GP方案治疗晚期胰腺癌16例临床报告
【摘要】 目的 研究健择(GEM)联合顺铂(DDP)治疗晚期胰腺癌的疗效和毒副反应。方法 16例晚期胰腺癌患者给予健择1000mg/m 2 第1、8、15天静滴，DDP30mg/m 2 第2、3、4天静滴，28天为1周期。结果 无完全缓解(CR)病例，部分缓解(PR)3例(18.8%)、稳定(SD)8例(50.0%)、进展(PD)5例(31.3%)。疾病相关症状改善:疼痛程度减轻3例(18.8%)，体力状况明显提高5例(31.3%)，体重增加4例(25.0%)。主要毒副反应是骨髓抑制和消化道反应。结论 GP方案是临床上治疗晚期胰腺癌有效率较高的方案之一，能显著提高晚期胰腺癌患者的生活质量。
关键词 胰腺癌 健择 顺铂
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)05-0701-03
胰腺癌是较常见的消化系统恶性肿瘤之一，其特点为病程短、进展快、死亡率高。因胰腺位于腹膜后，位置深，早期症状不明显，大多数患者确诊时已属晚期，手术切除率低，需要进行化疗、放疗、生物治疗等综合治疗，以延长生存期。2000年2月～2002年12月我们采用GP(健择+顺铂)方案治疗晚期胰腺癌16例，取得较满意的效果，现报告如下。
, 百拇医药
1 资料和方法
1.1 病例选择
1.1.1 入选标准 (1)明确诊断为胰腺癌或胰腺癌术后复发转移不能手术者。(2)年龄18～70岁。(3)karnofasky评分≥60分。(4)血常规肝肾功能基本正常。(5)预计生存期在2个月以上。
1.1.2 排除标准 (1)合并其它恶性肿瘤。(2)孕妇或哺乳期妇女。(3)伴有药物难以控制的糖尿病或其它严重代谢疾病。(4)严重心肺疾病伴心肺功能异常。
1.1.3 病例资料 16例中男12例，女4例，年龄在37～65岁，中位年龄56岁。胰头癌11例，胰体尾部癌5例。临床症状，16例中有疼痛13例，体重下降15例，黄疸4例，腹胀14例，恶心呕吐5例，腹部触及肿块8例，消瘦13例。临床分期:Ⅲ期10例，Ⅳ期6例。化疗2个周期以上观察疗效和毒副反应。
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1.2 治疗方法 健择(gemcitabine)1000mg/m 2 加入生理盐水250ml中静滴30min，第1、8、15天;顺铂30mg/m 2 加入生理盐水500ml中静滴2h，第2、3、4天。28天为1周期。
2 结果
2.1 DRSI判断标准 疾病相关症状改善(Disease-related-symptom-improvement，DRSI)是对疼痛、体力状况及体重改变做出的综合评估，一般为临床收益反应，即疼痛强度减轻≥50%，镇痛药用量减少≥50%，体力状况改善≥20分;或疼痛强度，镇痛药用量和体力状况稳定，体重增加≥7%。体力状况采用karnofasky体力积分法评估。
2.2 疗效评价 根据世界卫生组织的CR、PR、SD、PD标准。CR:病灶完全消失并维持4周以上;PR:病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小50%以上并维持4周以上;SD:病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小50%以下，或增大不超过25%并维持4周以上;PD:病灶最大长径和最大垂直径的乘积增大超过25%以上或出现新病灶。
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2.3 毒副反应评价 按照WHO分级标准。
2.4 DRSI评估 对患者疼痛、KPS积分、体重变化评估。
2.5 止痛效果评价 本组16例中13例有疼痛症状，可进行止痛效果评价，见表1。
表1 疼痛程度改变情况(略)
从表1可以看出，无痛患者从3例增加到6例，疼痛程度降低3例，仍有6例疼痛无改善。
止痛药物使用情况见表2:(1)服用非阿片类止痛剂;(2)服用弱阿片类止痛剂或合并服用非阿片类止痛剂;(3)服用强阿片类止痛剂或合并服用非阿片类止痛剂。
表2 止痛药物使用改变情况(略)
从表2可以看出，治疗后无需使用止痛药人数从3例增加到6例，有3例患者不再使用强阿片类止痛剂(美施康定)，改用弱阿片类止痛剂(奇曼丁)，仍有6例患者仍需继续使用美施康定。
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2.6 KPS积分评估 见表3。
