纤维蛋白胶的外科应用(组织粘合篇)
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)22-2050-04
自有外科学以来，妥善止血和保证伤口愈合一直是人们苦求妥善解决的问题之一。19世纪发展起来的无菌伤口处理原则帮助奠定了现代临床外科的基础;20世纪中后叶开始出现的各种新型缝合、修补和粘合材料也从一个侧面丰富了伤口处理的武库。纤维蛋白胶(fibrin sealant，FS)则是其中的典型代表之一 [1] 。本文将就FS在组织粘合方面的概况作一综述。
1 伤口愈合与组织粘合剂
伤口愈合过程涉及凝血、止血、炎症反应、基质合成和沉积、纤维组织及上皮形成、伤口收缩和重塑等多个病理生理步骤，可大致分为局部炎症反应、细胞增殖分化和组织修复重建等3个彼此有别而又重叠的阶段。局部炎症反应在损伤后即刻发生，涉及血液凝固和纤维蛋白溶解、免疫应答、复杂的血管和细胞反应等，以清除损伤或坏死的组织及外来物，防止感染;同时奠定组织再生与修复的基础。在肉芽组织成熟过程中胶原也不断更新、改构。通过增强胶原的交联作用和蛋白多糖的合理分布改善修复组织的结构和强度。胶原酶溶解胶原和胶原分泌沉积的反复进行也是组织强度提高的机制之一。
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外科伤口处理的目标，是使创伤组织能在最佳条件下迅速再生或修复，即“引导”伤口循“正常”规律得以痊愈。主要影响因素有伤口内死腔形成和液体积聚，主要原因是伤口两侧未能紧密对合，缺乏血供的脂肪层尤易形成死腔;浆液或血液的积聚则为微生物的生长提供了合适的培养基。放置引流物或用组织粘合剂可有效避免上述情形 [2] 。广义而言，组织粘合剂泛指所有促进组织聚合的物质，常用者如水凝胶(商品名FocalSeal-L)、戊二醛胶(商品名Bioglue)、胶原性粘合剂(商品名FloSeal)及纤维蛋白胶(商品名Fibrin Sealant)等。理想者应兼具止血、组织封闭、促进愈合之功效;其他要求还包括:能快速粘合固定、维持足够长的伤口对合时间、可分解而无异物留存、无太多致热物质、在体温下保持稳定、能用于湿润环境、无致癌作用和满足消毒灭菌条件。此外，还不能阻碍伤口愈合的正常进程。如有些组织粘合剂虽可促进愈合过程的某个步骤，但同时阻碍了其他步骤，也不利于组织愈合。其次，所用产品应不导致疾病传播 [3] 。
, 百拇医药 FS的主要成分是凝血酶和纤维蛋白原;前者可促使纤维蛋白原分子裂解为纤维蛋白肽A和B，导致纤维蛋白单体形成，并同步激活因子Ⅷ;在钙离子的作用下，起稳定纤维蛋白交叉联结的作用，缩短达到最佳张力强度所需的时间。就此而言，FS是较为理想的组织粘合剂。Michel等发现，20～50U/ml的凝血酶浓度能获致最佳促进成纤维细胞效果。生物力学研究证明，纤维蛋白胶的张力和弹力与纤维蛋白原的浓度呈线性关系，而聚合时间则与凝血酶的浓度相关。纤维蛋白原浓度不宜超过80g/L，以免妨碍伤口愈合 [4] 。
FS促进伤口愈合的其他机制还包括:(1)维持湿度，减少渗出。在伤口和敷料之间，维持较高湿度有利表皮生长。FS的粘合特性可形成类似半渗透性的敷料，达亲水和疏水性的吸收平衡。(2)隔热作用，协助维持创伤组织温度于30℃左右，有利于细胞分裂、肉芽生长和上皮再生。(3)阻碍细菌的进出，既可阻止空气中的微生物透过敷料进入伤口;又可防止伤口内的细菌渗至外表，构成交叉感染的根源。(4)防止杂质和有毒物质污染，FS形成的致密膜盖可减少杂质和有毒物质胶进入伤口，干扰正常的愈合进程 [5] 。
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2 FS在消化外科的应用
胃肠道手术为当今普通外科领域最常施行的手术种类之一。近数十年来有关该领域的研究目标多集中于吻合方法的改进和缝合材料的更新。FS则从组织粘合和封闭的角度提供了新的武器，尤其在预防和处理各类消化道术后并发症等方面，发挥了独特作用。
