单向释药口腔溃疡贴片的研制
【摘要】 目的 研制治疗口腔溃疡的醋酸地塞米松(DA)双层缓释贴片剂。方法 将醋酸地塞米松、卡波普、糊精、硬脂酸镁、丙烯酸树脂、二氧化钛、黄色素、邻苯二甲酸二辛酯(DEP)等经一定工艺，形成由可溶性粘附性高分子材料及不溶性高分子材料组成的新颖双层粘贴片，并作含量测定及缓释透粘膜实验。结果 可溶性高分子组成的含药粘贴层粘贴性能好，能延缓DA在口腔内的溶解，延长DA的作用时间，吸收效果好，剂量低，不良反应少。不溶性高分子材料制成的保护层，可使药物在口腔内缓慢溶解，减少苦味，防止不适感，增加作用时间，提高疗效。结论 DA双层缓释贴片是一种治疗口腔溃疡药物醋酸地塞米松的新剂型。
关键词 口腔溃疡 醋酸地塞米松 贴片 鸡肫囊 缓释
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)20-2861-03
Development of one-way sustained-release bistratal drug-film for oral ulcer Ma
, 百拇医药
Xiaopeng，Liu Guoqin，Song PeizhiNaval
Stomatological Research Center，No411Hospital of PLA，Shanghai200081.
【Abstract】 Objective To develop a kind of sustained-release bistratal drug-film which contained dexamˉethasoni acetate(DA)and to use for treating oral ulcer.Methods DA，Carbopol，dextrin，magnesium stearate，eudragˉit，titanium dioxide，yellowish pigment and diocytl phthalate(DEP)were mixed by certain technique.Then a kind of new bistratal durg-film was formed which contained both soluble and insoluble high polymer materal layer.Ingrediˉents of the film were measured and mucous membrane tests were done.Results The soluble layer of the film could stick to mucous membrane well，postpone the liquefying and increase the influencing time of DA in oral cavity.It also had a good resorption quality，low dosage and little side-effects.While the insoluble layer could form a protection film postponing the liquefying of the content，decreasing the bitter taste and uncomfortable sense.So the influencing time were increasing.Conclusion Sustained-release bistratal drug-flim made of DA is a new type medicine using for treating oral ulcer.
, 百拇医药
Key words oral ulcer dexamethasoni acetate sticking film chicken gizzard membrane sustained-release
口腔溃疡是一种难治性、易复发的常见病、多发病，其局部治疗用药有散剂、膏剂、膜剂及针剂等剂型，但由于在口腔内作用时间较短，均直接影响疗效。本研究设计为双层片剂，一面为含有醋酸地塞米松(dexamethasoni acetate，DA)的粘贴层，另一面为无药物的不粘层，并应用缓释技术，旨在寻求一种作用时间长又无不适感、高效的新剂型。
1 材料与方法
1.1 配方与工艺 DA，卡波普(Carbopol)，糊精(dextrin)，硬脂酸镁，丙烯酸树脂，二氧化肽，黄色素，邻苯二甲酸二辛酯(DEP)。DA用无水乙醇溶解后，加入到经100目筛的糊精中充分混匀，过30目筛制粒，60℃烘干后用40目筛整粒，加入到经100目筛的Carbopol、硬脂酸镁中充分混匀，用直径6.0mm平冲压片即得。每片约重40mg。将丙烯酸树脂用95%乙醇溶解，加入DEP、二氧化肽、黄色素适量研磨均匀，涂于上述片剂的一侧，涂层厚约0.4mm，干燥，即形成片剂的保护层。
