2型糖尿病的药物治疗
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2003)08-0731-02
糖尿病作为21世纪的流行病，已成为继心脑血管病、癌症之后的第三大疾病，我国目前的糖尿病患者已达3000万人左右，其中约95%属于2型糖尿病。糖尿病发病因素很多，主要有环境因素、遗传因素、生活方式、种族、肥胖及人口老龄化等。糖尿病患者中除少数早期者可通过饮食和运动等方法加以控制外，大多数病人需进行药物治疗。目前常用的降糖药可分为磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、非磺脲类胰岛素分泌促进剂和胰岛素6大类。
1 磺脲类
磺脲类是临床应用最早，最广泛的口服降糖药，常用的有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲等。本类药物可刺激胰岛B细胞分泌和释放胰岛素，其降糖作用有赖于还有相当数量有功能的胰岛B细胞，反射用药可见B细胞增生。此外，本类药物还有胰外作用，即可增强胰岛素的作用，这可能与其降低胰岛素代谢、增强靶细胞对胰岛素的敏感性、增加胰岛素与其受体结合等有关。格列本脲与B细胞膜上的受体结合后不易离解，因而降糖作用持久，有效时间可达20～24h，对控制空腹血糖效果较好。而格列吡嗪为相对短效药物，对控制餐后血糖效果较好。格列喹酮属短效制剂，降糖作用相对较弱，但该药主要从胆道排泄，因此特别适用于有轻度肾功能不全的患者，在老年糖尿病患者使用也比较安全。格列美脲为新一代产品，降糖作用强，并且与磺脲类受体结合和离解的速度比格列本脲快，因此较少引起低血糖[1] 。总体来说本类药物比较安全，不良反应发生率约为4%，常见有胃肠道不适、皮肤过敏、眩晕、神经痛、肝功能异常等，最严重的不良反应为低血糖，特别是作用时间长的制剂更易引起低血糖，使用时应加以注意。
, 百拇医药
2 双胍类
双胍类降糖药于1957年应用于临床，常用的有二甲双胍、苯乙双胍。双胍类药物可促进周围组织对葡萄糖的摄取和利用，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，减少葡萄糖在肠道的吸收，抑制肝内糖异生，改善胰岛素与其它受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用，而且可以拮抗胰高血糖素，抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低甘油三酯、总胆固醇水平。双胍类药物不刺激胰腺分泌胰岛素，单用一般不会引起低血糖，它不仅抑制肠吸收葡萄糖，还阻碍维生素B12 的吸收，可引起吸收不良，体重降低。特别适合于肥胖病人。一般不良反应有恶心、呕吐、口中有金属味，严重的不良反应是乳酸性酸中毒，甚至发生酮尿，由于苯乙双胍的这一不良反应的发生率高达50%，许多国家已停止不用。
3 α-葡萄糖苷酶抑制剂这是一类新型的口服降糖药，目前临床已经使用的有阿卡波糖和伏格列波糖，其作用机制为在小肠竞争性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，延缓肠道对葡萄糖的吸收，对降低餐后血糖有明显作用 [2] 。轻、中度2型糖尿病人在饮食控制下单独应用本品，可使餐后血糖峰值变低平，波动减少，空腹血糖及糖化血红蛋白均有中度降低，胰岛素抵抗现象也有改善。对应用磺脲类或胰岛素治疗而效果不佳者，加用阿卡波糖则可明显降低餐后血糖，减少磺脲类或用量。本类药物本身不引起低血糖，但如与胰岛素或其它口服降糖药同时服用，则可能加强这些药物的作用而导致低血糖。此时口服淀粉食品或蔗糖已难起效，需补充葡萄糖来解救。不良反应有胃肠胀气和肠鸣、腹泻、腹痛，这主要是由于碳水化合物在肠道滞留和酵解所引起的。溃疡病、营养不良、消耗性疾病、肝肾功能损害等患者不宜使用。
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4 胰岛素增敏剂
噻唑类烷二酮类衍生物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，它通过改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常，对胰岛素分泌没有影响。这类药物有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。早期上市的曲格列酮，发现其具有肝毒性，甚至出现肝衰竭而死亡，现已停止使用。罗格列酮是作用最强的噻唑烷二酮类药物，毒副作用小，已被批准在我国正式临床使用。动物实验表明，给胰岛素缺乏的糖尿病动物应用该药并未发现明显的增加胰岛素和降血糖作用，说明该药不刺激胰岛素分泌，而是通过增强机体对胰岛素的敏感性达到降低血糖的效果 [3] 。在磺脲类或双胍类控制欠佳时，加用罗格列酮可显著改善血糖控制，在口服降糖药失效改用胰岛素仍疗效欠佳的患者中加用罗格列酮，可明显减少胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白稳定于理想水平 [4] 。
5 非磺脲类胰岛素分泌促进剂
