固定剂量的伊贝沙坦和氢氯噻嗪复方制剂治疗高血压的研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)10-0891-05
随着人们生活水平的提高，高血压的患病率也在逐年增加，高血压及其相关并发症如中风、心衰和终末期肾病是医生关注的焦点。虽然最近20年在高血压的预防、评价和治疗方面均取得了极大的进展，但是大多数高血压病人的血压并没有得到充分有效的控制。正如美国第三次全国健康和营养状况调查的报道，在美国约1/4的成年高血压患者不能控制在140/90mmHg以下 [1]，而且大多数患者不能长期坚持服用降压药，因而也就不能降低致残和死亡发生的危险性。产生这个令人担忧的统计结果的两个原因是医生通常没有对高血压进行足够积极的治疗，再有就是相当多的病人由于药物副作用，治疗费用以及治疗依从性等等原因而停止降压治疗。
目前具有不同药理学机制的降压药物正用于高血压的临床治疗，包括利尿剂、α阻滞剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是最新一类降压药的代表，它们不但具有其他降压药物的优点，而且治疗的耐受性更佳，尤其是踝部水肿和咳嗽的发生较少 [2～5] 。伊贝沙坦是一种非肽类化合物，是一种非竞争性特异性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT1亚型)。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统(RAS)的一个重要组成部分，参与高血压的病理生理过程和体内钠盐平衡过程。伊贝沙坦不需要经过代谢激活过程而直接发挥活性作用。伊贝沙坦通过选择性的拮抗血管平滑肌细胞和肾上腺皮质中的血管紧张素Ⅱ受体(AT1亚型)来阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用和醛固酮分泌作用。它对AT1受体无激活作用，对AT1受体的亲和力远大于对AT2受体的亲和力(8500倍)。伊贝沙坦不抑制肾素-血管紧张素系统的酶(如肾素-血管紧张素转换酶[ACE])，也不影响其他的激素受体或参与血压调节和钠离子平衡的离子通道。伊贝沙坦对血清甘油三酯、胆固醇和血糖浓度无明显影响，对血清尿酸和尿尿酸排泄无影响。
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大部分高血压病人的治疗是从单用一个抗高血压药开始的，但只有大约1/2病人的血压能通过单药治疗得到控制。这样，很多患者需要应用联合治疗，通常附加的第二个药来源于不同的药理学种类。尽管单独使用伊贝沙坦治疗高血压有一定的临床疗效，仍有约70%的高血压病人需要同时使用两种或者两种以上的药物进行联合治疗，以达到目标血压 [6] 。
氢氯噻嗪是一个苯并噻二嗪类的排钠利尿剂和抗高血压药。噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪的抗高血压作用机制还不完全清楚。噻嗪类药影响肾小管对电解质的重吸收，增加钠和氯的排泄以保持平衡。尿钠的排泄导致了钾和碳酸氢盐的第二次丢失。氢氯噻嗪增加了血浆肾素的活性，增加了醛固酮的分泌，降低了血钾浓度。同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂将逆转与噻嗪类利尿剂有关的钾丢失。高血压病人使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂联合治疗较单独使用伊贝沙坦更为有利:包括血压控制更为有效，由于每种药物的用量较少使药物不良反应的发生率减少以及治疗方法更为简便，使病人得以坚持治疗。
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本文的目的在于回顾血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂伊贝沙坦的临床药理学，对伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂联合治疗的机制进行阐述，并对有关伊贝沙坦和氢氯噻嗪降压安全性和有效性的临床试验进行总结。
1 伊贝沙坦治疗高血压的药理学基础
血管紧张素Ⅱ(AⅡ)是高血压治疗的一个重要药理学目标。血管紧张素Ⅱ通过调节血管张力和维持内环境，保持肾脏水钠平衡以及激活交感神经系统在调节动脉压中发挥着关键的作用 [7，8] 。尽管血管紧张素Ⅱ在高血压形成中的确切病理生理机制十分复杂并有待继续探讨，但众所周知，轻微的血管紧张素Ⅱ水平的升高就可以使血压升高 [9] 。
AⅡ在心血管疾病方面的病理生理作用被一些大规模的多中心临床试验所证实，这些临床试验显示，ACE抑制剂能够有效降低高血压患者的血压，并减缓症状的发生，降低病人的总体死亡率，症状性心衰和缺血后左心衰竭患者的心血管死亡率 [10，11，12，13] 。然而，值得注意的是，通过ACE抑制剂抑制血管紧张素Ⅱ的形成并不完全 [14] 。例如，经过9个月的治疗后
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，一些患者可能脱离治疗，血浆血管紧张素Ⅱ的水平将恢复基线水平 [15] 。循环中高浓度的血管紧张素Ⅰ的产生可能压倒ACE抑制剂的作用，导致血管紧张素Ⅱ的持续产生 [14]。ACE抑制剂的临床治疗效果并不理想，使用过程中常出现咳嗽以及较少见的血管性水肿。人们推测，这些作用的产生是由于药物的非特异性作用引起，例如抑制具有生物活性的激肽(如缓激肽)的降解等 [14] 。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂伊贝沙坦的治疗作用主要在于选择性阻断AⅡ和分布于血管平滑肌，肾上腺球状带以及肾脏的出入球小动脉等靶器官AⅡ受体间的作用 [16] 。与ACE抑制剂相比，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阻断各种来源的血管紧张素作用的同时并不改变其他内源性肽类包括激肽类的代谢途径 [14] 。
血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统级联反应中主要的效应激素。它和靶器官中至少两种受体发生作用 [18] 。最重要的血管紧张素Ⅱ受体亚型为AT 1 和AT 2 亚型，它们是典型的多肽类受体，有7个跨膜功能区 [9] 。血管紧张素Ⅱ的大部分生理功能如血管收缩、刺激醛固酮分泌、维持水钠平衡等均由AT 1 亚型受体介导 [16] 。