表3 KPS积分改变(略)
从表3可以看出，5例患者的体力状况明显提高，9例患者的体力状况改善不明显。
2.7 疗效 疗程结束后均复查腹部CT，无CR病例，PR3例，SD8例，PD5例。临床症状中，黄疸4例中3例消退，14例腹胀中12例缓解，5例恶心呕吐中2例缓解，8例腹部触及肿块者无明显改善，其中5例为PD;消瘦13例中改善4例。体重增加4例，无效12例，有效率25.0%。
2.8 毒性反应 见表4。
表4 GP方案治疗胰腺癌毒副反应(略)
从表4可以看出，主要毒副反应为骨髓抑制和消化道反应。骨髓抑制以白细胞和血小板降低为明显;Ⅲ度以上白细胞降低3例，血小板降低4例。消化道反应主要为恶心呕吐、食欲不振、腹泻。发热7例，皮疹1例主要分布在胸前。
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3 讨论
胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，占消化系统恶性肿瘤的第4～5位，临床确诊者大多已属晚期，手术切除率较低(10%～20%)，预后很差，80%左右的患者在术后1年内死亡，总体术后5年生存率仅为1%～9%，是目前预后最差的癌症之一[1] 。在晚期胰腺癌的治疗中改善症状尤具重要性。美国国立癌症研究院和FDA已经认同改善肿瘤相关症状本身也是当前癌症治疗的一个有价值的目标。由于胰腺癌患者75%以上有疼痛，95%有体重下降，64%有厌食，50%有恶心，同时伴有抑郁、乏力和体力状况下降的症状 [2，3] 。因此，对大多数患者而言，不能耐受化疗的毒副反应，故症状缓解十分困难。吉西他滨(健择)化学名为2-2′去氧双氟盐酸胞嘧啶核苷酸，简称双氯胞苷，该药为近年来研制的新的嘧啶类化合物，其化学结构与抗代谢药Ara-c相似，为核糖核苷还原酶抑制剂。在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，成为其活性形式二磷酸及三磷酸双氟胞苷。与Ara-c相比，该药与脱氧胞嘧啶核苷激酶有较大的亲和力，其细胞膜穿透性强，在细胞内时间长，这样药物在细胞内能较长时间保持高浓度，更好地发挥抗肿瘤作用。该药抗癌谱较Ara-c广，药代动力学研究表明，其血浆中药物半衰期为8～15min，随输注时间变化，毒性为时间依赖性。临床研究证实，健择对乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、肺癌、胰腺癌等有一定的疗效。Camichael等[4] 在欧洲的单药健择治疗晚期不能手术的胰腺癌34例，结果显示，有6.3%和18.8%获得临床有效缓解和稳定。体力状态改善者达17.2%，28%的病人疼痛明显减轻。健择与其它化疗药物联合方案的临床研究已表明，其与多种药物无交叉耐药性，药理上也不存在相互干扰，并可能增加抗肿瘤活性。李平等[5] 使用GP方案治疗晚期胰腺癌20例，CR1例，PR5例，有效率30%。我们应用GP方案治疗晚期胰腺癌16例，无CR病例，PR3例，有效率18.8%。较李平报导低，可能与本组病例较少，Ⅲ期病例较多有关。在疾病相关症状改善方面，有3例患者疼痛程度减轻，无痛病例增加3例;5例患者体力状况明显提高，占31.3%;4例患者体重增加，占25%。临床获益明显。主要毒副作用为骨髓抑制和消化道反应。予G-CSF(瑞白)和5-HT3 (欧贝)治疗后均可完成化疗。对于Ⅲ度以上血小板降低，可采用输注单采血小板及应用GM-CSF治疗。
, 百拇医药
本研究结果表明，GP方案是临床上治疗晚期胰腺癌有效率较高的方案之一，并能改善疾病相关症状，显著提高晚期胰腺癌患者的生活质量，毒副反应可耐受。在提高缓解率和生存期方面有待于进一步研究。
参考文献
1 张天泽，徐光炜.肿瘤学.天津:天津科学技术出版社，1996，1506-1511.
2 Alter CL.Palliative and supportive care of patients with pancreatic canˉcer.Semin Oncol，1996，23:229-240.
3 Howard JM，Jordan GL Jr.Cancer of the pancreas.Curr Prob Cancer，1997，2:1-52.
4 Carmichael J，Fink U，Russel RCG，et al.PhaseⅡstudy of gemcitabine in patients with advance pancreas cancer.Br J Cancer，1996，73:101-105.
