糖尿病肾病药物防治的大型临床研究
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)20-2878-03
糖尿病肾病作为糖尿病最严重的并发症，早期防治可以取得较好的治疗效果与卫生经济学效益，而降糖治疗与降压治疗是目前早期防治糖尿病肾病的主要手段，近年来所进行的一系列大型临床研究充分证实了糖尿病肾病患者强化降糖、降压的有效性和安全性。
糖尿病肾病是常见的糖尿病慢性并发症，在发达国家已成为终末期肾病的首要原因，在我国则是导致慢性肾功能衰竭的第三位元凶。近年来，随着循证医学的方法与观点在临床医学中的广泛渗透，糖尿病肾病的防治领域也出现了一系列大规模的临床试验与研究，这些临床试验与研究既为糖尿病肾病的防治措施提供了充分的证据与合理的指导，本文就此领域的临床研究进展作一综述。
1 强化血糖控制
高血糖是糖尿病的最本质的特征，也是引起其一系列并发症的根本原因。因此，从理论上说，通过控制血糖，应当可以早期防治糖尿病肾病。许多有关控制血糖的研究也确实证实了这种观点，其中以在1型糖尿病患者中进行的糖尿病控制与并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)与对2型糖尿病患者进行的英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)最有说服力。
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1.1 DCCT [1] DCCT是一项旨在探讨强化血糖控制对1型糖尿病患者微血管病变影响的随机、多中心、双盲对照的临床研究。该研究共吸收了1441例1型糖尿病患者，其中726例无微血管并发症，且糖尿病病程少于5年者被分入一级预防组，剩余的715例出现轻到中度背景性视网膜病变，有或没有微量白蛋白尿，病程不超过15年者则被分到二级预防组。受试者被随机分配接受强化血糖治疗或传统治疗，两组间的平均糖化血红蛋白与平均血糖均存在着明显差异。随访结束发现，通过强化血糖控制，糖尿病微血管病变与神经病变终点事件的危险性大幅度下降，两个干预组(一级预防组与二级预防组)中微量白蛋白尿[白蛋白排泄率(AER)超过28μg/min(40mg/24h)]的发生率总共降低了39%，持续性微量白蛋白尿降低了60%，临床糖尿病肾病的危险性降低了54%。在二级预防组，随访5年后，传统治疗组有6.5%的患者AER升高，强化治疗组则基本上没有AER升高的病例(低于0.3%/年)。值得注意的是，两组之间血压改变的程度及血压本身的数值并没有差异。
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1.2 糖尿病干预与并发症的流行病学研究(EDIC) [2] DCˉCT结束之后，传统治疗组患者开始接受强化治疗，其中的1375例又自愿参加了EDIC研究，后者是为了观察与评价DCCT中强化治疗与传统治疗对糖尿病微血管病变的长期影响而进行的一项临床试验。随访4年发现，原传统治疗组(573例)和原强化治疗组(601例)中分别有11%和5%的患者发生了微量白蛋白尿，强化治疗组发生微量白蛋白尿的风险降低了53%。说明尽管一些DCCT中原强化治疗组患者在DCCT结束后HbA 1 C上升，但通过强化血糖治疗对微血管病变带来的益处至少可以维持4年。
1.3 UKPDS [3～5] UKPDS是一项在5102例2型糖尿病人群中进行的旨在阐明强化血糖控制与减少糖尿病并发症之间作用的一项随机、多中心、对照的临床试验，平均随访时间为10年。结果提示，与传统治疗组相比，强化治疗组的患者发生微血管并发症终点事件的风险下降了25%。随访9、12和15年，强化治疗组微量白蛋白尿的风险比传统治疗组分别降低24%、33%和30%;随访第9年与第12年时，血清肌酐升高两倍的风险在强化治疗组分别比传统治疗组降低60%与74%。
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1.4 Kumamoto研究 [6] 这项研究由日本的Kumamoto大学用6年时间实施进行，其设计与DCCT相似，但参与者为非肥胖的2型糖尿病患者。6年的随访情况表明，两组中血糖控制结果与发生并发症的风险之间的关系与DCCT研究结果类似，强化治疗组的糖尿病肾病的进展减少了70%。