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最早出现的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一些肽类物质，如saralasin和1-sarcosine-8-异亮氨酸血管紧张素Ⅱ [19] 。这些都是强效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，但不适用于临床，因为它们对受体具有部分激动作用，并且半衰期短，需要静脉注射 [20] 。这些早期的观察结果促使药物学家合成一系列非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。这些药物以咪唑或者5-乙酸咪唑为基本结构[21，22] 。Timmermans等 [23，24] 人发明了氯沙坦，这是第一个口服非肽类的强效选择性AT 1 受体拮抗剂 [23] 。氯沙坦的发明促使药物学家合成一系列以氯沙坦或其中间代谢产物作为分子模型的一系列非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 [25，26] 。这些药物包括irbesartan(伊贝沙坦)和缬沙坦等。伊贝沙坦通过阻断AT 1 受体而阻断所有血管紧张素Ⅱ的已知作用。伊贝沙坦对AT 1 受体具有高度选择性(对AT 1 亚型受体的选择性高于AT 2 亚型8500倍)，对血管紧张素Ⅱ受体具有高度选择性(对其他受体没有选择性，如肾上腺素受体或者5-羟色胺受体) [27] 。
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2 伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量联合治疗高血压的机制
一些临床试验的结果表明，在高血压病人中单独使用伊贝沙坦降低血压能产生和利尿剂、β阻滞剂、ACE抑制剂以及钙拮抗
剂相似的降压作用。然而，尽管单独使用这些药物能有效降低血压，仍有约70%的患者需要通过联用两种以上的药物来增加降压效果 [6] 。根据国家高血压预防、检测、评价和治疗委员会的第六次报告(JNCⅥ)，“联用两种或两种以上不同类型的药物能够加强降压效果，从而将剂量相关的可能的不良反应降至最少，极小剂量的利尿剂能够加强其他药物的作用而不产生代谢副作用”。
1999年世界卫生组织和国际高血压联盟提出的治疗指南在提倡联合降压治疗的优点方面和JNCⅥ的观点相同，它指出最好加用小剂量的第二种药物而不是增加原来药物的剂量 [28，29] 。联合治疗使两种药物均能在小剂量范围内使用，而且发生副作用的可能性较小。因此，小剂量的固定剂量制剂治疗可能具有积极作用 [28] 。联合治疗高血压时疗效增加的现象在最近的高血压最佳治疗(HOT)研究中表现的尤为突出。该项研究结果提示，医生应当将病人的舒张压降至80～85mmHg，将患有高血压的糖尿病病人的血压降至80mmHg以下 [6] 。
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固定剂量制剂治疗(如伊贝沙坦和氢氯噻嗪)的潜在优势是多方面的。首先，伊贝沙坦和氢氯噻嗪有互补的药理作用机制，联合使用时能产生相加的药理作用。正如WHO和ISH治疗指南中指出的，最有效的药物联合治疗是使用不同种类的药物，以便产生相加的降压作用，同时将限制血压降低的代偿机制降至最低程度 [28] 。其次，在联合治疗中，小剂量的氢氯噻嗪在达到充分降压效果的同时能将影响药物耐受性的副作用减低。最后，每天1片的简单用药方法能够提高顺应性促使病人坚持治疗。建议轻中度高血压患者接受伊贝沙坦每天150mg的初始治疗。如果在8～12周的治疗后需要进一步降低血压，可以使用伊贝沙坦150mg加氢氯噻嗪12.5mg。
在和氢氯噻嗪联用时，伊贝沙坦能够抵消使用利尿剂所引起的交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的激活。这些由利尿剂所诱发的代偿机制能够对抗这些药物的降压 作用，并降低血钾水平 [12] 。伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂治疗通过抑制氢氯噻嗪对肾素-血管紧张素系统的反向调节作用 [25，30] ，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能通过选择性阻断AT 1 亚型受体来发挥降压作用 [31，32] 。另外，伊贝沙坦能够减弱由氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾的降低 [30] 。
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3 伊贝沙坦和氢氯噻嗪联合制剂的药物动力学特征
联合服用伊贝沙坦和氢氯噻嗪对伊贝沙坦的药物动力学没有影响。伊贝沙坦和氢氯噻嗪是口服的活性药物，不需要生物转化即可发挥活性作用。口服伊贝沙坦-氢氯噻嗪片后，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的绝对生物利用度分别为60%～80%和50%～80%。食物对伊贝沙坦-氢氯噻嗪的生物利用度没有影响。
伊贝沙坦在血浆中的蛋白结合率大约是96%，基本不与血细胞结合，分布容积是53～93L，氢氯噻嗪的血浆蛋白结合率大约是68%，分布容积是3.6～7.8L/kg。口服或静脉注射伊贝沙坦后，有80%～85%的伊贝沙坦以原型出现于循环中。伊贝沙坦在肝脏中通过和葡萄糖醛酸结合和氧化途径代谢。主要的代谢产物为伊贝沙坦的葡萄糖苷酸化物(6%)。伊贝沙坦的氧化作用主要是通过细胞色素酶P450的同工酶CYP2C9。伊贝沙坦和它的代谢产物通过胆汁和肾脏排泄。通过口服或静脉注射伊贝水平沙坦后，20%放射标记活物通过尿液排出，其余的通过粪便排出，不到2%的伊贝沙坦从尿中排泄。氢氯噻嗪不通过肾脏排泄，而由肾脏清。据报道，氢氯噻嗪的平均血浆半衰期范围是5～15h。伊贝沙坦的消除半衰期(T1/2)是11～15h。伊贝沙坦静脉给药的全身清除率是157～176ml/min，其中3.0～3.5ml/min是肾脏清除率。伊贝沙坦在治疗剂量上呈线性药动学。每天服药1次，3天达到稳态血浓度 [33～36] 。