5 李平，李兆申，王雅杰.GP方案与FLEP方案治疗晚期胰腺癌的疗效比较.肿瘤防治研究，2002，1:71-72.
(编辑 张璇), 百拇医药(樊正勤)
关键词 胰腺癌 健择 顺铂
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)05-0701-03
胰腺癌是较常见的消化系统恶性肿瘤之一，其特点为病程短、进展快、死亡率高。因胰腺位于腹膜后，位置深，早期症状不明显，大多数患者确诊时已属晚期，手术切除率低，需要进行化疗、放疗、生物治疗等综合治疗，以延长生存期。2000年2月～2002年12月我们采用GP(健择+顺铂)方案治疗晚期胰腺癌16例，取得较满意的效果，现报告如下。
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1 资料和方法
1.1 病例选择
1.1.1 入选标准 (1)明确诊断为胰腺癌或胰腺癌术后复发转移不能手术者。(2)年龄18～70岁。(3)karnofasky评分≥60分。(4)血常规肝肾功能基本正常。(5)预计生存期在2个月以上。
1.1.2 排除标准 (1)合并其它恶性肿瘤。(2)孕妇或哺乳期妇女。(3)伴有药物难以控制的糖尿病或其它严重代谢疾病。(4)严重心肺疾病伴心肺功能异常。
1.1.3 病例资料 16例中男12例，女4例，年龄在37～65岁，中位年龄56岁。胰头癌11例，胰体尾部癌5例。临床症状，16例中有疼痛13例，体重下降15例，黄疸4例，腹胀14例，恶心呕吐5例，腹部触及肿块8例，消瘦13例。临床分期:Ⅲ期10例，Ⅳ期6例。化疗2个周期以上观察疗效和毒副反应。
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1.2 治疗方法 健择(gemcitabine)1000mg/m 2 加入生理盐水250ml中静滴30min，第1、8、15天;顺铂30mg/m 2 加入生理盐水500ml中静滴2h，第2、3、4天。28天为1周期。
2 结果
2.1 DRSI判断标准 疾病相关症状改善(Disease-related-symptom-improvement，DRSI)是对疼痛、体力状况及体重改变做出的综合评估，一般为临床收益反应，即疼痛强度减轻≥50%，镇痛药用量减少≥50%，体力状况改善≥20分;或疼痛强度，镇痛药用量和体力状况稳定，体重增加≥7%。体力状况采用karnofasky体力积分法评估。
2.2 疗效评价 根据世界卫生组织的CR、PR、SD、PD标准。CR:病灶完全消失并维持4周以上;PR:病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小50%以上并维持4周以上;SD:病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小50%以下，或增大不超过25%并维持4周以上;PD:病灶最大长径和最大垂直径的乘积增大超过25%以上或出现新病灶。
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2.3 毒副反应评价 按照WHO分级标准。
2.4 DRSI评估 对患者疼痛、KPS积分、体重变化评估。
2.5 止痛效果评价 本组16例中13例有疼痛症状，可进行止痛效果评价，见表1。
表1 疼痛程度改变情况(略)
从表1可以看出，无痛患者从3例增加到6例，疼痛程度降低3例，仍有6例疼痛无改善。
止痛药物使用情况见表2:(1)服用非阿片类止痛剂;(2)服用弱阿片类止痛剂或合并服用非阿片类止痛剂;(3)服用强阿片类止痛剂或合并服用非阿片类止痛剂。
表2 止痛药物使用改变情况(略)
从表2可以看出，治疗后无需使用止痛药人数从3例增加到6例，有3例患者不再使用强阿片类止痛剂(美施康定)，改用弱阿片类止痛剂(奇曼丁)，仍有6例患者仍需继续使用美施康定。
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2.6 KPS积分评估 见表3。
表3 KPS积分改变(略)
从表3可以看出，5例患者的体力状况明显提高，9例患者的体力状况改善不明显。
2.7 疗效 疗程结束后均复查腹部CT，无CR病例，PR3例，SD8例，PD5例。临床症状中，黄疸4例中3例消退，14例腹胀中12例缓解，5例恶心呕吐中2例缓解，8例腹部触及肿块者无明显改善，其中5例为PD;消瘦13例中改善4例。体重增加4例，无效12例，有效率25.0%。