, 百拇医药
1.2 含量测定 本品含量测定参照中国药典(1990年版附录第34页)收载的醋酸地塞米松原料分析方法，取本品30g，精密称定，研细。精密称适量(约相当于DA7.5mg)置研钵中，加适量甲醇研磨，并用甲醇75ml分次转移至100ml容量瓶中。置50℃～60℃的水浴中保温10min，并连续振摇使DA溶解，放冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，离心。精密量取上清液4ml，内标液1ml置25ml容量瓶中，用甲醇至刻度，摇匀，取20μl进样。
1.3 透粘膜实验 取鸡肫囊作为生物膜，用水洗净，置生理盐水中待用。取容积2ml、直径为1cm的Frank释放池，二池之间放上生物粘膜，在膜的一侧供给室放上本缓释贴片一片;另一侧接受池加2ml生理盐水，然后于37℃保温。对照品的制备:将DA制成含0.3mg的普通片剂，片重约40mg，按以上方法操作。本品与对照品的释放池每隔1h取出2ml溶液，同时补充2ml生理盐水。将取出液用高效液相色谱法测定。
1.4 粘附力与溶解时间 将上述各种材料的片剂(直径6.0mm，厚度2mm)放在两块用水湿润的有机玻璃片上，将上玻璃片匀速向上移动，脱开药物片表面时的力即为粘附力，测定装置见图1。将片剂粘贴于片剂溶出仪的烧杯中(离开液面约1cm)，以水为基质，温度37℃，桨法，100r/min，记录片剂消失所需时间。根据上述实验，选择Carbopol:糊精为10:30的处方，因为既有适合的粘附力，又可保持较长的溶解时间。
, 百拇医药
1.5 稳定性实验 本品经40%、75%RH加速试验3个月;40℃、60℃、80℃、室温、敞口试验10d;25℃、75%RH，25℃、92.5%RH敞口放置10d;2500LUX光照敞口10d等4项稳定性实验，测定其性状、有关物质、粘贴力、含量、溶解性是否符合规定。本品的透粘膜作用要比DA普通片剂作用略强，5h本品透过粘膜的量为标示量的57%左右，而DA普通片剂透过粘膜的量为标示量的44%(见图2)。其性状、有关物质、粘贴力、含量、溶解性均符合规定。
图1 粘附力测定装置图2透粘膜实验结果图
2 结果
2.1 HPLL测定 用高效液相色谱法测定本品的含量幅度为85.0%～120.0%之间。含量回收率:标示量80%为100.3%±0.2987;标示量90%为99.4%±1.0417;标示量100%为99.3%±0.6658;标示量110%为100.0%±0.3555;标示量120%为100.27%±0.1365。线性方程Y=2500.98X-272.80。相关系数r=0.9996。
, 百拇医药
2.2 透粘膜实验结果 见图2。表明本品的透粘膜作用要比DA普通片剂作用略强，5h本品透过粘膜的量为标示量的57%左右，而DA普通片剂透过粘膜的量为标示量的44%。
2.3 粘附力与溶解时间 见表2。选择Carbopol:Dextrin为 10:30的处方，因为既有适合的粘附力，又可保持较长的溶解时间。表1 不同比例3种材料的粘附力及溶解时间Carbopol:HPMC:Dextrin Adhesivenessstrength(F/g) Dissolve Time(t/min)30:0:0 183.6 >360 0:30:0 62.8 >240 15:0:15 190.0 >240 0:15:15 17.8 >120 15:15:30 187.2 >360 5:10:15 117.2 >360 10:5:15 190.2 >360 10:0:30 180.0 >240
2.4 稳定性实验结果 显示本品经40%、75%RH加速试验3个月;40℃、60℃、80℃、室温、敞口试验10d;25℃、75%RH、25℃、92.5%RH敞口放置10d;2500LUX光照敞口10d等4项稳定性实验，其性状、有关物质、粘贴力、含量、溶解性均符合规定。
, 百拇医药
3 讨论
透膜实验是一种体外释药实验，既作体外溶解，同时作为体外透粘膜实验。本研究主要观察DA能否透过粘膜，选择合适的透膜材料组成比例。国外研究口腔粘膜给药系统时，所用实验材料类同透皮给药，采用裸鼠的皮肤、田鼠的颊肉囊膜作为体外透过的生物膜，也有用合成半透膜。经过试验，分离动物的口腔粘膜难度较大，而肠粘膜太薄，牢度差。经考察认为，鸡肫囊为生物膜较为理想。DA具有明显的抗炎作用，特别是对各种化学、机械、病原体、变态反应等引起的炎症有抑制作用 [1～3] 。DA缓释贴片采用可溶性生物粘附性高分子材料制成，粘贴于疮面后，使局部有较高、较长时间的激素浓度。缓释贴片外层则采用不溶性高分子材料作保护层，该保护层可以延缓药物在口腔内的溶解过程。从透粘膜实验来看，DA缓释贴片的通透性优于传统的片剂。