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在男性和女性高血压受试者中，女性伊贝沙坦的血浆浓度比男性高(11%～44%)，但是，多次给药后，在药物蓄积和半衰期方面，男女两性未显示有明显差异。在临床效应方面，没有发现别的性别差异。
在老年人(包括男性和女性，65～80岁)血压正常，临床肝肾功能正常的受试者中，伊贝沙坦的血浆AUG和血浆峰浓度(Cmax)大约比年轻受试者(18～40岁)高20%～50%。不考虑年龄的话，清除半衰期是相当的。临床效果上没有发现明显的年龄差异。
在肾功能不全和血透病人中，伊贝沙坦的药效没有明显的改变。伊贝沙坦不被血透消除。有报道显示，严重肾功能不全的病人(肌酐清除率<200ml/min)的患者中，氢氯噻嗪清除半衰期达到21h。伊贝沙坦在轻度-中度肝硬化所致的肝功能不全中，药代动力学也没有明显的变化 [35～37] 。
4 在高血压治疗中的临床疗效
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一些多中心的随机双盲研究显示，伊贝沙坦和氢氯噻嗪联合治疗能够将轻中度或重度高血压病人的血压降至和其他降压药物如ACE抑制剂、β阻滞剂以及钙拮抗和氢氯噻嗪联合治疗的相当的水平。此外，伊贝沙坦和氢氯噻嗪能够产生临床上显著的降压效应，这种作用在男性与女性、美国黑人与白种人、年轻或老年人、不同严重程度的患者以及伴有肾功能损害的轻、中度高血压病人中均有发现 [31，32，38] 。
5 关于伊贝沙坦和氢氯噻嗪联合降压的临床试验
5.1 安慰剂对照试验 所有的安慰剂对照研究是对轻度～中度高血压病人进行多中心，随机，双盲的安慰剂对照试验。CV131-037号研究是多剂量伊贝沙坦和HCTZ的4×4阶乘(16组)的试验。试验的目的是评价服用8周伊贝沙坦和氢氯噻嗪复方制剂以后剂量和血压降低的关系，最初的疗效终点是谷值舒张压(DBP)相比基线的降低。683名病人随机分配入一个治疗组，每天1次服用伊贝沙坦(37.5mg，100mg，300mg或安慰剂)和HCTZ(6.25mg，12.5mg，25mg或安慰剂)复方剂量中的一组，用药8周。当复方制剂，伊贝沙坦单药及氢氯噻嗪单药剂量达到起效剂量时，舒张压降至正常的病人比例增加。用伊贝沙坦/HCTZ(100mg/12.5mg)治疗的病人，坐位舒张压(SeDBP)降低11.9mmHg，61%的病人血压降至正常，单服300mg伊贝沙坦治疗的病人，SeDBP降低10.2mmHg，49%的病人降至正常。而服用伊贝沙坦300mg/HCTZ12.5mg的病人SeDBP降低幅度最大，为15mmHg，有65%的病人舒张压降至正常。安慰剂调节从谷至峰的比值，SeDBP降低为最高，为5mmHg，正常率为65%。服用安慰剂和HCTZ复方组，谷/峰比值0.67，而在伊贝沙坦单药治疗时是最低的，例如服用伊贝沙坦37.5mg的病人谷/峰比值0.54，服用伊贝沙坦300mg的病人谷/峰比值为0.55。此试验每个治疗组共40人，不足以进行各组之间比较或与安慰剂进行比较，总的统计学分析结果阳性(P<0.001)，至少提示复方制剂组比每一个单药能更大地降低血压。
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CV131-038K号研究是一个为期12周的，在891名病人中进行的，比较复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪75mg/12.5mg与其单药成份及安慰剂的试验。主要的终点(12周时谷值坐位舒张压的降低)显示所有的活性治疗组相比安慰剂能明显降低血压(P<0.01)，证明复方制剂比每个单药成分能更大地降低血压，并且有统计学意义。只有复方制剂的剂量能使血压降至正常，这与安慰剂的差异有统计学意义(P<0.01)。伊贝沙坦/氢氯噻嗪复方150mg/12.5mg相对于安慰剂作用，能降低平均谷值坐位舒张压(SeDBP)的幅度高于伊贝沙坦150mg组2.3mmHg，高于氢氯噻嗪12.5mg组3.8mmHg(复方与单药成分比较，P<0.01)。
5.2 附加服药研究 CV131-040号研究是一个多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，238例高血压病人在服用25mg HCTZ每天1次4周后，血压控制不佳(DBP93～110mmHg)的病人入选。结果显示治疗12周时伊贝沙坦/氢氯噻嗪组与安慰剂/氢氯噻嗪组相比谷值的舒张压和收缩压都有明显的降低。CV131-025号研究是在轻、中度高血压病人(舒张压95～110mmHg)中的一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。319例病人随机进入伊贝沙坦100mg，200mg，300mg或安慰剂组，每天1次用药，共8周，8周以后病人SeDBP≥90mmHg的病人在原先治疗组药物的基础上，再附加服用HCTZ12.5mg2周。主要疗效终点是双盲试验8周时谷值舒张压的降低。在第8周时伊贝沙坦100mg，200mg，300mg组坐位舒张压降至正常，<90mmHg的病人数分别为44%，41%，60%。安慰剂组为23%。另外，对于在8周时血压控制不佳的病人，再加服HCTZ12.5mg后，在第10周血压达正常的病人安慰剂组为14%(6/24)，伊贝沙坦100mg组为27%(8/30)，伊贝沙坦200mg组为30%(10/33)， 伊贝沙坦300mg组为57%(12/21)。
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5.3 单剂与复方制剂组对照试验 复方制剂伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg，伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg和伊贝沙坦75mg/氢氯噻嗪12.5mg明显比相应的单药成分更为有效。去除安慰剂的作用，复方伊贝沙坦/HCTZ(150mg/12.5mg)能降低平均谷值血压达12.9～18.0/6.9mmHg(CV131-038，CV131-039)，56%～69%的病人血压恢复正常，以SeDBP<90mmHg为标准，单服伊贝沙坦150mg，仅有39%的病人血压恢复正常;以坐位舒张压(SeDBP)计算的谷峰比值，在复方伊贝沙坦/HCTZ150/12.5mg组为0.68，而单伊贝沙坦组为0.64。复方伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg降低谷值血压15.9/15.0mmHg，而单服伊贝沙坦300mg组和单服HCTZ12.5mg组的谷值血压降低分别为14.9/10.2mmHg和8.9/6.2mmHg(安慰剂组降低2.3/3.5mmHg)。然而仅有43例病人在随机，双盲和安慰剂对照试验(CV131-037)中接受了复方伊贝沙坦300/HCTZ12.5mg的治疗，还没有统计学意义的证据说明此种剂量的复方比其单一成分制剂或低剂量复方伊贝沙坦/HCTZ150/12.5mg更优越。