1.5 肾脏活检与移植研究(Renal Biopsy and Transplantation Studies) 一项在有微量蛋白尿的1型糖尿病患者中进行的随机化的前瞻性研究中 [7] ，受试者随机接受强化治疗或传统治疗。在治疗前以及治疗开始后26～34个月进行肾活检，终点事件为观察到肾小球的结构改变。结果发现，强化治疗组与传统治疗组的肾小球基膜厚度之间存在着明显差异，并且，与强化治疗组相比，传统治疗组患者存在着基质/系膜容积分数的升高与基质成分体积的增加。
有人对12例1型糖尿病患者接受胰腺移植(在肾移植之后1到7年)之前进行了肾活检，之后，至少1.9年再进行活检复查。在胰腺移植之前，系膜的容积正常或仅轻度增多，肾小球基膜轻微增厚。随后的访视并没有观察到肾脏结构病理改变的进展。胰腺移植后，与13例接受肾脏移植而未接受胰腺移植的病人相比，肾小球体积有所减少 [8] 。对8例没有尿毒症但存在轻微到较重的糖尿病肾病的1型糖尿病人进行长期限随访研究 [9] ，随访内容包括肾功能与肾活检，时间为胰腺移植时以及移植后5年与10年。其结果为，移植前平均尿微量白蛋白排泄率为100mg/日，移植后5年时为30mg/日，10年时为20mg/日。移植时的肌酐清除率为(108±20)ml/min/1.73m 2 ，移植后5年与10年分别为(74±16)ml/min/1.73m 2 与(74±14)ml/min/1.73m 2 。移植后5年的肾小球与肾小管基膜厚度与基线时相似，而在移植后10年却有所变薄。系膜的体积分数从基线到移植后5年上升，但10年时比基线变小，这主要缘于系膜基质的减少。因此，胰腺移植可以逆转糖尿病性肾损伤，但这种逆转作用只有在血糖恢复正常5年后才开始体现出来。
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2 降压与抑制肾素血管紧张素系统(RAS)
活性降压治疗在糖尿病肾病的治疗中占有重要地位，而且是2型糖尿病综合治疗中必不可少的一个组成部分。
2.1 UKPDS中关于降压作用的研究 [4] UKPDS中有1148 名合并高血压者入选了降压研究，并分为了严格降压组与非严格降压组。随访9年后，收缩压及舒张压之间的平均差值为10mmHg与5mmHg(P<0.001)。结果显示，随访第六年时，严格降压组尿白蛋白超过50mg/24h的风险降低了29%(P=0.009)，尿白蛋白超过300mg/24h的风险降低了39%(P=0.061)。提示强化降压治疗对早期糖尿病肾病的防治具有重要价值。
2.2 有关血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂肾脏保护作用的临床研究 Parving [10] 等在其最初的降压研究中发现，控制血压可以使AER降低50%，肾小球滤过率(GFR)的下降速度从0.91ml/min/month减慢到0.39ml/min/month [10] 。当改用卡托普利进行降压治疗时，GFR的下降速度从0.29ml/min/month延缓到0.10ml/min/month [11] 。一些荟萃分析显示，经ACE抑制剂治疗可以减轻微量白蛋白尿或蛋白尿 [12] ，延缓向临床肾病的发展，甚至恢复正常AER。对1型糖尿病而言，出现了微量白蛋白尿的患者，通过ACE抑制剂干预可以使其向临床肾病的发展减少62% [12] 。这种作用独立于其降压效应、疗程、糖尿病类型以及肾病的分期。1型糖尿病病人中进行的关于ACE抑制剂的其它一些研究也显示了类似结果，即ACE抑制剂能够减小AER程度或使其增长速度变慢，也可以减缓GFR的下降速度，甚至可以在远期降低血清肌酐加倍的风险 [13～15] 。对2型糖尿病患者也有许多相关的降压研究 [16，17] 。这些研究中的干预药物有依托普利、利生普利或希拉普利等，其结果提示，ACE抑制剂干预可以显著降低AER或使其稳定在某一水平，延缓向临床肾病进展的过程或延缓GFR的下降速度。而Ravid等人的研究则是迄今为止唯一证实2型糖尿病人在AER正常时通过早期使用ACE抑制剂延缓微量白蛋白尿发生进程的报道。Micro-HOPE研究发现，雷米普利降低了有或没有微量白蛋白尿患者发展到临床肾病的危险，并降低了尿白蛋白/肌酐比。但雷米普利并不能显著降低从正常白蛋白尿向微量白蛋白尿发展的风险 [18] 。
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2.3 有关血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂(ARB)肾脏保护作用的研究