目前市场上的一些药膜，一般在5min左右经唾液溶解消失，有的因粘附力不强而影响口腔溃疡的疗效。本研究结果表明筛选处方中辅料的配比将影响片剂的粘附力和溶解时间。Carbopol为生物粘附剂 [4] ，当Carbopol量多时，粘附力强，但过强的粘附力既无必要又可能引起对粘膜的刺激;而粘附力太小会使片剂不能长时间保留在粘膜上。
, 百拇医药
DA缓释贴片是采用可溶性生物粘附性高分子材料及不溶性材料为基质制成的一种新颖双层片剂。可溶性高分子组成含药的粘贴层，不溶性高分子组成不含药保护层，该保护层可以延缓药物在口腔内的溶解过程，减轻药物的苦味，防止片剂的双向粘附作用而带来的不适感，增加药物的作用时间，提高局部作用药物的疗效。含量测定及透粘膜实验均证明该DA缓释贴片具有局部药物浓度高、缓释时间长、粘贴效果好等优点，是一种适用于临床治疗的新型制剂。
参考文献
1 江明性.药理学.第4版.北京:人民卫生出版社，1996，252-254.
2 Schroeder HE，Miller-Glallser W，Sallay K.Pathomorphologiuc features of the ulcerative stage of oral aphthous ulcerations.Oral Surg，1984，58(3):293-305.
3 张举之.口腔内科学.第3版.北京:人民卫生出版社，1995，360-361.
4 李秉琦，周红梅.口腔扁平苔藓的治疗方法及方案.临床口腔医学杂志，1994，10(3):186-188.
作者单位:200081上海解放军第411医院海军口腔专科中心
(编辑李年令), 百拇医药(马晓蓬 刘国勤 宋培智)
关键词 口腔溃疡 醋酸地塞米松 贴片 鸡肫囊 缓释
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)20-2861-03
Development of one-way sustained-release bistratal drug-film for oral ulcer Ma
, 百拇医药
Xiaopeng，Liu Guoqin，Song PeizhiNaval
Stomatological Research Center，No411Hospital of PLA，Shanghai200081.
【Abstract】 Objective To develop a kind of sustained-release bistratal drug-film which contained dexamˉethasoni acetate(DA)and to use for treating oral ulcer.Methods DA，Carbopol，dextrin，magnesium stearate，eudragˉit，titanium dioxide，yellowish pigment and diocytl phthalate(DEP)were mixed by certain technique.Then a kind of new bistratal durg-film was formed which contained both soluble and insoluble high polymer materal layer.Ingrediˉents of the film were measured and mucous membrane tests were done.Results The soluble layer of the film could stick to mucous membrane well，postpone the liquefying and increase the influencing time of DA in oral cavity.It also had a good resorption quality，low dosage and little side-effects.While the insoluble layer could form a protection film postponing the liquefying of the content，decreasing the bitter taste and uncomfortable sense.So the influencing time were increasing.Conclusion Sustained-release bistratal drug-flim made of DA is a new type medicine using for treating oral ulcer.
