骨髓增生异常综合征与血清铁蛋白关系的研究进展
骨髓增生异常综合征与血清铁蛋白关系的研究进展
孙凤 姚秀宇
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)05-0695-02
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是近年来发现的一种难治性血液病，有关其发病机制，形态病理及临床方面的研究逐渐增多。而血清铁蛋白(Serum ferˉritin，SF)主要是体内贮存铁的重要指标，其水平的降低被认为是诊断缺铁性贫血的重要依据。SF水平的增高，可见于多种疾病。
1 骨髓增生异常综合征的研究进展
MDS是一组骨髓无效造血、成熟障碍、外周血细胞减少及形态功能异常为特征的起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病 [1] 。以骨髓二系以上的病态造血为其形态学特征。MDS的主要症状为贫血，时有伴感染和(或)出血。血象一系、二系或三系细胞减少，骨髓增生明显活跃，三系细胞有二系以上的病态造血，原始或早幼粒细胞稍增多。过去称之为难治性贫血、白血病前期、冒烟性白血病等。1982年法美英(France American Britain，FAB)协作组将其改称为MDS，并将其分为5型:(1)难治性贫血(Refractory anemia，RA);(2)环状铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblasts，RAS);(3)原始细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with excess of blasts，RAEB);(4)转变中的原始细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with excess of blasts in transformation，RAEB-T);(5)慢性粒单核细胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia，CMML)。其中CMML与其它亚型似有不同，有学者认为应归为骨髓增殖性疾病(MPD)中。MDS征为无效造血和高危演变为急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)。近年来免疫组织化学技术[2] 及细胞遗传学[3] 在病理学领域的应用，使MDS的研究有了很大进展，提高了MDS的诊断水平，并在判断MDS的预后中起了极其重要的作用。MDS骨髓细胞CD15、CD68、CAE表达降低，表明存在粒细胞颗粒形成障碍，这是粒细胞病态造血的特点。红细胞间桥(Internuclear Bridges，INB)和大面积核分裂(Broadbased Nuclear Dvision，BBND)是MDS重要的红系病态造血特点。骨髓巨核细胞UEA-1表达减少及微巨核细胞的检出也是MDS巨核系病态造血的主要特征。在骨髓组织学检查中，前体细胞异位现象(Abnormal loˉcalization of immature precursor，ALIP)曾被认为是诊断MDS的另一个特征性的依据。但有学者认为，并非所有的ALIP现象都应该诊断为MDS。CD34阳性率是预示MDS早演变为白血病最有价值的指标。而CD34阳性细胞簇则对预测生存期有重大帮助[2，4，5] 。不少研究表明，过度的细胞凋亡[5～7] 可能是MDS患者骨髓无效造血的主要原因，而且这种调亡增加与MDS病程演进和转化为白血病相关。细胞遗传学研究[3，8，9] 已充分肯定在MDS的骨髓细胞中，几乎近半数以上的患者存在克隆性染色体异常，同时发现有异常克隆者的预后较差，生存期短，发生急性白血病(Acute leukemia，AL)的危险性增高，主要异常核型为-5/5q，-7/7q，+8等。其中复杂异常核型者比具有单纯缺失和简单异常核型者转化为AL几率更高。另外，许多研究表明[10～13] ，MDS患者造血干祖细胞生长延迟，EPO(促红细胞生成素)、GM-CSF(粒单细胞集落刺激因子)、IL-3(白介素-3)是维持造血前体细胞增殖、分化和存活的重要因子，而GM-CSF、IL-3又是髓系前体细胞增殖、存活和分化发育为成熟中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞等所必需的因子。故联合应用EPO、IL-3或GM-CSF疗效更好。对于外周血粒-巨噬细胞集落(Colony formation by granuloˉcyte-macrophage progenitor，CFU-GM)的变化的研究[14] ，多数病例集落减少，集簇增加，集簇与集落之比增加的病人预后较差。