本类药物有瑞格列奈和那格列奈，其作用机制是通过关闭ATP依赖性钾通道，使B细胞去极化，打开钙通道，钙流入增加，诱导胰岛B细胞分泌胰岛素。瑞格列奈是世界上第一个餐时血糖调节剂，它无论空腹还是进食时服用均吸收良好，对空腹及餐后2h血糖控制均有很好效果，代谢物大部分随胆汁排除，较适合于肾功能障碍者。有研究表明，瑞格列奈治疗后体重指数增加，这可能与瑞格列奈促进葡萄糖在组织中的利用，病人营养状况改善有关 [5] 。那格列奈对B细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更敏感而易于反应，在体内无蓄积，对B细胞损伤小，有效防止了继发治疗失败 [6] 。
, 百拇医药
6 胰岛素
随着病程的发展，2型糖尿病的治疗使用胰岛素成为必然。胰岛素的应用对控制血糖、延缓并发症的发生起到了积极的作用，通常使用的注射胰岛素不易控制血中胰岛素水平，易发生低血糖。目前，胰岛素新制剂的研究已有了进展。胰岛素泵能模拟正常人体胰腺的生理分泌，持续小剂量胰岛素注入，是目前糖尿病患者胰岛素强化治疗的最佳手段 [7] 。但是胰岛素泵的携带对病人的生活极为不便，也使它的使用受到限制。国内外对吸入性胰岛素进行了大 量的研究，我国也已研制出了胰岛素口腔喷剂，二期临床已经展开。另外，国内外有关胰岛素口服制剂的报道很多，但至今未有实际应用在糖尿病治疗中的临床报告，如能解决口服制剂在胃肠道中的活性、稳定性问题，将会在胰岛素的使用上带来极大的突破。
参考文献
1 陆菊明.糖尿病患者口服降糖药的治疗.中华内科杂志，2002，41(6):428-429.
, 百拇医药
2 池芝盛.拜糖平的临床应用.中国糖尿病杂志，1995，3(3):165-168.
3 Saltidel AR，Olefseky JM.Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type2diabetes.Diabetes，1996，45(12):1661-1667.
4 Balfour JA.Rosiglitazone.Drugs，1999，57(6):921-930.
5 陈燕铭，曾龙驿，张国超，等.瑞格列奈治疗糖尿病临床疗效.中国新药与临床杂志，2002，21(8):499-501.
6 秦华，金华.新型2型糖尿病治疗药那格列酮.中国新药与临床杂志，2002，21(1):43-45.
7 Boland EA，Gery M，Oseterle A，et al.Continuous subcautaneous insulin infusion:a new way to lower risk of severe hypoglycemia improve metabolic conerol，and enhance coping in adolescents with type1diaˉbetes.Diabetes Care，1999，22(11):1284-1289.
(收稿日期:2003-03-28) (编辑 罗彬), 百拇医药(陈东欣)
糖尿病作为21世纪的流行病，已成为继心脑血管病、癌症之后的第三大疾病，我国目前的糖尿病患者已达3000万人左右，其中约95%属于2型糖尿病。糖尿病发病因素很多，主要有环境因素、遗传因素、生活方式、种族、肥胖及人口老龄化等。糖尿病患者中除少数早期者可通过饮食和运动等方法加以控制外，大多数病人需进行药物治疗。目前常用的降糖药可分为磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、非磺脲类胰岛素分泌促进剂和胰岛素6大类。
1 磺脲类
磺脲类是临床应用最早，最广泛的口服降糖药，常用的有格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列美脲等。本类药物可刺激胰岛B细胞分泌和释放胰岛素，其降糖作用有赖于还有相当数量有功能的胰岛B细胞，反射用药可见B细胞增生。此外，本类药物还有胰外作用，即可增强胰岛素的作用，这可能与其降低胰岛素代谢、增强靶细胞对胰岛素的敏感性、增加胰岛素与其受体结合等有关。格列本脲与B细胞膜上的受体结合后不易离解，因而降糖作用持久，有效时间可达20～24h，对控制空腹血糖效果较好。而格列吡嗪为相对短效药物，对控制餐后血糖效果较好。格列喹酮属短效制剂，降糖作用相对较弱，但该药主要从胆道排泄，因此特别适用于有轻度肾功能不全的患者，在老年糖尿病患者使用也比较安全。格列美脲为新一代产品，降糖作用强，并且与磺脲类受体结合和离解的速度比格列本脲快，因此较少引起低血糖[1] 。总体来说本类药物比较安全，不良反应发生率约为4%，常见有胃肠道不适、皮肤过敏、眩晕、神经痛、肝功能异常等，最严重的不良反应为低血糖，特别是作用时间长的制剂更易引起低血糖，使用时应加以注意。
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2 双胍类
双胍类降糖药于1957年应用于临床，常用的有二甲双胍、苯乙双胍。双胍类药物可促进周围组织对葡萄糖的摄取和利用，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，减少葡萄糖在肠道的吸收，抑制肝内糖异生，改善胰岛素与其它受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用，而且可以拮抗胰高血糖素，抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低甘油三酯、总胆固醇水平。双胍类药物不刺激胰腺分泌胰岛素，单用一般不会引起低血糖，它不仅抑制肠吸收葡萄糖，还阻碍维生素B12 的吸收，可引起吸收不良，体重降低。特别适合于肥胖病人。一般不良反应有恶心、呕吐、口中有金属味，严重的不良反应是乳酸性酸中毒，甚至发生酮尿，由于苯乙双胍的这一不良反应的发生率高达50%，许多国家已停止不用。