, 百拇医药
Key words oral ulcer dexamethasoni acetate sticking film chicken gizzard membrane sustained-release
口腔溃疡是一种难治性、易复发的常见病、多发病，其局部治疗用药有散剂、膏剂、膜剂及针剂等剂型，但由于在口腔内作用时间较短，均直接影响疗效。本研究设计为双层片剂，一面为含有醋酸地塞米松(dexamethasoni acetate，DA)的粘贴层，另一面为无药物的不粘层，并应用缓释技术，旨在寻求一种作用时间长又无不适感、高效的新剂型。
1 材料与方法
1.1 配方与工艺 DA，卡波普(Carbopol)，糊精(dextrin)，硬脂酸镁，丙烯酸树脂，二氧化肽，黄色素，邻苯二甲酸二辛酯(DEP)。DA用无水乙醇溶解后，加入到经100目筛的糊精中充分混匀，过30目筛制粒，60℃烘干后用40目筛整粒，加入到经100目筛的Carbopol、硬脂酸镁中充分混匀，用直径6.0mm平冲压片即得。每片约重40mg。将丙烯酸树脂用95%乙醇溶解，加入DEP、二氧化肽、黄色素适量研磨均匀，涂于上述片剂的一侧，涂层厚约0.4mm，干燥，即形成片剂的保护层。
, 百拇医药
1.2 含量测定 本品含量测定参照中国药典(1990年版附录第34页)收载的醋酸地塞米松原料分析方法，取本品30g，精密称定，研细。精密称适量(约相当于DA7.5mg)置研钵中，加适量甲醇研磨，并用甲醇75ml分次转移至100ml容量瓶中。置50℃～60℃的水浴中保温10min，并连续振摇使DA溶解，放冷至室温，加甲醇至刻度，摇匀，离心。精密量取上清液4ml，内标液1ml置25ml容量瓶中，用甲醇至刻度，摇匀，取20μl进样。
1.3 透粘膜实验 取鸡肫囊作为生物膜，用水洗净，置生理盐水中待用。取容积2ml、直径为1cm的Frank释放池，二池之间放上生物粘膜，在膜的一侧供给室放上本缓释贴片一片;另一侧接受池加2ml生理盐水，然后于37℃保温。对照品的制备:将DA制成含0.3mg的普通片剂，片重约40mg，按以上方法操作。本品与对照品的释放池每隔1h取出2ml溶液，同时补充2ml生理盐水。将取出液用高效液相色谱法测定。
1.4 粘附力与溶解时间 将上述各种材料的片剂(直径6.0mm，厚度2mm)放在两块用水湿润的有机玻璃片上，将上玻璃片匀速向上移动，脱开药物片表面时的力即为粘附力，测定装置见图1。将片剂粘贴于片剂溶出仪的烧杯中(离开液面约1cm)，以水为基质，温度37℃，桨法，100r/min，记录片剂消失所需时间。根据上述实验，选择Carbopol:糊精为10:30的处方，因为既有适合的粘附力，又可保持较长的溶解时间。
, 百拇医药
1.5 稳定性实验 本品经40%、75%RH加速试验3个月;40℃、60℃、80℃、室温、敞口试验10d;25℃、75%RH，25℃、92.5%RH敞口放置10d;2500LUX光照敞口10d等4项稳定性实验，测定其性状、有关物质、粘贴力、含量、溶解性是否符合规定。本品的透粘膜作用要比DA普通片剂作用略强，5h本品透过粘膜的量为标示量的57%左右，而DA普通片剂透过粘膜的量为标示量的44%(见图2)。其性状、有关物质、粘贴力、含量、溶解性均符合规定。
图1 粘附力测定装置图2透粘膜实验结果图
2 结果
2.1 HPLL测定 用高效液相色谱法测定本品的含量幅度为85.0%～120.0%之间。含量回收率:标示量80%为100.3%±0.2987;标示量90%为99.4%±1.0417;标示量100%为99.3%±0.6658;标示量110%为100.0%±0.3555;标示量120%为100.27%±0.1365。线性方程Y=2500.98X-272.80。相关系数r=0.9996。