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5.4 关于安全性 总共3164例病人完成了有关伊贝沙坦/氢氯噻嗪的临床试验，其中2746例病人是服用了伊贝沙坦和氢氯噻嗪复方制剂，包括96例在临床药理研究中的受试者，2650例在临床/疗效研究中服用伊贝沙坦/HCTZ的病人，另外1202例受试者是在长期开放性试验中服用伊贝沙坦/HCTZ的病人。620例受试者是老人，1542例病人(296例老人)服药超过6个月，968例受试者(178例老人)至少服药1年。在双盲、安慰剂对照试验中，994例病人服用伊贝沙坦/HCTZ复方。1770例病人服用复方150mg/12.5mg或更高的剂量，897例病人服药至少6个月，288例病人服药1年或更长;938例服用复方300mg/12.5mg或更大剂量，其中523例病人服药至少6个月，111例病人服药至少1年。
5.5 长期延伸试验 用伊贝沙坦/HCTZ复方进行的长期延伸试验中不良事件的发生情况与双盲对照试验的情况相似。有1例病人被报告试验中患淋巴瘤，其是否与伊贝沙坦或伊贝沙坦/HCTZ相关，结果不能被确定。
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5.6 中止和死亡 在随机安慰剂对照的短期试验中，因不良事件导致试验中断的，伊贝沙坦/HCTZ组病人有3.6%，伊贝沙坦组3.0%，HCTZ治疗组4.5%，安慰剂组为6.8%。伊贝沙坦/HCTZ与安慰剂组相比，有统计学意义(P<0.05)。中止试验的最常见原因是心血管事件、乏力、头痛、眩晕和皮疹。
在活性药物对照试验中，中止试验的比率在伊贝沙坦/HCTZ组为3.9%，在氯沙坦复方组为7.5%在长期研究中，中止试验的比率略高(7.7%)，由于长期试验的时间比双盲对照的时间约长3倍。
在高血压研究中，共有11个病人死亡，9例在伊贝沙坦/HCTZ或伊贝沙坦组，2例在对照组(包括长期延伸试验)4例发生在短期安慰剂和活性对照试验中。全部的死亡病例都是突然发生心脏病死亡，认为和试验药物无关。7例死亡发生在长期开放试验中，也认为其与服用伊贝沙坦/HCTZ无关。
6 高血压治疗中临床安全性和耐受性
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在临床发展项目中，有1770例受试者服用复方伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg或更高剂量，900例服药6个月，288例服药至少1年。在复方伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg剂量或更高剂量水平上，有938例受试者按此剂量服药，523例至少服药6个月，111例至少服药1年。400多例老年受试者接受了至少150mg/12.5mg剂量治疗，200多例接受了至少300mg/12.5mg剂量治疗。
所有的研究未提示对安全性的担忧，无论是对剂量还是对治疗期。严重不良事件的发生率低。没有发现有复方药物导致的死亡。在双盲试验中，复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪组，单药治疗组及安慰剂治疗组不良事件发生率相似。
在大部分实验中，氢氯噻嗪与剂量相关的实验室检查值变化是明显的，如血钾和血钠的降低以及血尿素氮、尿酸、血糖、胆固醇的升高。氢氯噻嗪12.5mg引起的低钾血症和高尿酸血症大多可由伊贝沙坦150mg或300mg纠正平衡。
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总之，复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪的耐受性好。所有不良事件的发生频率在复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪组是相似的(59%)，高于伊贝沙坦单药(56%)，氢氯噻嗪单药(58%)或安慰剂(53%)。但是复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪与安慰剂相比有三个不良事件具有统计学意义:头痛(11%比16.1%)、疲劳(6.5%比3%)和恶心呕吐(3.2%比0.4%)。复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪治疗组的病人中有1.6%发生体位性眩晕或低血压，伊贝沙坦组有1.0%，氢氯噻嗪组有0.8%。安慰剂组有0.4%。
7 结论
伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量联合制剂能有效降低轻、中度或高度高血压病人的血压。其降压程度与ACE抑制剂、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独使用或者联合使用氢氯噻嗪相当。联合使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪较单独使用这两种药物时所增加的疗效对达到最近提出的治疗指南(JNC V1和WHO/ISH)以及临床研究(HOT研究)中所发现的目标血压十分重要 [39] 。此外，长期使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪中的耐受性以及每天1片的简单用药方法可能对病人坚持治疗有所帮助。因此，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂对那些为了降低血压而必须联合用药的病人是合理的选择。
