充血性心力衰竭发病的现代观点与药物治疗的最新进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)06-0500-03
充血性心力衰竭(简称“心衰”)是临床上常见的心血管病综合征，它是严重威胁人类健康与生命的顽症。近年来对其发生机理的认识及药物治疗都有了突破性的进展，现综述如下。
1 心衰发病的现代观点
心衰发生的病理生理机制，现代观点认为主要有两大因素，即神经内分泌细胞因子系统被激活，及由此导致的心室发生重构。20世纪60年代初就有研究发现，在心衰病人的循环血中去甲肾上腺素(NE)浓度升高，在心脏中NE含量减少。随后医学界对心衰时的神经内分泌改变进行了大量研究阐明:由各种原因引起的心肌损伤，使心功能减退，在心排血量降低及(或)室壁应力增高的情况下，许多神经内分泌系统，尤其是交感-肾上腺素能系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子系统、下丘脑-脑垂体系统，以及肽类信号系统都是激活的[1] 。这些系统激活在急性左心衰及低血容量性休克时，对病人是有益的，有助于维持血压、冠状动脉及脑动脉血流灌注压，增强心肌收缩力，扩张容量血管，在短期内其作用是适应性的。至80年代逐渐明确了在慢性心衰病人，这些系统持续激活，对病人产生有害作用，可引起额外的心肌损伤，进一步抑制了心功能，激发心肌肥厚、细胞凋亡、心肌纤维化、心室重构，导致恶性循环 [1] 。
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1.1 交感-肾上腺素能系统在心衰发病中的作用 心衰时交感神经兴奋，交感-肾上腺素能系统激活，大量NE释放入血循环中，血浆中NE水平明显升高 [1，2] 。在无症状的左心功能不全患者，其血浆中的NE就比健康人高35% [2] 。NE持续升高，因它是β 1 受体选择性激动剂，激动β 1 的强度为β 2 的20～60倍，为α 1 的10倍 [2，3] ，而在衰竭心脏中，β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1 [3] ，这就可导致:(1)心率加快、心肌收缩力增强、心肌能量消耗增多、心肌肥厚、缺血、Ca 2+ 超负荷，以至心肌细胞凋亡，使心肌遭受进一步损害 [1] 。(2)心室后负荷加重，血流动力学恶化。由于心脏中NE含量减少甚或缺如，心脏恒定地暴露在高浓度的NE之中，这又可对心脏产生毒性作用 [1] 。慢性肾上腺素能刺激，还可诱导致炎性细胞因子———肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和IL-6的表达，对心脏也引起有害作用 [1] 。
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1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在心衰发病中的作用 [1] 心衰的特征之一是RAAS被过度激活、血循环及组织中AngⅡ浓度升高，在心衰的发生发展中起重要作用。AngⅡ具有强大的血管收缩作用，可增加心室后负荷，引起心肌细胞肥厚、凋亡，间质纤维化，血管及心室重构;并可促进NE、肾上腺素、血管加压素、醛固酮的释放。由此导致的高醛固酮血症可引起水钠潴留、血容量增多、心脏前负荷加重;减少神经元对NE的再摄取，引发心律失常。在心室重构、成纤维细胞增生及胶原沉积中亦起重要作用。
1.3 致炎性细胞因子系统在心衰发病中的作用 心衰时许多致炎性细胞因子，包括TNF-α、IL在衰竭心脏中过度表达，在血循环中浓度升高。TNF-α可诱发全身和局部(心脏)的炎症反应，引起心肌炎症、心肌细胞增生、凋亡，心室重构，使心衰加重 [1] 。IL可增强TNF-α对靶器官的损伤，提高靶器官对TNF-α的敏感性。致炎性细胞因子还可激活诱生型NOS，这种酶可增强NO生成，损害心肌功能 [1] 。目前尚无抑制细胞因子的特异性制剂，但有临床研究表明，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(AT 1 -RA)等药物后，致炎性细胞因子水平降低，对心衰产生有益作用 [1] 。最近国内还有人研究 [4] :应用胺碘酮观察对培养的正常人及心衰患者单核细胞分泌TNF-α、IL-1及IL-6的影响。结果表明，胺碘酮对这两组单核细胞分泌TNF-α、IL-1和IL-6均有抑制作用，且随胺碘酮浓度升高各细胞因子的分泌呈下降趋势。这可能是国外有报道应用胺碘酮治疗心衰患者伴心律失常时，出现血流动力学改善、心衰症状减轻的机理之一。
