化疗后血小板减少及治疗
【文献标识码】 A【文章编号】 1606-8106(2003)22-3074-03
大多数的化学治疗药物都具有很强的骨髓毒性，会导致患者白细胞和血小板下降，由于红细胞寿命较长，受影响相对较小，因而对白细胞和血小板的影响表现更加显著。白细胞减少会造成免疫功能低下，血小板的减少则可能导致出血性疾病的发生。近年来随着集落刺激因子的成功开发与应用，使得白细胞减少已不再是化学治疗过程中的障碍，但对于血小板减少，临床仍缺乏有效的治疗手段，一些治疗方法还并不成熟，疗效有待进一步提高。随着一些新的化疗药物开发和大剂量化疗的应用，对化疗引起血小板减少的机制及其预防与治疗的研究逐渐受到重视，这方面的研究日益增多，本文就国内外的研究进展做一简要综述。
1 血小板产生的细胞分子机制和相关细胞因子
血小板的产生是由造血干细胞在造血微环境中经过多种调节因子的复杂作用下逐步完成的。
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1.1 造血干细胞与造血微环境 造血干细胞(HSC)是高度表达CD34抗原，不表达HLA-DR和各系相关抗原的一类细胞。它在造血组织中数量很少，但有多向分化的潜能，故也称多能造血干细胞(PHSC)。它具有高度自我更新和自我复制的能力。造血干细胞是由不同年龄等级的干细胞组成，它不能用形态学方法识别。对于血小板生成而言，最早的造血干细胞称为全能造血干细胞，即淋巴-骨髓造血干细胞，它分化为髓系限制性干细胞，这种干细胞可进一步分化为巨核系祖细胞，继之分化为巨核细胞，再进一步分化为各种成熟血小板。造血诱导微环境(简称造血微环境，HIM)是支持和调节造血细胞生长发育的内环境，主要有血窦系统、窦间质细胞和细胞外基质。造血微环境通过分泌细胞因子并与造血细胞密切接触来调节造血。造血微环境包括三个部分:(1)微血管系统。由小动脉、毛细血管、血窦及静脉组成;(2)结缔组织。由纤维组织、基质和细胞组成;(3)神经纤维。与微血管系统和结缔组织相伴随。不同造血微环境可诱导造血干细胞向不同方向分化。微血管系统起调节进出微血管的营养、能量交换、组织酸碱度、氧分压、二氧化碳分压及血细胞的释放等作用。所以，抑制基质形成的因子可抑制造血细胞的增殖，促进基质形成的因子可促进造血细胞的增殖。刘静 [1] 及Koc [2] 等的临床实验表明，长期化疗后骨髓基质细胞数明显减少，输注体外扩增的自体骨髓基质细胞可明显缩短白细胞计数、血小板计数恢复至正常的时间，说明造血微环境对造血细胞有着重要作用。
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1.2 造血细胞生长调节因子 早年研究显示血小板生成是由血小板生成刺激因子(TPO)和巨核细胞集落刺激因子(M-CSF)调节巨核祖细胞的增殖，后者则通过刺激巨核细胞成熟而促进血小板生成。除了上述两种刺激因子外，最近研究又发现有些细胞生长因子也有类似作用。白细胞介素-1在造血过程中能调节造血祖细胞的周期，加强骨髓基质细胞合成集落刺激因子的能力，也可直接作用于干细胞刺激血小板的生成。白细胞介素-3，又称多集落刺激因子，对造血细胞有广谱的刺激分化作用。它可增加骨髓祖细胞的数量，并主要对巨核细胞起促进增殖作用[3，4] 。白细胞介素-6，它是一个多功能细胞因子，可加速巨核细胞成熟分化，白细胞介素-3与白细胞介素-6在加速血小板生成中有协同作用 [5] 。白细胞介素-11，它是一种促血小板生成的细胞因子，能直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的分化成熟，促进巨核细胞和血细胞的生成增加体内血小板计数并保持其功能 [6] 。巨核细胞生成血小板的过程又受着自身负反馈机制及组织因子的调控，这些因子包括血小板因子4 [7] 、β-血小板球蛋白前体结缔组织活化肽Ⅲ等。此外，α、β干扰素也可抑制巨核细胞生长作用。
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2 血小板参数及在化疗中的改变和意义