2.3.1 RENAAL研究 [19] RENAL研究是评价ARB类药物氯沙坦单独或联合使用其它传统降压药物对2型糖尿病人的肾脏保护作用的一项前瞻性的随机、双盲对照临床试验。试验结束时，氯沙坦组血清肌酐浓度加倍、发展到终末期肾病与死亡的相对危险分别降低了25%、28%与20%;氯沙坦组的尿白蛋白/肌酐比值降低了35%。通过血清肌酐倒数估计肾脏功能发现，氯沙坦组肾功能衰竭的速度降低了18%。
2.3.2 IDNT(the Irbesartan Type2Diabetic Nephropathy Trial)研究 [20] IDNT是一项在210个临床中心进行的前瞻性、随机化的双盲对照试验，该试验入选了1715例30～70岁的2型糖尿病患者，均有大量蛋白尿(24h尿蛋白排泄量>900mg)及高血压。至随访结束，伊贝沙坦治疗组血清肌酐 浓度翻倍的相对危险比安慰剂组低29%，比氨氯地平组低39%;伊贝沙坦组发生终末期肾病的相对危险比安慰剂组低17%，比氨氯地平组低24%。为了更好的评价伊贝沙坦对肾脏功能的影响，在IDNT研究中，除血清肌酐浓度外，还测定了内生肌酐清除率以及白蛋白排泄量，伊贝沙坦组的内生肌酐清除率下降速度显著慢于另两组，尿白蛋白降低情况也优于安慰剂与氨氯地平，并且，在整个随访期间，伊贝沙坦组尿蛋白的减少一直保持这种趋势。总之，在个体血压控制相同的情况下，伊贝沙坦表现出显著的肾脏保护作用。
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2.3.3 IRMA 2[21] IRMA 2 的研究对象为590例有2型糖尿病和持续性微量白蛋白尿的高血压患者，平均随访时间为2年。随访发现，24个月后，59例患者发生了临床糖尿病肾病，其中安慰剂组30例，伊贝沙坦150mg组19例(与安慰剂组比，P=0.08)，伊贝沙坦300mg组10例(与安慰剂组比，P<0.001);依照基础微量尿白蛋白水平和研究期间的血压进行调整后的糖尿病肾病的风险率在伊贝沙坦150mg组为0.56，在伊贝沙坦300mg组为0.32，说明伊贝沙坦可以显著地阻止微量白蛋白尿向临床肾病的进展，且随着剂量的增加，从微量白蛋白尿向临床肾病进展的风险逐渐减少。此外，伊贝沙坦减少了尿白蛋白排泄，150mg组减少了24%，300mg组减少了38%，而安慰剂组减少了2%。与150mg组相比，300mg组尿蛋白排泄率减少更为明显(P<0.001)。伊贝沙坦应用剂量越大，微量白蛋白尿恢复正常的几率越大，伊贝沙坦300mg组尿白蛋白排泄正常率为34%，150mg组为24%，安慰剂组为21%。
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2.3.4 MARVAL研究 [22] MARVAL研究共收录了322例出现微量白蛋白尿而血压正常的2型糖尿病患者，随机化接受缬沙坦80mg/d或氨氯地平5mg/d，共24周。缬沙坦干预组的基础及最终AER的几何均数分别为58.0mg/24h与32.3mg/24h，而氨氯地平组则为55.4mg/24h与50.7mg/24h，这两组患者血压的下降程度相近，但缬沙坦组中尿白蛋白恢复正常的患者数明显多于氨氯地平组，在两组中分别为29.9%与14.5%。说明与钙离子拮抗剂氨氯地平比，缬沙坦能更有效的降低AER，使其恢复正常，阻止肾脏病变的发生与发展。由于两组中血压控制程度相近，因此，缬沙坦的这种肾脏保护作用是独立于其降压作用的。
综上所述，强化降糖、降压，以及有效阻断RAS活性可以减轻或逆转微量白蛋白尿，延缓肾脏病变进展，减慢肾功能衰竭的速度。这正是糖尿病全方位治疗理念的根据所在。
参考文献
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20 Edmund JE，Lawrence GH，William RC，et al:Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to Type2diabetes.N Eng J Med，2001，345:851-860.
21 Parving HH，Lehnert H，Brochner-Mortensen J，et al.The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with Type2diabetes.N Eng J Med，2001，345:870-878.