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2 MDS铁动力学异常方面的研究进展
MDS患者血清铁消失率快，红细胞铁利用率低。Rickˉetts等[15] 发现RA患者血清铁周转率(PIT)正常，骨髓铁周转率(MIT)正常或轻度减低，红细胞铁周转率和红细胞铁利用率为正常或轻度减低。Barosi和Cazzola等[16，17] 发现MDS各亚型均呈现骨髓铁周转率(MIT)增加，主要原因为无效铁周转率增加，红细胞铁周转率(RCIT)在RA或RAS患者变化很大，可从减低到增加。他们还发现RAS患者非红细胞铁周转率(如巨噬细胞，各种酶等)增加，但在RAEB和CMML患者呈现正常，而红细胞寿命在各亚型都是缩短的。Lintula等[18] 发现RA和RAEB患者的血清铁周转率和骨髓铁周转率正常，红细胞铁利用率减低和红细胞寿命缩短，无效铁周转率增加。而红细胞铁周转率在RA患者为正常，RAEB患者减低，RAS患者呈现不同类型，血清铁周转率和无效铁周转率增加。红细胞铁周转率，红细胞铁利用率和红细胞寿命减低，而骨髓铁周转率正常或增加。不同作者对MDS铁代谢的观察结果虽然有不同见解，但仍存在以下某些共同点:即MDS患者血清铁增高，铁饱和度增加，红细胞寿命缩短，血清铁消失速度延长。在这些血清铁消失速度延长的病例中，骨髓有核红细胞比率通常在10%以下。此外RAS患者血清铁周转率和骨髓铁周转率增加，主要原因是无效铁周转率明显增加，还有红细胞铁周转率和红细胞铁利用率也增加，而红细胞寿命缩短。红细胞寿命缩短者，红细胞铁利用率多数患者也减低(低于50%以下)。有人指出此类病例与铁利用率超过50%以上的病例相比较预后不良。红细胞铁利用率低下的病例红细胞铁周转率也低下，表现为有效造血量的减少。
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3 MDS与SF
铁蛋白(Ferritin，Fn)是机体细胞储存铁的蛋白质，血清铁蛋白(Serum Ferritin，SF)可以反映机体的贮存铁和铁营养状态。在机体对铁代谢平衡调节的相关基因研究中发现，存在一种转录后调节机制 [19] 。该机制是体内细胞随铁含量的变化，通过铁效应组件结合蛋白(iron responsive element binding protein，IREBP)调节铁蛋白和转铁蛋白受体(TfR) [20，21] mRNA的功能状态，控制铁蛋白和转铁蛋白受体的表达水平，对铁代谢进行调节。血清铁蛋白增高多见于恶性血液系统疾病(如急性白血病等)其发生与血液及骨髓中原幼细胞数增高显著相关。白血病细胞转铁蛋白受体增加，摄铁增加，铁蛋白合成增加。另由于细胞破坏增加也导致SF增高。细胞内铁蛋白水平与SF水平呈正相关，进一步说明SF水平增加与细胞内铁蛋白水平增加有关 [22，23] 。血清铁蛋白增高，可作为估计病情及体内白血病细胞量的一个参考指标。一部分实体瘤患者SF增高，其原因是由于细胞坏死和放化疗引起细胞内铁蛋白的释放，癌细胞合成铁蛋白增多及肝脏减少对血浆铁蛋白的廓清所致。但并不是所有的铁蛋白增多都是恶性疾病，在铁负荷过多的一些疾病，肝脏疾病，溶血性贫血，感染及炎症等均可出现铁蛋白增多。
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我们已知SF水平在恶性血液疾病中是增高的。而MDS是一组造血干细胞的克隆性疾病，目前认为，其中的大部分亚型如RAEB，RAEB-T为恶性血液病，而其中RA，RAS中的一少部分在临床上呈相对的良性经过，不转化为白血病。在MDS各亚型中，有关SF水平与临床及预后直接相关性的研究，目前在国内外的文献中，尚未见报道。血清铁蛋白水平的测定，能否作为一种常规使用的预测MDS预后的指标，有待于进一步探讨。
参考文献
1 宋文秀，周振业.贫血基础与临床.天津:天津科学技术出版社，1994，253-257.
2 张纯，彭孝廉.免疫组化在骨髓增生异常综合征研究中的作用.国外医学·输血及血液学分册，1998，22(5):306-308.