Liu等 [6] 对连续120例接受Roux-en-Y胃-空肠转流手术的肥胖病人，用FS封闭吻合口，术后无1例发生吻合口漏，而对照组病例则有为数不等的吻合口漏发生。香港Wong等 [7] 应用瘘管镜技术，结合施用明胶海绵和FS封堵上消化道术后瘘管，包括3例十二指肠残端瘘、3例胃部分切除后残胃-空肠吻合口裂开、2例胃-胸膜-皮下瘘等，均获满意疗效。治疗后平均愈合时间18.7天，未发生与操作有关的并发症;平均随访12个月，未见瘘管或脓肿复发。理论而言，应用FS可能加重局部粘连形成;但Virgilio等 [8] 用大鼠腹膜粘连模型，反而观察到浓缩的FS可降低腹膜粘连程度，据此提出FS中纤维蛋白原含量与腹膜粘连成反比关系的理论。Chmielewski GW等 [9] 亦认为肝脏损伤处使用FS后，可有效降低腹膜脓肿发生率和粘连形成。究其机制，Ellis等 [10] 认为腹腔内粘连形成的关键在于纤溶系统和纤维蛋白系统间的动态平衡。纤维蛋白胶凝块可提供一机械性的缓冲垫，减少炎症细胞的浸润，从而通过非止血依赖机制降低腹腔粘连程度。
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国内江涛等 [11] 观察到，对腹腔感染状态下小鼠肠吻合口，混合使用FS和生长激素后吻合口强度明显增加;与对照组相比，术后第1～3天，不良愈合率显著减少。该研究证实了可在腹腔感染的条件下使用FS作为缝合支持，可明显减少吻合口漏的发生。
在远端胰腺切除术中应用FS封堵主胰管，结合缝扎技术，是否可明显降低术后发生胰漏的危险;迄今尚有争议 [12，13] 。但初步研究结果证实了FS作为组织粘合剂在此类手术中的价值。
已有多篇关于FS治疗肛直肠瘘的报道 [14～16] ，对慢性肛-直肠瘘亦显示了良好疗效 [15] 。Lamont等 [16] 更借助纤维内镜技术填涂FS，封堵近端结直肠瘘，平均随访12个月(6～65月)，无一复发，疗效优异。
3 FS在外科其他领域的应用
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在肺(段)叶切除、胸膜固定术或胸膜外纤维板剥离术等胸外科手术中，FS发挥了其独特的封闭作用。一般而言，肺切除后支气管胸膜瘘的发生率约为2%～3%，术中应用FS可明显降低其发生率。其他因出血和漏气而引发的相关并发症，如支气管胸膜瘘、胸膜粘连、气胸和感染等的发生率也相应缩短 [17] 。即便对业已发生支气管胸膜瘘者，也可借助纤维支气管镜用FS封堵瘘管，效果也十分满意。经皮肺穿刺活检是常用的诊断性操作，术后气胸发生率为25%，在慢性阻塞性肺部疾病者中则增高至46%，其中约19%需放置胸腔引流。Petsas等对26例慢阻肺活检术中应用FS，气胸发生率明显降低(19.2%vs40.6%)。
已有较多文献报道，术中应用FS可明显减少乳腺癌根治术后皮瓣下积液量，降低血肿发生率，有利皮瓣粘合和提早拔除引流管。Longer S等 [18] 对26例接受全乳腺切除、改良乳腺癌根治和腋窝淋巴结清扫的患者，术毕前在创面喷洒FS，与对照组相比，明显减少了术后引流量和缩短引流管放置时间。但也有相左的结果，谓FS应用对减少淋巴漏和促进创面愈合并无优势 [19] 。晚近，Moore等 [20] 进行的前瞻性随机研究结果提示，应用得当确可获良好效果，但同样 也存在学习曲线的问题，应加强相关人员培训，合理正确使用，以发挥最大效能。
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Drake等 [21] 就FS在微血管外科的缝合封闭和促进愈合效果，与常规缝线缝合进行了比较。结果提示，前者在吻合口爆破压力、血管吻合口强度及促进管腔内皮化形成等方面，均显著优于后者。