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1.4 肽类信号系统在心衰发病中的作用 [1] 近年研究集中在血管扩张性钠利尿肽系统和血管收缩性内皮素系统。已证明两系统与心衰的发展有密切关系。钠利尿肽主要有心钠素、脑钠素和C-钠素，它们在心衰时过度表达，通过作用于肾脏和血管平滑肌的特异性受体，引起血管扩张，增强钠的排泄，减少肾素和醛固酮的分泌，对心衰患者可产生有益作用。但在严重心衰时，这种有益作用可被各种血管活性物质引起的强大血管收缩作用及钠潴留作用所抵消。近年发现中性内肽酶抑制剂可阻滞这些肽类代谢，从而提高了血浆中钠利尿肽的水平，为心衰治疗开辟一条新途径。内皮素在心衰时其血中浓度是明显升高的，它是迄今已知体内作用最强大的血管收缩物质，可激活交感-肾上腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致心脏前后负荷加重。它有刺激生长作用，导致血管、心室肥厚，发生重构，心功能进一步减退。有效、安全的内皮素拮抗剂正在研究中。
2 20世纪80年代以来针对心衰发病中的神经内分泌系统被过度激活而进行的一些重要临床试验
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20世纪80年代以前，心衰的药物治疗主要是应用洋地黄和利尿剂。虽然这两类药物可改善病人的临床症状和生活质量，减少住院次数，但尚无试验证据表明它们可以降低病人的总死亡率、延长寿命、改善病人的预后。所以进入80年代以后，随着对心衰发病机理认识的深入，对心衰药物治疗进行了一系列大规模的临床试验。
2.1 血管扩张剂———心力衰竭试验-Ⅰ [5] 本试验在使用洋地黄、利尿剂基础上，与安慰剂相比，使用肼苯达嗪和消心痛，平均治疗3年，显著降低了心衰(NYHAⅡ、Ⅲ级)病人的总死亡率(36.2%比46.9%)。而使用α受体阻滞剂哌唑嗪的病人，未见改善预后。此可能与应用哌唑嗪后引起血循环中NE水平升高有关。
2.2 血管扩张剂———心力衰竭试验-Ⅱ [5] 本试验在轻中度心衰(NYHAⅡ、Ⅲ级)病人，在使用洋地黄、利尿剂基础上，对比ACEI依那普利和肼苯达嗪、消心痛的疗效，平均随访2.5年，结果依那普利组的总死亡率显著低于肼苯达嗪和消心痛组(P=0.016)。
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2.3 北斯堪的纳维亚依那普利合作研究 [5] 本研究对NYHAⅣ级的重度心衰病人随机分组，在应用洋地黄和利尿剂基础上，分别接受依那普利和安慰剂治疗，结果依那普利组的总死亡率比安慰剂组降低27%(P=0.003)。
2.4 左心室功能不全研究 本研究在预防部分的研究结果表明，如LVEF明显降低(≤0.35)，即使病人临床无心衰症状出现，使用依那普利和安慰剂相比，死亡和发生心衰相加的联合终点事件减少29%(P<0.001)。
综上可见，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级的病人，均可从ACEI治疗中获得益处，不但改善症状，改善血液动力学和生活质量，而且明显改善预后。这些研究成果，代表了在20世纪80年代对心衰治疗的最重大突破 [5] 。目前，ACEI已成为对大多数心衰病人和左室肥厚患者治疗的基石。
2.5 β受体阻滞剂治疗心衰研究 [5] 1998年夏秋，以使人振奋的结果提前结束并先后公布了两个关于β受体阻滞剂治疗心衰的试验———心功能不全比索洛尔研究和充血性心衰美托洛尔控释片随机干预试验。这两个试验是慢性心衰在治疗学上具有里程碑意义的重大进展。试验共随机选取病人6638例，包括NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级(主要是Ⅱ、Ⅲ级)病人，所有病人均在充分使用ACEI、利尿剂、洋地黄基础上，与安慰剂相比，比索洛尔和美托洛尔使总死亡率降低34%，心血管死亡率下降29%～38%，猝死降低41%～44%，心衰恶化致死降低49%，因心衰恶化需住院数量显著减少，因严重不良反应需停止用药的比率与安慰剂组差异无显著性。这两个试验以令人信服的证据结束了使用β受体阻滞剂治疗慢性心衰中存在的争论，使既往被视为此类药物禁忌证的慢性心衰(至少是NYHAⅡ、Ⅲ级)成为它们的适应证，并使严重威胁人类健康与生命的顽症慢性心衰增加了一种有效的治疗药物。β受体阻滞剂不仅改善了这些病人的预后，而且明显改善了左室的收缩与舒张功能，全面改善病人的血流动力学，提高了病人的生活质量和运动耐量。