3 Rossi G，Pelizzari A.M，Bellotti D，et al.Cytogenetic analogy between myelogysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly paˉtients.Leukemia，2000，14(4):636-641.
, 百拇医药
4 张冬晖，邵宗鸿.骨髓增生异常综合征患者骨髓CD34+ 细胞的研究进展.国外医学·输血及血液学分册，1997，20(1):19-22.
5 邵宗鸿，郝玉书.骨髓增生异常综合征某些研究进展.中华血液学杂志，1996，17(2):106-108.
6 赵明锋，邵宗鸿.骨髓增生异常综合征造血细胞凋亡的研究进展.中华血液学杂志，1999，20(6):334-336.
7 肖志坚，郝玉书.细胞凋亡与骨髓增生异常综合征.中华血液学杂志，1996，17(7):388-389.
8 柴晔，丘镜滢，党辉.骨髓增生异常综合征的核型及其预后意义.中华血液学杂志，1998，19(2):92-93.
9 Xie D，Hofmann W.K，Mori N，et al.Allelotype analysis of the myelodysplastic syndrome.Leukemia，2000，14(5):805-810.
, http://www.100md.com
10 操州虹，李蓉生，李琦.细胞因子对骨髓增生异常征造血前体细胞凋亡的影响及其临床意义.中华血液学杂志，1998，19(1):27-30.
11 Cao E，Li R，Li Q.The role of hematopoietic growth factors on extenˉsiveapoptosis of myelodysplastic hematopoietic cells and its clinical significance.Chung-Hua-Hsueh-Yeh-Hsueh-Tsa-Chih，1998，19(1):27-30.
12 Deeg H.J，Beckham C，Loken MR，et al.Negative regulators of hemopoiesis and stroma function in patients with myelodysplastic synˉdrome.Leuk Lympoma，2000，37(3-4):405-414.
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13 Takeyama H，Kajiguchi T，Miyata Y，et al.In vitro growth and clinical response of leukemia cells to macrophage colony-stimulating factor(M-CSF)and granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)in acute leukemia.Gan-To-kagaku-Ryoho，2000，27(6):873-878.
14 Juvonen E，Aimolahti A，Volin L，et al.The prognostic value of in vitro cultures of erythroid and megakaryocyte progenitors in myelodysplastic syndromes.Leuk Res，1999，23(10):889-894.
, http://www.100md.com 15 Ricketts C，Cavill I，Napier S，et al.Ferrokineties and erythropoiesis inman:an evalution of ferrokinetic measurements.Br J Haematol，1977，35:41.
16 Barosi C，Cazzola M，Morandi S，et al.Estimation of ferrokinetic paramˉeters by a mathematical model in patients with primary acquired siderˉoblastic anaemia.Br J Hameato，1978，39:409.
17 Cazzola M，Barosi G，Berzuini C，et al.Quantitative evaluation of eryˉthropoietic activity in dysmyelopoietic syndromes.Br J Haematol，1982，50:55.
, 百拇医药
18 Lintula R，Kairento A L，Teerenhovi L，et al.Ferrokinetic abnormalities and red cell lifespan in myelodysplastic syndromes.Scand J Haematol，1986，45:48.
19 李昕权，廖清奎.铁代谢中铁蛋白，转铁蛋白及相关基因调节的研究进展.中华血液学杂志，1996，17(6):329-331.
20 Kuiper-Kramer-EP，Coenen-JL，Huisman-CM，et al.Relationˉship between soluble transferrin receptors in serum and membrane-bound transferrin receptors.Acta Haematol，1998，99(1):8-11.
, http://www.100md.com 21 Kuiper-Kramer-PA，Huisman-cm，Van-der-Molen-Sinke-J，et al.The expressionof transferrin receptors on erythroblasts，in anaemia of chronic disease，myelodysplastic sydromes and iron defiˉciency.Acta Haematol，1997，97(3):127-131.
22 黄贵清，廖清奎，罗春华，等.急性白血病患儿外周血白血病细胞TfR表达与细胞增殖和铁代谢的关系.中华血液学杂志，1999，20(3):134-136.