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作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心
(编辑 纪永健), 百拇医药(刘立新)
随着人们生活水平的提高，高血压的患病率也在逐年增加，高血压及其相关并发症如中风、心衰和终末期肾病是医生关注的焦点。虽然最近20年在高血压的预防、评价和治疗方面均取得了极大的进展，但是大多数高血压病人的血压并没有得到充分有效的控制。正如美国第三次全国健康和营养状况调查的报道，在美国约1/4的成年高血压患者不能控制在140/90mmHg以下 [1]，而且大多数患者不能长期坚持服用降压药，因而也就不能降低致残和死亡发生的危险性。产生这个令人担忧的统计结果的两个原因是医生通常没有对高血压进行足够积极的治疗，再有就是相当多的病人由于药物副作用，治疗费用以及治疗依从性等等原因而停止降压治疗。
目前具有不同药理学机制的降压药物正用于高血压的临床治疗，包括利尿剂、α阻滞剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是最新一类降压药的代表，它们不但具有其他降压药物的优点，而且治疗的耐受性更佳，尤其是踝部水肿和咳嗽的发生较少 [2～5] 。伊贝沙坦是一种非肽类化合物，是一种非竞争性特异性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT1亚型)。血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统(RAS)的一个重要组成部分，参与高血压的病理生理过程和体内钠盐平衡过程。伊贝沙坦不需要经过代谢激活过程而直接发挥活性作用。伊贝沙坦通过选择性的拮抗血管平滑肌细胞和肾上腺皮质中的血管紧张素Ⅱ受体(AT1亚型)来阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用和醛固酮分泌作用。它对AT1受体无激活作用，对AT1受体的亲和力远大于对AT2受体的亲和力(8500倍)。伊贝沙坦不抑制肾素-血管紧张素系统的酶(如肾素-血管紧张素转换酶[ACE])，也不影响其他的激素受体或参与血压调节和钠离子平衡的离子通道。伊贝沙坦对血清甘油三酯、胆固醇和血糖浓度无明显影响，对血清尿酸和尿尿酸排泄无影响。
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大部分高血压病人的治疗是从单用一个抗高血压药开始的，但只有大约1/2病人的血压能通过单药治疗得到控制。这样，很多患者需要应用联合治疗，通常附加的第二个药来源于不同的药理学种类。尽管单独使用伊贝沙坦治疗高血压有一定的临床疗效，仍有约70%的高血压病人需要同时使用两种或者两种以上的药物进行联合治疗，以达到目标血压 [6] 。
氢氯噻嗪是一个苯并噻二嗪类的排钠利尿剂和抗高血压药。噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪的抗高血压作用机制还不完全清楚。噻嗪类药影响肾小管对电解质的重吸收，增加钠和氯的排泄以保持平衡。尿钠的排泄导致了钾和碳酸氢盐的第二次丢失。氢氯噻嗪增加了血浆肾素的活性，增加了醛固酮的分泌，降低了血钾浓度。同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂将逆转与噻嗪类利尿剂有关的钾丢失。高血压病人使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂联合治疗较单独使用伊贝沙坦更为有利:包括血压控制更为有效，由于每种药物的用量较少使药物不良反应的发生率减少以及治疗方法更为简便，使病人得以坚持治疗。
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本文的目的在于回顾血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂伊贝沙坦的临床药理学，对伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂联合治疗的机制进行阐述，并对有关伊贝沙坦和氢氯噻嗪降压安全性和有效性的临床试验进行总结。
1 伊贝沙坦治疗高血压的药理学基础
血管紧张素Ⅱ(AⅡ)是高血压治疗的一个重要药理学目标。血管紧张素Ⅱ通过调节血管张力和维持内环境，保持肾脏水钠平衡以及激活交感神经系统在调节动脉压中发挥着关键的作用 [7，8] 。尽管血管紧张素Ⅱ在高血压形成中的确切病理生理机制十分复杂并有待继续探讨，但众所周知，轻微的血管紧张素Ⅱ水平的升高就可以使血压升高 [9] 。
AⅡ在心血管疾病方面的病理生理作用被一些大规模的多中心临床试验所证实，这些临床试验显示，ACE抑制剂能够有效降低高血压患者的血压，并减缓症状的发生，降低病人的总体死亡率，症状性心衰和缺血后左心衰竭患者的心血管死亡率 [10，11，12，13] 。然而，值得注意的是，通过ACE抑制剂抑制血管紧张素Ⅱ的形成并不完全 [14] 。例如，经过9个月的治疗后
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，一些患者可能脱离治疗，血浆血管紧张素Ⅱ的水平将恢复基线水平 [15] 。循环中高浓度的血管紧张素Ⅰ的产生可能压倒ACE抑制剂的作用，导致血管紧张素Ⅱ的持续产生 [14]。ACE抑制剂的临床治疗效果并不理想，使用过程中常出现咳嗽以及较少见的血管性水肿。人们推测，这些作用的产生是由于药物的非特异性作用引起，例如抑制具有生物活性的激肽(如缓激肽)的降解等 [14] 。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂伊贝沙坦的治疗作用主要在于选择性阻断AⅡ和分布于血管平滑肌，肾上腺球状带以及肾脏的出入球小动脉等靶器官AⅡ受体间的作用 [16] 。与ACE抑制剂相比，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阻断各种来源的血管紧张素作用的同时并不改变其他内源性肽类包括激肽类的代谢途径 [14] 。