在泌尿外科领域，FS应用也十分广泛。除在肾部分切除和肾创伤等手术中发挥止血功效外，在泌尿道重建、微血管吻合、尿漏封闭、睾丸固定术等操作中，还起到缝合封闭和促进愈合作用 [22，23] Morey等 [24] 对多例单纯耻骨后前列腺切除者术中应用FS，结果提示在一定程度上，FS合理应用可替代常规创面引流。
作为组织粘合剂，FS的应用范围几乎覆盖所有涉及伤口愈合和处理之专科;简列于表1 [25～40] 。
4 小结
概言之，FS的止血和粘合特性在外科领域发挥了重要作用，随着对其生物学特性、临床安全性和释放降解机制研究的进一步深入，有望成为外科医生的有力武器。FS的研究方向主要有:
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(1)进一步提高安全性，尽量减少因使用人血制品而造成疾病传播的危险。基因工程产品或利用转基因动物产生人源性蛋白质，以减少感染和异种交叉反应可能是今后的发展方向[41] 。
(2)含FS组分创面敷料的开发应用，可在止血的同时，促进伤口愈合过程;如可吸收性纤维粘合绷带(absorbable fibrin adhesive bandage，AFAB)等。此类制品尤适用于战伤、烧伤等较大创面的处理 [42] 。
(3)在涉及血管和其他空腔脏器的微创吻合和止血方面，FS有望发挥独到的止血和粘合特性，有效控制创面渗血，并减少和预防吻合口漏的发生。
(4)FS可作为有效药物载体，准确定位于靶器官并局部缓慢释放药物，可避免在全身用药治疗局部疾病方面造成的血液、肝、肾功能的影响。其中以抗肿瘤药物、抗生素等为多 [43，44] ;也有用FS来缓慢释放各类细胞因子乃至细胞株者，以促进伤口生长;特别对某些再生缓慢的组织如软骨组织，可通过局部释放细胞株来促进组织再生 [45] 。
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表1 纤维蛋白胶作为组织粘合剂的外科应用
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作者单位:200025上海第二医科大学附属瑞金医院外科上海消化外科研究所
(编辑子 萱), http://www.100md.com
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1 伤口愈合与组织粘合剂
伤口愈合过程涉及凝血、止血、炎症反应、基质合成和沉积、纤维组织及上皮形成、伤口收缩和重塑等多个病理生理步骤，可大致分为局部炎症反应、细胞增殖分化和组织修复重建等3个彼此有别而又重叠的阶段。局部炎症反应在损伤后即刻发生，涉及血液凝固和纤维蛋白溶解、免疫应答、复杂的血管和细胞反应等，以清除损伤或坏死的组织及外来物，防止感染;同时奠定组织再生与修复的基础。在肉芽组织成熟过程中胶原也不断更新、改构。通过增强胶原的交联作用和蛋白多糖的合理分布改善修复组织的结构和强度。胶原酶溶解胶原和胶原分泌沉积的反复进行也是组织强度提高的机制之一。
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外科伤口处理的目标，是使创伤组织能在最佳条件下迅速再生或修复，即“引导”伤口循“正常”规律得以痊愈。主要影响因素有伤口内死腔形成和液体积聚，主要原因是伤口两侧未能紧密对合，缺乏血供的脂肪层尤易形成死腔;浆液或血液的积聚则为微生物的生长提供了合适的培养基。放置引流物或用组织粘合剂可有效避免上述情形 [2] 。广义而言，组织粘合剂泛指所有促进组织聚合的物质，常用者如水凝胶(商品名FocalSeal-L)、戊二醛胶(商品名Bioglue)、胶原性粘合剂(商品名FloSeal)及纤维蛋白胶(商品名Fibrin Sealant)等。理想者应兼具止血、组织封闭、促进愈合之功效;其他要求还包括:能快速粘合固定、维持足够长的伤口对合时间、可分解而无异物留存、无太多致热物质、在体温下保持稳定、能用于湿润环境、无致癌作用和满足消毒灭菌条件。此外，还不能阻碍伤口愈合的正常进程。如有些组织粘合剂虽可促进愈合过程的某个步骤，但同时阻碍了其他步骤，也不利于组织愈合。其次，所用产品应不导致疾病传播 [3] 。