随着临床医学研究的深入，单纯的血小板计数已经不能满足临床上对某些疾病诊断的需要，而另一方面，医学科学技术的发展，使得更多的检验得以实现，就血小板而言:已由过去的单纯血小板数(PLT)，增加到血小板系列参数即血小板压积(PCT=PLT×MPV)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)等。由于多种疾病发生及治疗过程中可引起血小板系列参数的改变，因此使其更具价值。但受到仪器的限制，在国内这些指标的检测最近才得以较为广泛的实现，且已引起许多临床医师的兴趣。研究表明，不同大小、数量、密度和老幼的血小板其功能是不同的。血小板数量的意义是明确的，即血小板聚集程度随血小板浓度增高而增加。有学者用逆流离心机可将一份献血员的血小板分成大小不同的亚群，并证明血小板大的亚群其聚集速度和程度大于血小板小的亚群，且在摄取和释放5-HT、ATP、β-TG、花生四烯酸的渗入、释放和代谢等也均高于小的亚群。MPV的意义还在于区分血小板减少的原因。如果是骨髓增生低下引起的血小板减少，MPV轻度减少或无变化，而由血小板本身被破坏增加引起的血小板减少MPV则增大。有作者对肿瘤患者化疗前后血小板系列参数的关系作初步探讨，血小板数无论是男性患者还是女性患者化疗后比化疗前PLT均有明显减少;经统计学分析，差异有显著性(P<0.05);PCT随血小板数的减少而比化疗前亦有明显减少，统计学计算同样差异有显著性(P<0.05)。而MPV和PDW两项参数在男女性别肿瘤患者的化疗前后差异均无显著性(P>0.05)。可见在肿瘤患者的化疗过程中将PCT、MPV及PDW等参数也列入治疗前后观察的重要参数是很有意义的 [8，9] 。
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3 目前的治疗对策及研究进展
3.1 血小板输注 血小板输注，对预防和治疗因血小板减少或血小板功能缺陷引起的出血是一种最常用、有效的治疗方法，并可降低放疗和化疗后血小板减少导致出血的病死率。因此，其治疗效果倍受关注。国外20世纪60年代开始预防性输注血小板，此后比例逐年增加，对降低致命性出血起到明显作用，国内文献报道亦证实了这一点。林雯 [10] 等人进行系统观察表明血小板输注效果良好，93.5%病人输注后血小板明显上升，85%病人表现出较好止血作用，这表明血小板输注是肿瘤化疗中强有力的支持手段，且副反应轻微(6.5%)。但由于血小板具有与其它血液成分共有的抗原(HLA、ABO、IP等)及血小板本身特有抗原(Pla、ba K6等)反复接受输血产生相应的抗体，发生血小板同种异型免疫反应，导致输注效果下降。此外，血小板输注的效果还取决于脾的功能、骨髓移植效果、DIC出现与否及HLA引起的同种异型免疫反应，因此会导致无效血小板输注 [11] 。
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3.2 中药治疗 采用中西医结合治疗能明显降低化疗中白细胞、血小板减少程度(P<0.01)明显减轻化疗中消化系统的毒性。中药“升血汤”中太子参、茯苓、白术、益气健脾取其四君子汤之义，配合当归、山甲、鸡血藤行血、补血、通络舒筋、推陈出新。阿胶，大枣滋阴养血，补骨脂、女贞子、黄芪、黄精益气健脾补肾。诸药合用，从而达到脾胃得健，气血双补之功效 [12] 。据现代药理研究，本方中补骨脂、女贞子、黄芪等对小鼠骨髓多能干细胞及粒细胞的增殖有促进作用，具有提高血细胞的功能。黄精能使脱氧核糖核酸升高，而直接促进骨髓造血功能。鸡血藤、当归、大枣、阿胶可升高血细胞活性成分，促进血小板形成;中医研究院广安门医院亦研究该药(太子参、茯苓、白术、鸡血藤、女贞子、黄芪、补骨脂)配合化疗，有减低毒副反应及提高远期生存率的作用。临床分析，中西医结合组明显优于西医组，而且白细胞，血小板上升幅度大，可以尽快恢复病人的健康，提高病人的生存率，为化疗患者康复又辟新径 [13] 。
