了吸入0.79mg/kg(计算的实际吸入剂量)及静脉注射0.5mg/kg(5mg)维拉帕米的药代动力学，吸入给药药物的峰浓度低于0.06μg/ml，远低于静脉给药[8]。Harman等研究了5～80mg的维拉帕米吸入后的血药浓度变化，发现血药浓度与吸入剂量呈正相关，即使在80mg的吸入剂量也未发现对循环有明显影响[5]。说明药物可以通过呼吸道粘膜进入血循环，但进入的药物剂量较少，不足以对循环造成明显的影响。本研究发现吸入4～5h后心率才出现了有统计学意义的下降，但患者并未出现明显的不适。由于本组例数较少，尚难断言25mg维拉帕米雾化吸入对所有患者是安全的，对有一定心脏基础病变的患者尤应慎重，应进行扩大的临床研究
以证实其安全性。
已知哮喘的钙离子调节存在明显的异常，但钙离子拮抗剂对哮喘的疗效一直存在着很多争议。目前国内市场应用最广泛的钙离子拮抗剂主要包括硝苯地平、硫氮唑酮、维拉帕米。其中国际上硝苯地平对哮喘的治疗价值研究最多。在狗的实验证实，硝苯地平雾化吸入可以有效抑制枸橼酸、蛔虫抗原和乙酰胆碱引起的支气管痉挛[9]。在离体实验证实，硝苯地平能够抑制人气管平滑肌的收缩[10]，舌下含服或吸入硝苯地平20mg可以有效防止乙酰胆碱和组织胺等多种物质造成的气道痉挛[11，12]。有报道硝苯吡啶可以减少哮喘发作的次数、严重程度及大发作的持续时间，并减少支气管扩张剂的用量[4]。但也存在不少相反的结果[4]，目前硝苯地平应用上的一个问题是其降低血压、增快心率的作用，有学者证实服用硝苯地平20mg，30min后肺功能无明显的改善，而血压却下降，并伴有心动过速[13]。
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维拉帕米对心脏的抑制作用较为明显，有研究证实维拉帕米可以降低豚鼠气管的张力[14]。另一组研究证实，吸入维拉帕米的同类药物加洛帕米可以提高乙酰胆碱激发的PD20，而使运动导致的FEV 1 下降，自对照的39%减少为吸入加洛帕米10mg后的25%[15，16]。Fish等的研究未能证实吸入维拉帕米对支气管的舒张作用，但对乙酰甲胆碱的激发具有显著的保护作用[2]，可能与其应用药物的剂量和观察时间不足有关。本研究增加了吸入剂量并延长了观察时间，证实维拉帕米确能缓解气道的痉挛。维拉帕米还可以抑制过敏反应引起的慢反应物质的释放和淋巴细胞的增殖及功能[13，17]。这些作用在哮喘治疗上的价值目前尚不清楚。
对于硫氮唑酮的研究比较少。Foresi对7例哮喘患者进行了研究，发现吸入5～10mg的硫氮唑酮对运动诱发的哮喘并无作用，但笔者也提到2例患者出现了完全的保护作用[7]。Hartman的研究表明，口服60mg的硫氮唑酮仅对组织胺和卡巴胆碱诱发的支气管痉挛具有微弱的保护作用[18]，而对冷空气引起的气道痉挛也不具有保护作用[19]。因此硫氮唑酮的疗效也尚需验证。
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目前钙离子拮抗剂治疗哮喘突出的一个问题是组织的选择性不强。近来有报道，发现了一种新的对气道平滑肌有高度选择性的钙离子拮抗剂，其对抗原引起的早期和迟发气道阻塞有抑制作用，并可以抑制炎症细胞的浸润[20]，这说明钙离子拮抗剂除对气道痉挛有作用外，对于钙离子介导的炎症过程可能也有抑制作用。这可能是钙离子拮抗剂治疗哮喘机制的一部分。
总之，本组有限的病例研究给我们一个启示，通过雾化吸入给予维拉帕米可能是一个有前途的哮喘辅助治疗方法，它发挥了雾化给药局部作用强的优点，避免了全身给予维拉帕米对支气管平滑肌作用差的弱点，同时利用维拉帕米减慢心率的作用来对抗哮喘及传统扩张支气管药物造成的心率增快。由于本研究例数较少，目前对本方法的有效性和安全性下肯定的结论为时尚早。
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作者单位:100034北京医科大学第一医院呼吸内科( 进修医师)
(编辑 维 兰), 百拇医药(王广发)