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β受体阻滞剂治疗心衰患者产生的这种良好效应，其可能机理是:(1)由于慢性肾上腺素能系统激活介导的心肌重构、心衰，β 1 受体信号转导的致病性明显大于β 2 和α 1[3] ，因在衰竭心脏中，β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1 [3] ，又因NE激动β 1 受体的强度为β 2 20～60倍，为α 1 受体的10倍，故β 1 肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路 [3] 。而选择性β 1 受体阻滞剂美托洛尔β1 /β 2 的选择性约75倍，比索洛尔约120倍，因而它们对NE通过β 1 受体信号传递对心脏毒性通路具有强大的阻滞作用，对衰竭心脏起保护作用，逆转心肌重构，使密度下调、敏感性降低的β受体逐步得到恢复，最终心功能得以改善。(2)β受体阻滞剂的抗心律失常作用和抗心肌缺血作用。兼有β 1 、β 2 和α 1 受体阻滞作用的制剂卡维地洛，能全面阻滞，可能更有利于改变衰竭心脏的生物 学性质，逆转心室重构。
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2.6 Vai-HeFT试验 [6] 最近完成的一项大规模临床试验(Vai-HeFT试验，2000年11月完成，并于美国心脏病学会年会上公布)证实，在强心、利尿、ACEI治疗基础上，加用AT 1 -RA缬沙坦，可以明显降低心衰患者各种原因所致的病残和死亡率13.3%，减少住院27.5%，提高了心功能。初步表明，联合应用洋地黄、利尿剂、ACEI、AT 1 -RA治疗心衰，可取得更佳的效果。这一试验被认为是心衰治疗的新里程碑。推测其可能机理一是因AngⅡ的生成除经经典途径外，今年发现许多组织，尤其是心血管系统内存在自身的肾素-血管紧张素系统。在人体已发现胃促胰酶可催化AngⅠ转变为AngⅡ，这条途径不依赖ACE。这就是说，单使用ACEI不能充分阻滞AngⅡ的生成。二是今年使用放免方法发现人体内有两种AngⅡ受体，即AT 1和AT 2 ，沙坦类药物与AT 1 有高度特异亲和力，阻止了AT 1 再与AngⅡ结合，使生成的AngⅡ不能产生效应。所以在强心、利尿、AˉCEI治疗基础上加用AT 1 -RA治疗心衰能获得更佳效果。也可能与应用AT 1 -RA后使一些致炎性细胞因子如IL、TNF-α受到抑制有关。
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2.7 随机醛固酮评价研究 本研究结果表明，即使使用足量的ACEI，对醛固酮的抑制仍是暂时的，醛固酮逃逸现象在心衰病人普遍存在，加用小量醛固酮拮抗剂安体舒通，可以进一步显著降低死亡率。
回顾心衰治疗的研究史，可以看出单纯针对增强心肌收缩力的治疗，不能降低死亡率、改善病人的预后。而针对心衰时的神经内分泌机制，干预心衰发病过程中被过度激活的神经内分泌系统，可以获得巨大的成功。
3 心衰药物治疗的最新共识
近年来，心衰的治疗有了根本性的转变:从短期的、血流动力学/药理学措施转变为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心肌的生物学性质 [3，7] 。应用神经内分泌拮抗剂阻断其与心肌重构之间的恶性循环，是治疗的关键。为了将大规模的临床研究成果转化为具体的规范治疗实践，将群体原则变为个体化经验，美国心脏学会和美国心脏协会，及欧洲动脉粥样硬化学会在1999年底组织全世界顶尖心脏病学专家，复习现有大量可靠的循证医学结果，综合近年的有关心衰治疗指南，形成了心衰药物治疗最新的专家共识，其要点如下 [6] 。
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3.1 全部慢性左心功能不全病人，包括无症状者，均需应用ACEI类药物，且终身服用。ACEI所推荐的剂量较大，从小剂量开始，逐步增至最大耐受量或靶剂量，如卡托普利150mg/d，依那普利20mg/d等。用时注意监测血钾、肾功能。
3.2 所有有症状的心衰患者，均应长期应用小剂量利尿剂，且根据病情适量调整，以辅助足量的ACEI药物。可联合用药(如螺内酯类与噻嗪类)或静脉短期加强用药。
3.3 地高辛适用于心衰伴快速房颤者及有症状的心衰患者。用药量为0.125～0.25mg/d，有些房颤患者可能需短期适当加量，将心室率控制在70次/min左右为宜。
3.4 除非合并心绞痛或高血压，慢性心衰患者一般不主张应用钙拮抗剂。
3.5 β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制抑仅限于应用在终末期心衰和准备行心脏移植的患者;低剂量的多巴酚丁胺或米力农静脉滴注，可短期用于难治性心衰患者。