, 百拇医药
2.2 透粘膜实验结果 见图2。表明本品的透粘膜作用要比DA普通片剂作用略强，5h本品透过粘膜的量为标示量的57%左右，而DA普通片剂透过粘膜的量为标示量的44%。
2.3 粘附力与溶解时间 见表2。选择Carbopol:Dextrin为 10:30的处方，因为既有适合的粘附力，又可保持较长的溶解时间。表1 不同比例3种材料的粘附力及溶解时间Carbopol:HPMC:Dextrin Adhesivenessstrength(F/g) Dissolve Time(t/min)30:0:0 183.6 >360 0:30:0 62.8 >240 15:0:15 190.0 >240 0:15:15 17.8 >120 15:15:30 187.2 >360 5:10:15 117.2 >360 10:5:15 190.2 >360 10:0:30 180.0 >240
2.4 稳定性实验结果 显示本品经40%、75%RH加速试验3个月;40℃、60℃、80℃、室温、敞口试验10d;25℃、75%RH、25℃、92.5%RH敞口放置10d;2500LUX光照敞口10d等4项稳定性实验，其性状、有关物质、粘贴力、含量、溶解性均符合规定。
, 百拇医药
3 讨论
透膜实验是一种体外释药实验，既作体外溶解，同时作为体外透粘膜实验。本研究主要观察DA能否透过粘膜，选择合适的透膜材料组成比例。国外研究口腔粘膜给药系统时，所用实验材料类同透皮给药，采用裸鼠的皮肤、田鼠的颊肉囊膜作为体外透过的生物膜，也有用合成半透膜。经过试验，分离动物的口腔粘膜难度较大，而肠粘膜太薄，牢度差。经考察认为，鸡肫囊为生物膜较为理想。DA具有明显的抗炎作用，特别是对各种化学、机械、病原体、变态反应等引起的炎症有抑制作用 [1～3] 。DA缓释贴片采用可溶性生物粘附性高分子材料制成，粘贴于疮面后，使局部有较高、较长时间的激素浓度。缓释贴片外层则采用不溶性高分子材料作保护层，该保护层可以延缓药物在口腔内的溶解过程。从透粘膜实验来看，DA缓释贴片的通透性优于传统的片剂。
目前市场上的一些药膜，一般在5min左右经唾液溶解消失，有的因粘附力不强而影响口腔溃疡的疗效。本研究结果表明筛选处方中辅料的配比将影响片剂的粘附力和溶解时间。Carbopol为生物粘附剂 [4] ，当Carbopol量多时，粘附力强，但过强的粘附力既无必要又可能引起对粘膜的刺激;而粘附力太小会使片剂不能长时间保留在粘膜上。
, 百拇医药
DA缓释贴片是采用可溶性生物粘附性高分子材料及不溶性材料为基质制成的一种新颖双层片剂。可溶性高分子组成含药的粘贴层，不溶性高分子组成不含药保护层，该保护层可以延缓药物在口腔内的溶解过程，减轻药物的苦味，防止片剂的双向粘附作用而带来的不适感，增加药物的作用时间，提高局部作用药物的疗效。含量测定及透粘膜实验均证明该DA缓释贴片具有局部药物浓度高、缓释时间长、粘贴效果好等优点，是一种适用于临床治疗的新型制剂。
参考文献
1 江明性.药理学.第4版.北京:人民卫生出版社，1996，252-254.
2 Schroeder HE，Miller-Glallser W，Sallay K.Pathomorphologiuc features of the ulcerative stage of oral aphthous ulcerations.Oral Surg，1984，58(3):293-305.
3 张举之.口腔内科学.第3版.北京:人民卫生出版社，1995，360-361.
4 李秉琦，周红梅.口腔扁平苔藓的治疗方法及方案.临床口腔医学杂志，1994，10(3):186-188.
作者单位:200081上海解放军第411医院海军口腔专科中心
(编辑李年令), 百拇医药(马晓蓬 刘国勤 宋培智)