3 α-葡萄糖苷酶抑制剂这是一类新型的口服降糖药，目前临床已经使用的有阿卡波糖和伏格列波糖，其作用机制为在小肠竞争性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢，延缓肠道对葡萄糖的吸收，对降低餐后血糖有明显作用 [2] 。轻、中度2型糖尿病人在饮食控制下单独应用本品，可使餐后血糖峰值变低平，波动减少，空腹血糖及糖化血红蛋白均有中度降低，胰岛素抵抗现象也有改善。对应用磺脲类或胰岛素治疗而效果不佳者，加用阿卡波糖则可明显降低餐后血糖，减少磺脲类或用量。本类药物本身不引起低血糖，但如与胰岛素或其它口服降糖药同时服用，则可能加强这些药物的作用而导致低血糖。此时口服淀粉食品或蔗糖已难起效，需补充葡萄糖来解救。不良反应有胃肠胀气和肠鸣、腹泻、腹痛，这主要是由于碳水化合物在肠道滞留和酵解所引起的。溃疡病、营养不良、消耗性疾病、肝肾功能损害等患者不宜使用。
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4 胰岛素增敏剂
噻唑类烷二酮类衍生物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，它通过改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常，对胰岛素分泌没有影响。这类药物有曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。早期上市的曲格列酮，发现其具有肝毒性，甚至出现肝衰竭而死亡，现已停止使用。罗格列酮是作用最强的噻唑烷二酮类药物，毒副作用小，已被批准在我国正式临床使用。动物实验表明，给胰岛素缺乏的糖尿病动物应用该药并未发现明显的增加胰岛素和降血糖作用，说明该药不刺激胰岛素分泌，而是通过增强机体对胰岛素的敏感性达到降低血糖的效果 [3] 。在磺脲类或双胍类控制欠佳时，加用罗格列酮可显著改善血糖控制，在口服降糖药失效改用胰岛素仍疗效欠佳的患者中加用罗格列酮，可明显减少胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白稳定于理想水平 [4] 。
5 非磺脲类胰岛素分泌促进剂
本类药物有瑞格列奈和那格列奈，其作用机制是通过关闭ATP依赖性钾通道，使B细胞去极化，打开钙通道，钙流入增加，诱导胰岛B细胞分泌胰岛素。瑞格列奈是世界上第一个餐时血糖调节剂，它无论空腹还是进食时服用均吸收良好，对空腹及餐后2h血糖控制均有很好效果，代谢物大部分随胆汁排除，较适合于肾功能障碍者。有研究表明，瑞格列奈治疗后体重指数增加，这可能与瑞格列奈促进葡萄糖在组织中的利用，病人营养状况改善有关 [5] 。那格列奈对B细胞的作用更迅速，持续时间更短，对周围的葡萄糖浓度更敏感而易于反应，在体内无蓄积，对B细胞损伤小，有效防止了继发治疗失败 [6] 。
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6 胰岛素
随着病程的发展，2型糖尿病的治疗使用胰岛素成为必然。胰岛素的应用对控制血糖、延缓并发症的发生起到了积极的作用，通常使用的注射胰岛素不易控制血中胰岛素水平，易发生低血糖。目前，胰岛素新制剂的研究已有了进展。胰岛素泵能模拟正常人体胰腺的生理分泌，持续小剂量胰岛素注入，是目前糖尿病患者胰岛素强化治疗的最佳手段 [7] 。但是胰岛素泵的携带对病人的生活极为不便，也使它的使用受到限制。国内外对吸入性胰岛素进行了大 量的研究，我国也已研制出了胰岛素口腔喷剂，二期临床已经展开。另外，国内外有关胰岛素口服制剂的报道很多，但至今未有实际应用在糖尿病治疗中的临床报告，如能解决口服制剂在胃肠道中的活性、稳定性问题，将会在胰岛素的使用上带来极大的突破。
参考文献
1 陆菊明.糖尿病患者口服降糖药的治疗.中华内科杂志，2002，41(6):428-429.
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5 陈燕铭，曾龙驿，张国超，等.瑞格列奈治疗糖尿病临床疗效.中国新药与临床杂志，2002，21(8):499-501.
6 秦华，金华.新型2型糖尿病治疗药那格列酮.中国新药与临床杂志，2002，21(1):43-45.
7 Boland EA，Gery M，Oseterle A，et al.Continuous subcautaneous insulin infusion:a new way to lower risk of severe hypoglycemia improve metabolic conerol，and enhance coping in adolescents with type1diaˉbetes.Diabetes Care，1999，22(11):1284-1289.
(收稿日期:2003-03-28) (编辑 罗彬), 百拇医药(陈东欣)