22 The Micro-Albuminuria Reduction With Valsartan(MARVAL)Study Investigators:Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type2diabetes mellitus:a blood pressure-independent effect.Circulaˉtion，2002，106:672-678.
作者单位:210029南京医科大学第一附属医院内分泌科
(编辑曲 全), 百拇医药(王)
糖尿病肾病作为糖尿病最严重的并发症，早期防治可以取得较好的治疗效果与卫生经济学效益，而降糖治疗与降压治疗是目前早期防治糖尿病肾病的主要手段，近年来所进行的一系列大型临床研究充分证实了糖尿病肾病患者强化降糖、降压的有效性和安全性。
糖尿病肾病是常见的糖尿病慢性并发症，在发达国家已成为终末期肾病的首要原因，在我国则是导致慢性肾功能衰竭的第三位元凶。近年来，随着循证医学的方法与观点在临床医学中的广泛渗透，糖尿病肾病的防治领域也出现了一系列大规模的临床试验与研究，这些临床试验与研究既为糖尿病肾病的防治措施提供了充分的证据与合理的指导，本文就此领域的临床研究进展作一综述。
1 强化血糖控制
高血糖是糖尿病的最本质的特征，也是引起其一系列并发症的根本原因。因此，从理论上说，通过控制血糖，应当可以早期防治糖尿病肾病。许多有关控制血糖的研究也确实证实了这种观点，其中以在1型糖尿病患者中进行的糖尿病控制与并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)与对2型糖尿病患者进行的英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)最有说服力。
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1.1 DCCT [1] DCCT是一项旨在探讨强化血糖控制对1型糖尿病患者微血管病变影响的随机、多中心、双盲对照的临床研究。该研究共吸收了1441例1型糖尿病患者，其中726例无微血管并发症，且糖尿病病程少于5年者被分入一级预防组，剩余的715例出现轻到中度背景性视网膜病变，有或没有微量白蛋白尿，病程不超过15年者则被分到二级预防组。受试者被随机分配接受强化血糖治疗或传统治疗，两组间的平均糖化血红蛋白与平均血糖均存在着明显差异。随访结束发现，通过强化血糖控制，糖尿病微血管病变与神经病变终点事件的危险性大幅度下降，两个干预组(一级预防组与二级预防组)中微量白蛋白尿[白蛋白排泄率(AER)超过28μg/min(40mg/24h)]的发生率总共降低了39%，持续性微量白蛋白尿降低了60%，临床糖尿病肾病的危险性降低了54%。在二级预防组，随访5年后，传统治疗组有6.5%的患者AER升高，强化治疗组则基本上没有AER升高的病例(低于0.3%/年)。值得注意的是，两组之间血压改变的程度及血压本身的数值并没有差异。
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1.2 糖尿病干预与并发症的流行病学研究(EDIC) [2] DCˉCT结束之后，传统治疗组患者开始接受强化治疗，其中的1375例又自愿参加了EDIC研究，后者是为了观察与评价DCCT中强化治疗与传统治疗对糖尿病微血管病变的长期影响而进行的一项临床试验。随访4年发现，原传统治疗组(573例)和原强化治疗组(601例)中分别有11%和5%的患者发生了微量白蛋白尿，强化治疗组发生微量白蛋白尿的风险降低了53%。说明尽管一些DCCT中原强化治疗组患者在DCCT结束后HbA 1 C上升，但通过强化血糖治疗对微血管病变带来的益处至少可以维持4年。
1.3 UKPDS [3～5] UKPDS是一项在5102例2型糖尿病人群中进行的旨在阐明强化血糖控制与减少糖尿病并发症之间作用的一项随机、多中心、对照的临床试验，平均随访时间为10年。结果提示，与传统治疗组相比，强化治疗组的患者发生微血管并发症终点事件的风险下降了25%。随访9、12和15年，强化治疗组微量白蛋白尿的风险比传统治疗组分别降低24%、33%和30%;随访第9年与第12年时，血清肌酐升高两倍的风险在强化治疗组分别比传统治疗组降低60%与74%。