3.3 细胞因子的开发和应用 粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种能促进骨髓中性粒细胞系、单核细胞系和巨噬细胞系发育和成熟，增强外周血成熟粒细胞和单核吞噬细胞功能的酸性糖蛋白。有学者报道，对实体肿瘤的大剂量化疗及自体骨髓移植后的患者分别给予外周血祖细胞、rHu GM-CSF125mg/d、rHu GM-CSF250g/d，对比其疗效，其发现给予rHu GM-CSF组的单核细胞数及血小板数量升高速度明显比给予外周血祖细胞组快(P=0.0004)，而且rHu GM-CSF250mg/d组疗效也较rHuGM-CSF125mg/d好(P=0.04)。细胞因子的研究和使用:(1)血小板生成素(TPO)是近年来新发现的造血生长因子，它可特异的作用于巨核造血系统，体外培养可明显促进CFU-MK的生长，体内应用可明显提高外周血小板数 [14] 。TPO广泛的临床应用前景吸引科学家们进行了大量的临床前研究，并迅速进入了Ⅰ期、Ⅱ期临床试验阶段。有报道，当单独使用TPO时，0.3mg/kg和1mg/kg的剂量可使血小板计数分别增加51%和58.4%。实验表明 [15，16] ，无论对卡铂、环磷酰胺、紫杉醇等化疗药引起的血小板减少，还是对放疗引起的血小板减少，血小板生成素(rhTPO)均能明显减轻血小板减少程度和时程，加速血小板恢复，减少血小板输注。(2)重组白细胞介素-11，美国FDA于1997年底批准重组白细胞介素-11(rhIL-11)上市，用于化疗后容易发生严重血小板减少症的恶性肿瘤病人，防止严重血小板减少症的发生，减少输注血小板治疗的需要 [17] 。国内也开始将其应用到临床，疗效显示，它可减少重度血小板减少症的发生，缩短重度血小板减少症的持续时间，且升血小板作用维持时间较长。 用药后，肝肾功能及凝血功能指标均无明显影响，多数不良反应在用药过程中自行缓解或消失。而且实验研究还发现对于接受放疗的骨髓造血系统，rhIL-11可明显缩短外周血血小板最低值的持续时间，早期给药可明显升高血小板最低值 [18] 。(3)PIXY321，它是一种GM-CSF和IL-3的融合蛋白质。在体内和体外的实验中，PIXY321已表现出GM-CSF和IL-3的综合作用。尽管仅在Ⅰ、Ⅱ期实验中初步应用，但其在刺激多种血细胞生成的效果还是令人鼓舞的 [19] 。国内有学者将其应用于受照射动物身上，发现血小板平均峰值、最低峰值均高于对照组，且有明显剂量依赖性。(4)细胞保护剂，癌药物对正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统和粘膜上皮等均有毒性。这些毒性限制抗癌药物的治疗强度，明显地影响生存质量及威胁生命。改善治疗的方法包括提高恶性细胞的对化疗的敏感性或降低化疗药物对正常组织的毒性，发展保护正常组织(不保护恶性细胞)免受损伤的药物。保护途径有两种方法:一种是在治疗后应用保护性及救援性药物(如:CF、Mesna);另一种是化疗前应用保护性药物(如:Amifostine)。临床前研究和Ⅱ、Ⅲ期临床试验已阐明Amifostine能明显地减少抗癌药物引起的骨髓、血液系统毒性。大量临床研究表明Amifostine对顺铂、卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素C和长春新碱等所致的血液毒性都有保护作用。目前美国、欧洲正进行进一步的广泛的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，已有不少文章报道其在骨髓、肾脏、神经系统等方面的保护 [20，21] 。
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参考文献
1 刘静，纪树荃，周琳丽，等.化疗对造血微环境的影响及化疗后回输自体骨髓基质细胞对造血功能恢复的作用.中华血液学杂志，2001，22(7):341-343.