血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统级联反应中主要的效应激素。它和靶器官中至少两种受体发生作用 [18] 。最重要的血管紧张素Ⅱ受体亚型为AT 1 和AT 2 亚型，它们是典型的多肽类受体，有7个跨膜功能区 [9] 。血管紧张素Ⅱ的大部分生理功能如血管收缩、刺激醛固酮分泌、维持水钠平衡等均由AT 1 亚型受体介导 [16] 。
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最早出现的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一些肽类物质，如saralasin和1-sarcosine-8-异亮氨酸血管紧张素Ⅱ [19] 。这些都是强效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，但不适用于临床，因为它们对受体具有部分激动作用，并且半衰期短，需要静脉注射 [20] 。这些早期的观察结果促使药物学家合成一系列非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。这些药物以咪唑或者5-乙酸咪唑为基本结构[21，22] 。Timmermans等 [23，24] 人发明了氯沙坦，这是第一个口服非肽类的强效选择性AT 1 受体拮抗剂 [23] 。氯沙坦的发明促使药物学家合成一系列以氯沙坦或其中间代谢产物作为分子模型的一系列非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 [25，26] 。这些药物包括irbesartan(伊贝沙坦)和缬沙坦等。伊贝沙坦通过阻断AT 1 受体而阻断所有血管紧张素Ⅱ的已知作用。伊贝沙坦对AT 1 受体具有高度选择性(对AT 1 亚型受体的选择性高于AT 2 亚型8500倍)，对血管紧张素Ⅱ受体具有高度选择性(对其他受体没有选择性，如肾上腺素受体或者5-羟色胺受体) [27] 。
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2 伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量联合治疗高血压的机制
一些临床试验的结果表明，在高血压病人中单独使用伊贝沙坦降低血压能产生和利尿剂、β阻滞剂、ACE抑制剂以及钙拮抗
剂相似的降压作用。然而，尽管单独使用这些药物能有效降低血压，仍有约70%的患者需要通过联用两种以上的药物来增加降压效果 [6] 。根据国家高血压预防、检测、评价和治疗委员会的第六次报告(JNCⅥ)，“联用两种或两种以上不同类型的药物能够加强降压效果，从而将剂量相关的可能的不良反应降至最少，极小剂量的利尿剂能够加强其他药物的作用而不产生代谢副作用”。
1999年世界卫生组织和国际高血压联盟提出的治疗指南在提倡联合降压治疗的优点方面和JNCⅥ的观点相同，它指出最好加用小剂量的第二种药物而不是增加原来药物的剂量 [28，29] 。联合治疗使两种药物均能在小剂量范围内使用，而且发生副作用的可能性较小。因此，小剂量的固定剂量制剂治疗可能具有积极作用 [28] 。联合治疗高血压时疗效增加的现象在最近的高血压最佳治疗(HOT)研究中表现的尤为突出。该项研究结果提示，医生应当将病人的舒张压降至80～85mmHg，将患有高血压的糖尿病病人的血压降至80mmHg以下 [6] 。
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固定剂量制剂治疗(如伊贝沙坦和氢氯噻嗪)的潜在优势是多方面的。首先，伊贝沙坦和氢氯噻嗪有互补的药理作用机制，联合使用时能产生相加的药理作用。正如WHO和ISH治疗指南中指出的，最有效的药物联合治疗是使用不同种类的药物，以便产生相加的降压作用，同时将限制血压降低的代偿机制降至最低程度 [28] 。其次，在联合治疗中，小剂量的氢氯噻嗪在达到充分降压效果的同时能将影响药物耐受性的副作用减低。最后，每天1片的简单用药方法能够提高顺应性促使病人坚持治疗。建议轻中度高血压患者接受伊贝沙坦每天150mg的初始治疗。如果在8～12周的治疗后需要进一步降低血压，可以使用伊贝沙坦150mg加氢氯噻嗪12.5mg。
在和氢氯噻嗪联用时，伊贝沙坦能够抵消使用利尿剂所引起的交感神经系统和肾素-血管紧张素系统的激活。这些由利尿剂所诱发的代偿机制能够对抗这些药物的降压 作用，并降低血钾水平 [12] 。伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂治疗通过抑制氢氯噻嗪对肾素-血管紧张素系统的反向调节作用 [25，30] ，从而加强利尿剂的降压效果，同时还能通过选择性阻断AT 1 亚型受体来发挥降压作用 [31，32] 。另外，伊贝沙坦能够减弱由氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾的降低 [30] 。
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3 伊贝沙坦和氢氯噻嗪联合制剂的药物动力学特征
联合服用伊贝沙坦和氢氯噻嗪对伊贝沙坦的药物动力学没有影响。伊贝沙坦和氢氯噻嗪是口服的活性药物，不需要生物转化即可发挥活性作用。口服伊贝沙坦-氢氯噻嗪片后，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的绝对生物利用度分别为60%～80%和50%～80%。食物对伊贝沙坦-氢氯噻嗪的生物利用度没有影响。
伊贝沙坦在血浆中的蛋白结合率大约是96%，基本不与血细胞结合，分布容积是53～93L，氢氯噻嗪的血浆蛋白结合率大约是68%，分布容积是3.6～7.8L/kg。口服或静脉注射伊贝沙坦后，有80%～85%的伊贝沙坦以原型出现于循环中。伊贝沙坦在肝脏中通过和葡萄糖醛酸结合和氧化途径代谢。主要的代谢产物为伊贝沙坦的葡萄糖苷酸化物(6%)。伊贝沙坦的氧化作用主要是通过细胞色素酶P450的同工酶CYP2C9。伊贝沙坦和它的代谢产物通过胆汁和肾脏排泄。通过口服或静脉注射伊贝水平沙坦后，20%放射标记活物通过尿液排出，其余的通过粪便排出，不到2%的伊贝沙坦从尿中排泄。氢氯噻嗪不通过肾脏排泄，而由肾脏清。据报道，氢氯噻嗪的平均血浆半衰期范围是5～15h。伊贝沙坦的消除半衰期(T1/2)是11～15h。伊贝沙坦静脉给药的全身清除率是157～176ml/min，其中3.0～3.5ml/min是肾脏清除率。伊贝沙坦在治疗剂量上呈线性药动学。每天服药1次，3天达到稳态血浓度 [33～36] 。