2.8 毒性反应 见表4。
表4 GP方案治疗胰腺癌毒副反应(略)
从表4可以看出，主要毒副反应为骨髓抑制和消化道反应。骨髓抑制以白细胞和血小板降低为明显;Ⅲ度以上白细胞降低3例，血小板降低4例。消化道反应主要为恶心呕吐、食欲不振、腹泻。发热7例，皮疹1例主要分布在胸前。
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3 讨论
胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，占消化系统恶性肿瘤的第4～5位，临床确诊者大多已属晚期，手术切除率较低(10%～20%)，预后很差，80%左右的患者在术后1年内死亡，总体术后5年生存率仅为1%～9%，是目前预后最差的癌症之一[1] 。在晚期胰腺癌的治疗中改善症状尤具重要性。美国国立癌症研究院和FDA已经认同改善肿瘤相关症状本身也是当前癌症治疗的一个有价值的目标。由于胰腺癌患者75%以上有疼痛，95%有体重下降，64%有厌食，50%有恶心，同时伴有抑郁、乏力和体力状况下降的症状 [2，3] 。因此，对大多数患者而言，不能耐受化疗的毒副反应，故症状缓解十分困难。吉西他滨(健择)化学名为2-2′去氧双氟盐酸胞嘧啶核苷酸，简称双氯胞苷，该药为近年来研制的新的嘧啶类化合物，其化学结构与抗代谢药Ara-c相似，为核糖核苷还原酶抑制剂。在细胞内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，成为其活性形式二磷酸及三磷酸双氟胞苷。与Ara-c相比，该药与脱氧胞嘧啶核苷激酶有较大的亲和力，其细胞膜穿透性强，在细胞内时间长，这样药物在细胞内能较长时间保持高浓度，更好地发挥抗肿瘤作用。该药抗癌谱较Ara-c广，药代动力学研究表明，其血浆中药物半衰期为8～15min，随输注时间变化，毒性为时间依赖性。临床研究证实，健择对乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌、肺癌、胰腺癌等有一定的疗效。Camichael等[4] 在欧洲的单药健择治疗晚期不能手术的胰腺癌34例，结果显示，有6.3%和18.8%获得临床有效缓解和稳定。体力状态改善者达17.2%，28%的病人疼痛明显减轻。健择与其它化疗药物联合方案的临床研究已表明，其与多种药物无交叉耐药性，药理上也不存在相互干扰，并可能增加抗肿瘤活性。李平等[5] 使用GP方案治疗晚期胰腺癌20例，CR1例，PR5例，有效率30%。我们应用GP方案治疗晚期胰腺癌16例，无CR病例，PR3例，有效率18.8%。较李平报导低，可能与本组病例较少，Ⅲ期病例较多有关。在疾病相关症状改善方面，有3例患者疼痛程度减轻，无痛病例增加3例;5例患者体力状况明显提高，占31.3%;4例患者体重增加，占25%。临床获益明显。主要毒副作用为骨髓抑制和消化道反应。予G-CSF(瑞白)和5-HT3 (欧贝)治疗后均可完成化疗。对于Ⅲ度以上血小板降低，可采用输注单采血小板及应用GM-CSF治疗。
, 百拇医药
本研究结果表明，GP方案是临床上治疗晚期胰腺癌有效率较高的方案之一，并能改善疾病相关症状，显著提高晚期胰腺癌患者的生活质量，毒副反应可耐受。在提高缓解率和生存期方面有待于进一步研究。
参考文献
1 张天泽，徐光炜.肿瘤学.天津:天津科学技术出版社，1996，1506-1511.
2 Alter CL.Palliative and supportive care of patients with pancreatic canˉcer.Semin Oncol，1996，23:229-240.
3 Howard JM，Jordan GL Jr.Cancer of the pancreas.Curr Prob Cancer，1997，2:1-52.
4 Carmichael J，Fink U，Russel RCG，et al.PhaseⅡstudy of gemcitabine in patients with advance pancreas cancer.Br J Cancer，1996，73:101-105.
5 李平，李兆申，王雅杰.GP方案与FLEP方案治疗晚期胰腺癌的疗效比较.肿瘤防治研究，2002，1:71-72.
(编辑 张璇), 百拇医药(樊正勤)