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作者单位:223001江苏淮安解放军第八二医院肿瘤科
710032陕西西安第四军医大学西京医院肿瘤中心
(编辑曲全), 百拇医药(杜云翔)
大多数的化学治疗药物都具有很强的骨髓毒性，会导致患者白细胞和血小板下降，由于红细胞寿命较长，受影响相对较小，因而对白细胞和血小板的影响表现更加显著。白细胞减少会造成免疫功能低下，血小板的减少则可能导致出血性疾病的发生。近年来随着集落刺激因子的成功开发与应用，使得白细胞减少已不再是化学治疗过程中的障碍，但对于血小板减少，临床仍缺乏有效的治疗手段，一些治疗方法还并不成熟，疗效有待进一步提高。随着一些新的化疗药物开发和大剂量化疗的应用，对化疗引起血小板减少的机制及其预防与治疗的研究逐渐受到重视，这方面的研究日益增多，本文就国内外的研究进展做一简要综述。
1 血小板产生的细胞分子机制和相关细胞因子
血小板的产生是由造血干细胞在造血微环境中经过多种调节因子的复杂作用下逐步完成的。
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1.1 造血干细胞与造血微环境 造血干细胞(HSC)是高度表达CD34抗原，不表达HLA-DR和各系相关抗原的一类细胞。它在造血组织中数量很少，但有多向分化的潜能，故也称多能造血干细胞(PHSC)。它具有高度自我更新和自我复制的能力。造血干细胞是由不同年龄等级的干细胞组成，它不能用形态学方法识别。对于血小板生成而言，最早的造血干细胞称为全能造血干细胞，即淋巴-骨髓造血干细胞，它分化为髓系限制性干细胞，这种干细胞可进一步分化为巨核系祖细胞，继之分化为巨核细胞，再进一步分化为各种成熟血小板。造血诱导微环境(简称造血微环境，HIM)是支持和调节造血细胞生长发育的内环境，主要有血窦系统、窦间质细胞和细胞外基质。造血微环境通过分泌细胞因子并与造血细胞密切接触来调节造血。造血微环境包括三个部分:(1)微血管系统。由小动脉、毛细血管、血窦及静脉组成;(2)结缔组织。由纤维组织、基质和细胞组成;(3)神经纤维。与微血管系统和结缔组织相伴随。不同造血微环境可诱导造血干细胞向不同方向分化。微血管系统起调节进出微血管的营养、能量交换、组织酸碱度、氧分压、二氧化碳分压及血细胞的释放等作用。所以，抑制基质形成的因子可抑制造血细胞的增殖，促进基质形成的因子可促进造血细胞的增殖。刘静 [1] 及Koc [2] 等的临床实验表明，长期化疗后骨髓基质细胞数明显减少，输注体外扩增的自体骨髓基质细胞可明显缩短白细胞计数、血小板计数恢复至正常的时间，说明造血微环境对造血细胞有着重要作用。
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1.2 造血细胞生长调节因子 早年研究显示血小板生成是由血小板生成刺激因子(TPO)和巨核细胞集落刺激因子(M-CSF)调节巨核祖细胞的增殖，后者则通过刺激巨核细胞成熟而促进血小板生成。除了上述两种刺激因子外，最近研究又发现有些细胞生长因子也有类似作用。白细胞介素-1在造血过程中能调节造血祖细胞的周期，加强骨髓基质细胞合成集落刺激因子的能力，也可直接作用于干细胞刺激血小板的生成。白细胞介素-3，又称多集落刺激因子，对造血细胞有广谱的刺激分化作用。它可增加骨髓祖细胞的数量，并主要对巨核细胞起促进增殖作用[3，4] 。白细胞介素-6，它是一个多功能细胞因子，可加速巨核细胞成熟分化，白细胞介素-3与白细胞介素-6在加速血小板生成中有协同作用 [5] 。白细胞介素-11，它是一种促血小板生成的细胞因子，能直接刺激造血干细胞和巨核系祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的分化成熟，促进巨核细胞和血细胞的生成增加体内血小板计数并保持其功能 [6] 。巨核细胞生成血小板的过程又受着自身负反馈机制及组织因子的调控，这些因子包括血小板因子4 [7] 、β-血小板球蛋白前体结缔组织活化肽Ⅲ等。此外，α、β干扰素也可抑制巨核细胞生长作用。