, 百拇医药 FS的主要成分是凝血酶和纤维蛋白原;前者可促使纤维蛋白原分子裂解为纤维蛋白肽A和B，导致纤维蛋白单体形成，并同步激活因子Ⅷ;在钙离子的作用下，起稳定纤维蛋白交叉联结的作用，缩短达到最佳张力强度所需的时间。就此而言，FS是较为理想的组织粘合剂。Michel等发现，20～50U/ml的凝血酶浓度能获致最佳促进成纤维细胞效果。生物力学研究证明，纤维蛋白胶的张力和弹力与纤维蛋白原的浓度呈线性关系，而聚合时间则与凝血酶的浓度相关。纤维蛋白原浓度不宜超过80g/L，以免妨碍伤口愈合 [4] 。
FS促进伤口愈合的其他机制还包括:(1)维持湿度，减少渗出。在伤口和敷料之间，维持较高湿度有利表皮生长。FS的粘合特性可形成类似半渗透性的敷料，达亲水和疏水性的吸收平衡。(2)隔热作用，协助维持创伤组织温度于30℃左右，有利于细胞分裂、肉芽生长和上皮再生。(3)阻碍细菌的进出，既可阻止空气中的微生物透过敷料进入伤口;又可防止伤口内的细菌渗至外表，构成交叉感染的根源。(4)防止杂质和有毒物质污染，FS形成的致密膜盖可减少杂质和有毒物质胶进入伤口，干扰正常的愈合进程 [5] 。
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2 FS在消化外科的应用
胃肠道手术为当今普通外科领域最常施行的手术种类之一。近数十年来有关该领域的研究目标多集中于吻合方法的改进和缝合材料的更新。FS则从组织粘合和封闭的角度提供了新的武器，尤其在预防和处理各类消化道术后并发症等方面，发挥了独特作用。
Liu等 [6] 对连续120例接受Roux-en-Y胃-空肠转流手术的肥胖病人，用FS封闭吻合口，术后无1例发生吻合口漏，而对照组病例则有为数不等的吻合口漏发生。香港Wong等 [7] 应用瘘管镜技术，结合施用明胶海绵和FS封堵上消化道术后瘘管，包括3例十二指肠残端瘘、3例胃部分切除后残胃-空肠吻合口裂开、2例胃-胸膜-皮下瘘等，均获满意疗效。治疗后平均愈合时间18.7天，未发生与操作有关的并发症;平均随访12个月，未见瘘管或脓肿复发。理论而言，应用FS可能加重局部粘连形成;但Virgilio等 [8] 用大鼠腹膜粘连模型，反而观察到浓缩的FS可降低腹膜粘连程度，据此提出FS中纤维蛋白原含量与腹膜粘连成反比关系的理论。Chmielewski GW等 [9] 亦认为肝脏损伤处使用FS后，可有效降低腹膜脓肿发生率和粘连形成。究其机制，Ellis等 [10] 认为腹腔内粘连形成的关键在于纤溶系统和纤维蛋白系统间的动态平衡。纤维蛋白胶凝块可提供一机械性的缓冲垫，减少炎症细胞的浸润，从而通过非止血依赖机制降低腹腔粘连程度。
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国内江涛等 [11] 观察到，对腹腔感染状态下小鼠肠吻合口，混合使用FS和生长激素后吻合口强度明显增加;与对照组相比，术后第1～3天，不良愈合率显著减少。该研究证实了可在腹腔感染的条件下使用FS作为缝合支持，可明显减少吻合口漏的发生。
在远端胰腺切除术中应用FS封堵主胰管，结合缝扎技术，是否可明显降低术后发生胰漏的危险;迄今尚有争议 [12，13] 。但初步研究结果证实了FS作为组织粘合剂在此类手术中的价值。
已有多篇关于FS治疗肛直肠瘘的报道 [14～16] ，对慢性肛-直肠瘘亦显示了良好疗效 [15] 。Lamont等 [16] 更借助纤维内镜技术填涂FS，封堵近端结直肠瘘，平均随访12个月(6～65月)，无一复发，疗效优异。
3 FS在外科其他领域的应用