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在男性和女性高血压受试者中，女性伊贝沙坦的血浆浓度比男性高(11%～44%)，但是，多次给药后，在药物蓄积和半衰期方面，男女两性未显示有明显差异。在临床效应方面，没有发现别的性别差异。
在老年人(包括男性和女性，65～80岁)血压正常，临床肝肾功能正常的受试者中，伊贝沙坦的血浆AUG和血浆峰浓度(Cmax)大约比年轻受试者(18～40岁)高20%～50%。不考虑年龄的话，清除半衰期是相当的。临床效果上没有发现明显的年龄差异。
在肾功能不全和血透病人中，伊贝沙坦的药效没有明显的改变。伊贝沙坦不被血透消除。有报道显示，严重肾功能不全的病人(肌酐清除率<200ml/min)的患者中，氢氯噻嗪清除半衰期达到21h。伊贝沙坦在轻度-中度肝硬化所致的肝功能不全中，药代动力学也没有明显的变化 [35～37] 。
4 在高血压治疗中的临床疗效
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一些多中心的随机双盲研究显示，伊贝沙坦和氢氯噻嗪联合治疗能够将轻中度或重度高血压病人的血压降至和其他降压药物如ACE抑制剂、β阻滞剂以及钙拮抗和氢氯噻嗪联合治疗的相当的水平。此外，伊贝沙坦和氢氯噻嗪能够产生临床上显著的降压效应，这种作用在男性与女性、美国黑人与白种人、年轻或老年人、不同严重程度的患者以及伴有肾功能损害的轻、中度高血压病人中均有发现 [31，32，38] 。
5 关于伊贝沙坦和氢氯噻嗪联合降压的临床试验
5.1 安慰剂对照试验 所有的安慰剂对照研究是对轻度～中度高血压病人进行多中心，随机，双盲的安慰剂对照试验。CV131-037号研究是多剂量伊贝沙坦和HCTZ的4×4阶乘(16组)的试验。试验的目的是评价服用8周伊贝沙坦和氢氯噻嗪复方制剂以后剂量和血压降低的关系，最初的疗效终点是谷值舒张压(DBP)相比基线的降低。683名病人随机分配入一个治疗组，每天1次服用伊贝沙坦(37.5mg，100mg，300mg或安慰剂)和HCTZ(6.25mg，12.5mg，25mg或安慰剂)复方剂量中的一组，用药8周。当复方制剂，伊贝沙坦单药及氢氯噻嗪单药剂量达到起效剂量时，舒张压降至正常的病人比例增加。用伊贝沙坦/HCTZ(100mg/12.5mg)治疗的病人，坐位舒张压(SeDBP)降低11.9mmHg，61%的病人血压降至正常，单服300mg伊贝沙坦治疗的病人，SeDBP降低10.2mmHg，49%的病人降至正常。而服用伊贝沙坦300mg/HCTZ12.5mg的病人SeDBP降低幅度最大，为15mmHg，有65%的病人舒张压降至正常。安慰剂调节从谷至峰的比值，SeDBP降低为最高，为5mmHg，正常率为65%。服用安慰剂和HCTZ复方组，谷/峰比值0.67，而在伊贝沙坦单药治疗时是最低的，例如服用伊贝沙坦37.5mg的病人谷/峰比值0.54，服用伊贝沙坦300mg的病人谷/峰比值为0.55。此试验每个治疗组共40人，不足以进行各组之间比较或与安慰剂进行比较，总的统计学分析结果阳性(P<0.001)，至少提示复方制剂组比每一个单药能更大地降低血压。
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CV131-038K号研究是一个为期12周的，在891名病人中进行的，比较复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪75mg/12.5mg与其单药成份及安慰剂的试验。主要的终点(12周时谷值坐位舒张压的降低)显示所有的活性治疗组相比安慰剂能明显降低血压(P<0.01)，证明复方制剂比每个单药成分能更大地降低血压，并且有统计学意义。只有复方制剂的剂量能使血压降至正常，这与安慰剂的差异有统计学意义(P<0.01)。伊贝沙坦/氢氯噻嗪复方150mg/12.5mg相对于安慰剂作用，能降低平均谷值坐位舒张压(SeDBP)的幅度高于伊贝沙坦150mg组2.3mmHg，高于氢氯噻嗪12.5mg组3.8mmHg(复方与单药成分比较，P<0.01)。
5.2 附加服药研究 CV131-040号研究是一个多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验，238例高血压病人在服用25mg HCTZ每天1次4周后，血压控制不佳(DBP93～110mmHg)的病人入选。结果显示治疗12周时伊贝沙坦/氢氯噻嗪组与安慰剂/氢氯噻嗪组相比谷值的舒张压和收缩压都有明显的降低。CV131-025号研究是在轻、中度高血压病人(舒张压95～110mmHg)中的一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。319例病人随机进入伊贝沙坦100mg，200mg，300mg或安慰剂组，每天1次用药，共8周，8周以后病人SeDBP≥90mmHg的病人在原先治疗组药物的基础上，再附加服用HCTZ12.5mg2周。主要疗效终点是双盲试验8周时谷值舒张压的降低。在第8周时伊贝沙坦100mg，200mg，300mg组坐位舒张压降至正常，<90mmHg的病人数分别为44%，41%，60%。安慰剂组为23%。另外，对于在8周时血压控制不佳的病人，再加服HCTZ12.5mg后，在第10周血压达正常的病人安慰剂组为14%(6/24)，伊贝沙坦100mg组为27%(8/30)，伊贝沙坦200mg组为30%(10/33)， 伊贝沙坦300mg组为57%(12/21)。
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5.3 单剂与复方制剂组对照试验 复方制剂伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg，伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg和伊贝沙坦75mg/氢氯噻嗪12.5mg明显比相应的单药成分更为有效。去除安慰剂的作用，复方伊贝沙坦/HCTZ(150mg/12.5mg)能降低平均谷值血压达12.9～18.0/6.9mmHg(CV131-038，CV131-039)，56%～69%的病人血压恢复正常，以SeDBP<90mmHg为标准，单服伊贝沙坦150mg，仅有39%的病人血压恢复正常;以坐位舒张压(SeDBP)计算的谷峰比值，在复方伊贝沙坦/HCTZ150/12.5mg组为0.68，而单伊贝沙坦组为0.64。复方伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg降低谷值血压15.9/15.0mmHg，而单服伊贝沙坦300mg组和单服HCTZ12.5mg组的谷值血压降低分别为14.9/10.2mmHg和8.9/6.2mmHg(安慰剂组降低2.3/3.5mmHg)。然而仅有43例病人在随机，双盲和安慰剂对照试验(CV131-037)中接受了复方伊贝沙坦300/HCTZ12.5mg的治疗，还没有统计学意义的证据说明此种剂量的复方比其单一成分制剂或低剂量复方伊贝沙坦/HCTZ150/12.5mg更优越。