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2 血小板参数及在化疗中的改变和意义
随着临床医学研究的深入，单纯的血小板计数已经不能满足临床上对某些疾病诊断的需要，而另一方面，医学科学技术的发展，使得更多的检验得以实现，就血小板而言:已由过去的单纯血小板数(PLT)，增加到血小板系列参数即血小板压积(PCT=PLT×MPV)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)等。由于多种疾病发生及治疗过程中可引起血小板系列参数的改变，因此使其更具价值。但受到仪器的限制，在国内这些指标的检测最近才得以较为广泛的实现，且已引起许多临床医师的兴趣。研究表明，不同大小、数量、密度和老幼的血小板其功能是不同的。血小板数量的意义是明确的，即血小板聚集程度随血小板浓度增高而增加。有学者用逆流离心机可将一份献血员的血小板分成大小不同的亚群，并证明血小板大的亚群其聚集速度和程度大于血小板小的亚群，且在摄取和释放5-HT、ATP、β-TG、花生四烯酸的渗入、释放和代谢等也均高于小的亚群。MPV的意义还在于区分血小板减少的原因。如果是骨髓增生低下引起的血小板减少，MPV轻度减少或无变化，而由血小板本身被破坏增加引起的血小板减少MPV则增大。有作者对肿瘤患者化疗前后血小板系列参数的关系作初步探讨，血小板数无论是男性患者还是女性患者化疗后比化疗前PLT均有明显减少;经统计学分析，差异有显著性(P<0.05);PCT随血小板数的减少而比化疗前亦有明显减少，统计学计算同样差异有显著性(P<0.05)。而MPV和PDW两项参数在男女性别肿瘤患者的化疗前后差异均无显著性(P>0.05)。可见在肿瘤患者的化疗过程中将PCT、MPV及PDW等参数也列入治疗前后观察的重要参数是很有意义的 [8，9] 。
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3 目前的治疗对策及研究进展
3.1 血小板输注 血小板输注，对预防和治疗因血小板减少或血小板功能缺陷引起的出血是一种最常用、有效的治疗方法，并可降低放疗和化疗后血小板减少导致出血的病死率。因此，其治疗效果倍受关注。国外20世纪60年代开始预防性输注血小板，此后比例逐年增加，对降低致命性出血起到明显作用，国内文献报道亦证实了这一点。林雯 [10] 等人进行系统观察表明血小板输注效果良好，93.5%病人输注后血小板明显上升，85%病人表现出较好止血作用，这表明血小板输注是肿瘤化疗中强有力的支持手段，且副反应轻微(6.5%)。但由于血小板具有与其它血液成分共有的抗原(HLA、ABO、IP等)及血小板本身特有抗原(Pla、ba K6等)反复接受输血产生相应的抗体，发生血小板同种异型免疫反应，导致输注效果下降。此外，血小板输注的效果还取决于脾的功能、骨髓移植效果、DIC出现与否及HLA引起的同种异型免疫反应，因此会导致无效血小板输注 [11] 。
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3.2 中药治疗 采用中西医结合治疗能明显降低化疗中白细胞、血小板减少程度(P<0.01)明显减轻化疗中消化系统的毒性。中药“升血汤”中太子参、茯苓、白术、益气健脾取其四君子汤之义，配合当归、山甲、鸡血藤行血、补血、通络舒筋、推陈出新。阿胶，大枣滋阴养血，补骨脂、女贞子、黄芪、黄精益气健脾补肾。诸药合用，从而达到脾胃得健，气血双补之功效 [12] 。据现代药理研究，本方中补骨脂、女贞子、黄芪等对小鼠骨髓多能干细胞及粒细胞的增殖有促进作用，具有提高血细胞的功能。黄精能使脱氧核糖核酸升高，而直接促进骨髓造血功能。鸡血藤、当归、大枣、阿胶可升高血细胞活性成分，促进血小板形成;中医研究院广安门医院亦研究该药(太子参、茯苓、白术、鸡血藤、女贞子、黄芪、补骨脂)配合化疗，有减低毒副反应及提高远期生存率的作用。临床分析，中西医结合组明显优于西医组，而且白细胞，血小板上升幅度大，可以尽快恢复病人的健康，提高病人的生存率，为化疗患者康复又辟新径 [13] 。