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1.4 Kumamoto研究 [6] 这项研究由日本的Kumamoto大学用6年时间实施进行，其设计与DCCT相似，但参与者为非肥胖的2型糖尿病患者。6年的随访情况表明，两组中血糖控制结果与发生并发症的风险之间的关系与DCCT研究结果类似，强化治疗组的糖尿病肾病的进展减少了70%。
1.5 肾脏活检与移植研究(Renal Biopsy and Transplantation Studies) 一项在有微量蛋白尿的1型糖尿病患者中进行的随机化的前瞻性研究中 [7] ，受试者随机接受强化治疗或传统治疗。在治疗前以及治疗开始后26～34个月进行肾活检，终点事件为观察到肾小球的结构改变。结果发现，强化治疗组与传统治疗组的肾小球基膜厚度之间存在着明显差异，并且，与强化治疗组相比，传统治疗组患者存在着基质/系膜容积分数的升高与基质成分体积的增加。
有人对12例1型糖尿病患者接受胰腺移植(在肾移植之后1到7年)之前进行了肾活检，之后，至少1.9年再进行活检复查。在胰腺移植之前，系膜的容积正常或仅轻度增多，肾小球基膜轻微增厚。随后的访视并没有观察到肾脏结构病理改变的进展。胰腺移植后，与13例接受肾脏移植而未接受胰腺移植的病人相比，肾小球体积有所减少 [8] 。对8例没有尿毒症但存在轻微到较重的糖尿病肾病的1型糖尿病人进行长期限随访研究 [9] ，随访内容包括肾功能与肾活检，时间为胰腺移植时以及移植后5年与10年。其结果为，移植前平均尿微量白蛋白排泄率为100mg/日，移植后5年时为30mg/日，10年时为20mg/日。移植时的肌酐清除率为(108±20)ml/min/1.73m 2 ，移植后5年与10年分别为(74±16)ml/min/1.73m 2 与(74±14)ml/min/1.73m 2 。移植后5年的肾小球与肾小管基膜厚度与基线时相似，而在移植后10年却有所变薄。系膜的体积分数从基线到移植后5年上升，但10年时比基线变小，这主要缘于系膜基质的减少。因此，胰腺移植可以逆转糖尿病性肾损伤，但这种逆转作用只有在血糖恢复正常5年后才开始体现出来。
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2 降压与抑制肾素血管紧张素系统(RAS)
活性降压治疗在糖尿病肾病的治疗中占有重要地位，而且是2型糖尿病综合治疗中必不可少的一个组成部分。
2.1 UKPDS中关于降压作用的研究 [4] UKPDS中有1148 名合并高血压者入选了降压研究，并分为了严格降压组与非严格降压组。随访9年后，收缩压及舒张压之间的平均差值为10mmHg与5mmHg(P<0.001)。结果显示，随访第六年时，严格降压组尿白蛋白超过50mg/24h的风险降低了29%(P=0.009)，尿白蛋白超过300mg/24h的风险降低了39%(P=0.061)。提示强化降压治疗对早期糖尿病肾病的防治具有重要价值。
2.2 有关血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂肾脏保护作用的临床研究 Parving [10] 等在其最初的降压研究中发现，控制血压可以使AER降低50%，肾小球滤过率(GFR)的下降速度从0.91ml/min/month减慢到0.39ml/min/month [10] 。当改用卡托普利进行降压治疗时，GFR的下降速度从0.29ml/min/month延缓到0.10ml/min/month [11] 。一些荟萃分析显示，经ACE抑制剂治疗可以减轻微量白蛋白尿或蛋白尿 [12] ，延缓向临床肾病的发展，甚至恢复正常AER。对1型糖尿病而言，出现了微量白蛋白尿的患者，通过ACE抑制剂干预可以使其向临床肾病的发展减少62% [12] 。这种作用独立于其降压效应、疗程、糖尿病类型以及肾病的分期。1型糖尿病病人中进行的关于ACE抑制剂的其它一些研究也显示了类似结果，即ACE抑制剂能够减小AER程度或使其增长速度变慢，也可以减缓GFR的下降速度，甚至可以在远期降低血清肌酐加倍的风险 [13～15] 。对2型糖尿病患者也有许多相关的降压研究 [16，17] 。这些研究中的干预药物有依托普利、利生普利或希拉普利等，其结果提示，ACE抑制剂干预可以显著降低AER或使其稳定在某一水平，延缓向临床肾病进展的过程或延缓GFR的下降速度。而Ravid等人的研究则是迄今为止唯一证实2型糖尿病人在AER正常时通过早期使用ACE抑制剂延缓微量白蛋白尿发生进程的报道。Micro-HOPE研究发现，雷米普利降低了有或没有微量白蛋白尿患者发展到临床肾病的危险，并降低了尿白蛋白/肌酐比。但雷米普利并不能显著降低从正常白蛋白尿向微量白蛋白尿发展的风险 [18] 。