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5.4 关于安全性 总共3164例病人完成了有关伊贝沙坦/氢氯噻嗪的临床试验，其中2746例病人是服用了伊贝沙坦和氢氯噻嗪复方制剂，包括96例在临床药理研究中的受试者，2650例在临床/疗效研究中服用伊贝沙坦/HCTZ的病人，另外1202例受试者是在长期开放性试验中服用伊贝沙坦/HCTZ的病人。620例受试者是老人，1542例病人(296例老人)服药超过6个月，968例受试者(178例老人)至少服药1年。在双盲、安慰剂对照试验中，994例病人服用伊贝沙坦/HCTZ复方。1770例病人服用复方150mg/12.5mg或更高的剂量，897例病人服药至少6个月，288例病人服药1年或更长;938例服用复方300mg/12.5mg或更大剂量，其中523例病人服药至少6个月，111例病人服药至少1年。
5.5 长期延伸试验 用伊贝沙坦/HCTZ复方进行的长期延伸试验中不良事件的发生情况与双盲对照试验的情况相似。有1例病人被报告试验中患淋巴瘤，其是否与伊贝沙坦或伊贝沙坦/HCTZ相关，结果不能被确定。
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5.6 中止和死亡 在随机安慰剂对照的短期试验中，因不良事件导致试验中断的，伊贝沙坦/HCTZ组病人有3.6%，伊贝沙坦组3.0%，HCTZ治疗组4.5%，安慰剂组为6.8%。伊贝沙坦/HCTZ与安慰剂组相比，有统计学意义(P<0.05)。中止试验的最常见原因是心血管事件、乏力、头痛、眩晕和皮疹。
在活性药物对照试验中，中止试验的比率在伊贝沙坦/HCTZ组为3.9%，在氯沙坦复方组为7.5%在长期研究中，中止试验的比率略高(7.7%)，由于长期试验的时间比双盲对照的时间约长3倍。
在高血压研究中，共有11个病人死亡，9例在伊贝沙坦/HCTZ或伊贝沙坦组，2例在对照组(包括长期延伸试验)4例发生在短期安慰剂和活性对照试验中。全部的死亡病例都是突然发生心脏病死亡，认为和试验药物无关。7例死亡发生在长期开放试验中，也认为其与服用伊贝沙坦/HCTZ无关。
6 高血压治疗中临床安全性和耐受性
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在临床发展项目中，有1770例受试者服用复方伊贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg或更高剂量，900例服药6个月，288例服药至少1年。在复方伊贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12.5mg剂量或更高剂量水平上，有938例受试者按此剂量服药，523例至少服药6个月，111例至少服药1年。400多例老年受试者接受了至少150mg/12.5mg剂量治疗，200多例接受了至少300mg/12.5mg剂量治疗。
所有的研究未提示对安全性的担忧，无论是对剂量还是对治疗期。严重不良事件的发生率低。没有发现有复方药物导致的死亡。在双盲试验中，复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪组，单药治疗组及安慰剂治疗组不良事件发生率相似。
在大部分实验中，氢氯噻嗪与剂量相关的实验室检查值变化是明显的，如血钾和血钠的降低以及血尿素氮、尿酸、血糖、胆固醇的升高。氢氯噻嗪12.5mg引起的低钾血症和高尿酸血症大多可由伊贝沙坦150mg或300mg纠正平衡。
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总之，复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪的耐受性好。所有不良事件的发生频率在复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪组是相似的(59%)，高于伊贝沙坦单药(56%)，氢氯噻嗪单药(58%)或安慰剂(53%)。但是复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪与安慰剂相比有三个不良事件具有统计学意义:头痛(11%比16.1%)、疲劳(6.5%比3%)和恶心呕吐(3.2%比0.4%)。复方伊贝沙坦/氢氯噻嗪治疗组的病人中有1.6%发生体位性眩晕或低血压，伊贝沙坦组有1.0%，氢氯噻嗪组有0.8%。安慰剂组有0.4%。
7 结论
伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量联合制剂能有效降低轻、中度或高度高血压病人的血压。其降压程度与ACE抑制剂、β阻滞剂和钙拮抗剂等单独使用或者联合使用氢氯噻嗪相当。联合使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪较单独使用这两种药物时所增加的疗效对达到最近提出的治疗指南(JNC V1和WHO/ISH)以及临床研究(HOT研究)中所发现的目标血压十分重要 [39] 。此外，长期使用伊贝沙坦和氢氯噻嗪中的耐受性以及每天1片的简单用药方法可能对病人坚持治疗有所帮助。因此，伊贝沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量制剂对那些为了降低血压而必须联合用药的病人是合理的选择。
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作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心
(编辑 纪永健), 百拇医药(刘立新)