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在肺(段)叶切除、胸膜固定术或胸膜外纤维板剥离术等胸外科手术中，FS发挥了其独特的封闭作用。一般而言，肺切除后支气管胸膜瘘的发生率约为2%～3%，术中应用FS可明显降低其发生率。其他因出血和漏气而引发的相关并发症，如支气管胸膜瘘、胸膜粘连、气胸和感染等的发生率也相应缩短 [17] 。即便对业已发生支气管胸膜瘘者，也可借助纤维支气管镜用FS封堵瘘管，效果也十分满意。经皮肺穿刺活检是常用的诊断性操作，术后气胸发生率为25%，在慢性阻塞性肺部疾病者中则增高至46%，其中约19%需放置胸腔引流。Petsas等对26例慢阻肺活检术中应用FS，气胸发生率明显降低(19.2%vs40.6%)。
已有较多文献报道，术中应用FS可明显减少乳腺癌根治术后皮瓣下积液量，降低血肿发生率，有利皮瓣粘合和提早拔除引流管。Longer S等 [18] 对26例接受全乳腺切除、改良乳腺癌根治和腋窝淋巴结清扫的患者，术毕前在创面喷洒FS，与对照组相比，明显减少了术后引流量和缩短引流管放置时间。但也有相左的结果，谓FS应用对减少淋巴漏和促进创面愈合并无优势 [19] 。晚近，Moore等 [20] 进行的前瞻性随机研究结果提示，应用得当确可获良好效果，但同样 也存在学习曲线的问题，应加强相关人员培训，合理正确使用，以发挥最大效能。
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Drake等 [21] 就FS在微血管外科的缝合封闭和促进愈合效果，与常规缝线缝合进行了比较。结果提示，前者在吻合口爆破压力、血管吻合口强度及促进管腔内皮化形成等方面，均显著优于后者。
在泌尿外科领域，FS应用也十分广泛。除在肾部分切除和肾创伤等手术中发挥止血功效外，在泌尿道重建、微血管吻合、尿漏封闭、睾丸固定术等操作中，还起到缝合封闭和促进愈合作用 [22，23] Morey等 [24] 对多例单纯耻骨后前列腺切除者术中应用FS，结果提示在一定程度上，FS合理应用可替代常规创面引流。
作为组织粘合剂，FS的应用范围几乎覆盖所有涉及伤口愈合和处理之专科;简列于表1 [25～40] 。
4 小结
概言之，FS的止血和粘合特性在外科领域发挥了重要作用，随着对其生物学特性、临床安全性和释放降解机制研究的进一步深入，有望成为外科医生的有力武器。FS的研究方向主要有:
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(1)进一步提高安全性，尽量减少因使用人血制品而造成疾病传播的危险。基因工程产品或利用转基因动物产生人源性蛋白质，以减少感染和异种交叉反应可能是今后的发展方向[41] 。
(2)含FS组分创面敷料的开发应用，可在止血的同时，促进伤口愈合过程;如可吸收性纤维粘合绷带(absorbable fibrin adhesive bandage，AFAB)等。此类制品尤适用于战伤、烧伤等较大创面的处理 [42] 。
(3)在涉及血管和其他空腔脏器的微创吻合和止血方面，FS有望发挥独到的止血和粘合特性，有效控制创面渗血，并减少和预防吻合口漏的发生。
(4)FS可作为有效药物载体，准确定位于靶器官并局部缓慢释放药物，可避免在全身用药治疗局部疾病方面造成的血液、肝、肾功能的影响。其中以抗肿瘤药物、抗生素等为多 [43，44] ;也有用FS来缓慢释放各类细胞因子乃至细胞株者，以促进伤口生长;特别对某些再生缓慢的组织如软骨组织，可通过局部释放细胞株来促进组织再生 [45] 。
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表1 纤维蛋白胶作为组织粘合剂的外科应用
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作者单位:200025上海第二医科大学附属瑞金医院外科上海消化外科研究所
(编辑子 萱), http://www.100md.com