23 Huang G，Liao Q，Luo C，et al.An analysis of acute leukemia cells TfR expression in children.Hua-Hsi-Ko-Ta-Hsueh-Pao，1997，28(1):55-57.
(编辑 小川), http://www.100md.com
孙凤 姚秀宇
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)05-0695-02
骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是近年来发现的一种难治性血液病，有关其发病机制，形态病理及临床方面的研究逐渐增多。而血清铁蛋白(Serum ferˉritin，SF)主要是体内贮存铁的重要指标，其水平的降低被认为是诊断缺铁性贫血的重要依据。SF水平的增高，可见于多种疾病。
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MDS是一组骨髓无效造血、成熟障碍、外周血细胞减少及形态功能异常为特征的起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病 [1] 。以骨髓二系以上的病态造血为其形态学特征。MDS的主要症状为贫血，时有伴感染和(或)出血。血象一系、二系或三系细胞减少，骨髓增生明显活跃，三系细胞有二系以上的病态造血，原始或早幼粒细胞稍增多。过去称之为难治性贫血、白血病前期、冒烟性白血病等。1982年法美英(France American Britain，FAB)协作组将其改称为MDS，并将其分为5型:(1)难治性贫血(Refractory anemia，RA);(2)环状铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblasts，RAS);(3)原始细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with excess of blasts，RAEB);(4)转变中的原始细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with excess of blasts in transformation，RAEB-T);(5)慢性粒单核细胞白血病(Chronic myelomonocytic leukemia，CMML)。其中CMML与其它亚型似有不同，有学者认为应归为骨髓增殖性疾病(MPD)中。MDS征为无效造血和高危演变为急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)。近年来免疫组织化学技术[2] 及细胞遗传学[3] 在病理学领域的应用，使MDS的研究有了很大进展，提高了MDS的诊断水平，并在判断MDS的预后中起了极其重要的作用。MDS骨髓细胞CD15、CD68、CAE表达降低，表明存在粒细胞颗粒形成障碍，这是粒细胞病态造血的特点。红细胞间桥(Internuclear Bridges，INB)和大面积核分裂(Broadbased Nuclear Dvision，BBND)是MDS重要的红系病态造血特点。骨髓巨核细胞UEA-1表达减少及微巨核细胞的检出也是MDS巨核系病态造血的主要特征。在骨髓组织学检查中，前体细胞异位现象(Abnormal loˉcalization of immature precursor，ALIP)曾被认为是诊断MDS的另一个特征性的依据。但有学者认为，并非所有的ALIP现象都应该诊断为MDS。CD34阳性率是预示MDS早演变为白血病最有价值的指标。而CD34阳性细胞簇则对预测生存期有重大帮助[2，4，5] 。不少研究表明，过度的细胞凋亡[5～7] 可能是MDS患者骨髓无效造血的主要原因，而且这种调亡增加与MDS病程演进和转化为白血病相关。细胞遗传学研究[3，8，9] 已充分肯定在MDS的骨髓细胞中，几乎近半数以上的患者存在克隆性染色体异常，同时发现有异常克隆者的预后较差，生存期短，发生急性白血病(Acute leukemia，AL)的危险性增高，主要异常核型为-5/5q，-7/7q，+8等。其中复杂异常核型者比具有单纯缺失和简单异常核型者转化为AL几率更高。另外，许多研究表明[10～13] ，MDS患者造血干祖细胞生长延迟，EPO(促红细胞生成素)、GM-CSF(粒单细胞集落刺激因子)、IL-3(白介素-3)是维持造血前体细胞增殖、分化和存活的重要因子，而GM-CSF、IL-3又是髓系前体细胞增殖、存活和分化发育为成熟中性粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞等所必需的因子。故联合应用EPO、IL-3或GM-CSF疗效更好。对于外周血粒-巨噬细胞集落(Colony formation by granuloˉcyte-macrophage progenitor，CFU-GM)的变化的研究[14] ，多数病例集落减少，集簇增加，集簇与集落之比增加的病人预后较差。
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22 黄贵清，廖清奎，罗春华，等.急性白血病患儿外周血白血病细胞TfR表达与细胞增殖和铁代谢的关系.中华血液学杂志，1999，20(3):134-136.
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