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2.3 有关血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂(ARB)肾脏保护作用的研究
2.3.1 RENAAL研究 [19] RENAL研究是评价ARB类药物氯沙坦单独或联合使用其它传统降压药物对2型糖尿病人的肾脏保护作用的一项前瞻性的随机、双盲对照临床试验。试验结束时，氯沙坦组血清肌酐浓度加倍、发展到终末期肾病与死亡的相对危险分别降低了25%、28%与20%;氯沙坦组的尿白蛋白/肌酐比值降低了35%。通过血清肌酐倒数估计肾脏功能发现，氯沙坦组肾功能衰竭的速度降低了18%。
2.3.2 IDNT(the Irbesartan Type2Diabetic Nephropathy Trial)研究 [20] IDNT是一项在210个临床中心进行的前瞻性、随机化的双盲对照试验，该试验入选了1715例30～70岁的2型糖尿病患者，均有大量蛋白尿(24h尿蛋白排泄量>900mg)及高血压。至随访结束，伊贝沙坦治疗组血清肌酐 浓度翻倍的相对危险比安慰剂组低29%，比氨氯地平组低39%;伊贝沙坦组发生终末期肾病的相对危险比安慰剂组低17%，比氨氯地平组低24%。为了更好的评价伊贝沙坦对肾脏功能的影响，在IDNT研究中，除血清肌酐浓度外，还测定了内生肌酐清除率以及白蛋白排泄量，伊贝沙坦组的内生肌酐清除率下降速度显著慢于另两组，尿白蛋白降低情况也优于安慰剂与氨氯地平，并且，在整个随访期间，伊贝沙坦组尿蛋白的减少一直保持这种趋势。总之，在个体血压控制相同的情况下，伊贝沙坦表现出显著的肾脏保护作用。
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2.3.3 IRMA 2[21] IRMA 2 的研究对象为590例有2型糖尿病和持续性微量白蛋白尿的高血压患者，平均随访时间为2年。随访发现，24个月后，59例患者发生了临床糖尿病肾病，其中安慰剂组30例，伊贝沙坦150mg组19例(与安慰剂组比，P=0.08)，伊贝沙坦300mg组10例(与安慰剂组比，P<0.001);依照基础微量尿白蛋白水平和研究期间的血压进行调整后的糖尿病肾病的风险率在伊贝沙坦150mg组为0.56，在伊贝沙坦300mg组为0.32，说明伊贝沙坦可以显著地阻止微量白蛋白尿向临床肾病的进展，且随着剂量的增加，从微量白蛋白尿向临床肾病进展的风险逐渐减少。此外，伊贝沙坦减少了尿白蛋白排泄，150mg组减少了24%，300mg组减少了38%，而安慰剂组减少了2%。与150mg组相比，300mg组尿蛋白排泄率减少更为明显(P<0.001)。伊贝沙坦应用剂量越大，微量白蛋白尿恢复正常的几率越大，伊贝沙坦300mg组尿白蛋白排泄正常率为34%，150mg组为24%，安慰剂组为21%。
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2.3.4 MARVAL研究 [22] MARVAL研究共收录了322例出现微量白蛋白尿而血压正常的2型糖尿病患者，随机化接受缬沙坦80mg/d或氨氯地平5mg/d，共24周。缬沙坦干预组的基础及最终AER的几何均数分别为58.0mg/24h与32.3mg/24h，而氨氯地平组则为55.4mg/24h与50.7mg/24h，这两组患者血压的下降程度相近，但缬沙坦组中尿白蛋白恢复正常的患者数明显多于氨氯地平组，在两组中分别为29.9%与14.5%。说明与钙离子拮抗剂氨氯地平比，缬沙坦能更有效的降低AER，使其恢复正常，阻止肾脏病变的发生与发展。由于两组中血压控制程度相近，因此，缬沙坦的这种肾脏保护作用是独立于其降压作用的。
综上所述，强化降糖、降压，以及有效阻断RAS活性可以减轻或逆转微量白蛋白尿，延缓肾脏病变进展，减慢肾功能衰竭的速度。这正是糖尿病全方位治疗理念的根据所在。
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作者单位:210029南京医科大学第一附属医院内分泌科
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