3.3 细胞因子的开发和应用 粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种能促进骨髓中性粒细胞系、单核细胞系和巨噬细胞系发育和成熟，增强外周血成熟粒细胞和单核吞噬细胞功能的酸性糖蛋白。有学者报道，对实体肿瘤的大剂量化疗及自体骨髓移植后的患者分别给予外周血祖细胞、rHu GM-CSF125mg/d、rHu GM-CSF250g/d，对比其疗效，其发现给予rHu GM-CSF组的单核细胞数及血小板数量升高速度明显比给予外周血祖细胞组快(P=0.0004)，而且rHu GM-CSF250mg/d组疗效也较rHuGM-CSF125mg/d好(P=0.04)。细胞因子的研究和使用:(1)血小板生成素(TPO)是近年来新发现的造血生长因子，它可特异的作用于巨核造血系统，体外培养可明显促进CFU-MK的生长，体内应用可明显提高外周血小板数 [14] 。TPO广泛的临床应用前景吸引科学家们进行了大量的临床前研究，并迅速进入了Ⅰ期、Ⅱ期临床试验阶段。有报道，当单独使用TPO时，0.3mg/kg和1mg/kg的剂量可使血小板计数分别增加51%和58.4%。实验表明 [15，16] ，无论对卡铂、环磷酰胺、紫杉醇等化疗药引起的血小板减少，还是对放疗引起的血小板减少，血小板生成素(rhTPO)均能明显减轻血小板减少程度和时程，加速血小板恢复，减少血小板输注。(2)重组白细胞介素-11，美国FDA于1997年底批准重组白细胞介素-11(rhIL-11)上市，用于化疗后容易发生严重血小板减少症的恶性肿瘤病人，防止严重血小板减少症的发生，减少输注血小板治疗的需要 [17] 。国内也开始将其应用到临床，疗效显示，它可减少重度血小板减少症的发生，缩短重度血小板减少症的持续时间，且升血小板作用维持时间较长。 用药后，肝肾功能及凝血功能指标均无明显影响，多数不良反应在用药过程中自行缓解或消失。而且实验研究还发现对于接受放疗的骨髓造血系统，rhIL-11可明显缩短外周血血小板最低值的持续时间，早期给药可明显升高血小板最低值 [18] 。(3)PIXY321，它是一种GM-CSF和IL-3的融合蛋白质。在体内和体外的实验中，PIXY321已表现出GM-CSF和IL-3的综合作用。尽管仅在Ⅰ、Ⅱ期实验中初步应用，但其在刺激多种血细胞生成的效果还是令人鼓舞的 [19] 。国内有学者将其应用于受照射动物身上，发现血小板平均峰值、最低峰值均高于对照组，且有明显剂量依赖性。(4)细胞保护剂，癌药物对正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统和粘膜上皮等均有毒性。这些毒性限制抗癌药物的治疗强度，明显地影响生存质量及威胁生命。改善治疗的方法包括提高恶性细胞的对化疗的敏感性或降低化疗药物对正常组织的毒性，发展保护正常组织(不保护恶性细胞)免受损伤的药物。保护途径有两种方法:一种是在治疗后应用保护性及救援性药物(如:CF、Mesna);另一种是化疗前应用保护性药物(如:Amifostine)。临床前研究和Ⅱ、Ⅲ期临床试验已阐明Amifostine能明显地减少抗癌药物引起的骨髓、血液系统毒性。大量临床研究表明Amifostine对顺铂、卡铂、环磷酰胺、丝裂霉素C和长春新碱等所致的血液毒性都有保护作用。目前美国、欧洲正进行进一步的广泛的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，已有不少文章报道其在骨髓、肾脏、神经系统等方面的保护 [20，21] 。
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参考文献
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作者单位:223001江苏淮安解放军第八二医院肿瘤科
710032陕西西安第四军医大学西京医院肿瘤中心
(编辑曲全), 百拇医药(杜云翔)