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3.6 所有NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定的心衰患者，均需应用β受体阻滞剂。用药前提为在ACEI和利尿剂基础上，且血流动力学稳定、症状改善后。用法:小剂量开始，每2～4周后剂量加倍，递增至最大耐受量或靶剂量。例如国外靶剂量:缓释美多心安150～200mg/d，比索洛尔10mg/d，卡维地洛50mg/d，起始剂量一般为每日最大剂量的1/8左右。
3.7 心衰合并无症状的心律失常时不必治疗。
3.8 除非合并房颤和(或)血栓栓塞病史，心衰患者不必常规抗凝治疗。
3.9 鼓励适量运动，注意限盐、限液量。
3.10 有瓣膜病及心脏机械并发症等心衰患者，需评估手术治疗指征。
3.11 不能耐受ACEI者，可使用沙坦类血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂或肼苯达嗪加硝酸酯类药物。
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3.12 合理使用非药物治疗，如改善生活方式，介入或手术治疗。应用β受体阻滞剂治疗心衰时，应注意 [8] :(1)病人均应在充分使用洋地黄、利尿剂、ACEI及(或)AT 1 -RA基础上，病情稳定后方用，而且病人都必须能耐受β受体阻滞剂治疗。(2)选用具有脂溶性和α受体阻滞作用而无内源性拟交感作用的制剂，目前证实能减少总死亡率者有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。(3)从小剂量开始，根据病情逐渐加量，最好能达到目标剂量。如在国外的一些试验中，美托洛尔从5mg每日2次开始，逐渐加至100～150mg/d;比索洛尔由1.25mg/d开始，逐渐加至5mg/d;卡维地洛从3.125mg每日2次开始，逐渐加至25mg每日2次。80%～90%患者都能耐受较大剂量。(4)治疗中可能出现低血压、心衰加重、心动过缓或传导阻滞，需密切观察。可采取逐渐加量、避免与其有协同作用的其它药物合用，错开服药时间，加用利尿剂等措施。治疗中出现一定程度的窦性心动过缓(不低于55次/min)，若无造成血液动力学障碍，又无窦房阻滞、窦性停搏及Ⅱ°以上房室传导阻滞等严重心律失常，并无大碍。且对冠心病患者还有好处。(5)应用β受体 阻滞剂治疗心衰的主要目的是降低死亡率，改善病人的预后。这种效应需在较长时间(至少2～3个月)方能显示出来，故应在病人能耐受的基础上坚持治疗，并告知病人以取得病人的配合。
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对于合并有心绞痛、高血压的心衰患者，在需要应用钙拮抗剂时，可选用能降低交感活性的非洛地平或氨氯地平。由于充血性心衰死亡患者中的40%～50%是死于室性心律失常，且部分患者无临床症状，故对伴复杂性室性心律失常者，还应合理选用抗心律失常药物治疗。
根据胺碘酮研究荟粹分析结果表明 [9] ，胺碘酮可降低心律失常或猝死29%，降低总死亡率13%，可预防室性心律失常性死亡。所以对此类患者应选用胺碘酮治疗为宜。
参考文献
1 钱方毅.重视心力衰竭发病中的神经内分泌细胞因子系统的研究.中国循环杂志，2001，16(4):243.
2 李为民，修春红(综述).交感-肾上腺素系统在心衰中的作用.中国急救医学，1999，19(12):759.
, 百拇医药 3 戴闺柱.β受体阻滞剂治疗心力衰竭:选择性β 1 受体阻滞或全面受体阻滞?中华心血管病杂志，2001，29(11):696.
4 姚恒臣，冯桂芹，孔祥泉，等.充血性心力衰竭患者某些细胞因子的变化及胺碘酮对其影响的研究.中国心脏起搏与心电生理杂志，2001，15(5):317.
5 胡大一.慢性充血性心衰药物治疗的现代观点及最新进展.中国实用内科杂志，2000，20(1):6.
6 顼志敏.慢性心力衰竭治疗新模式及其要点.中国循环杂志，2001，16(4):310.
7 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议.中华心血管病杂志，2002，30(1).
8 朱俊.β受体阻滞剂在心力衰竭中的作用:我们该怎么做?中国循环杂志，2001，16(4):309.
9 李庚山.胺碘酮临床应用的历史和现状.中国心脏起搏与心电生理杂志，2001，15(5):291.
(收稿日期:2003-03-24) (编辑 纪永健), 百拇医药(杨翠华)
充血性心力衰竭(简称“心衰”)是临床上常见的心血管病综合征，它是严重威胁人类健康与生命的顽症。近年来对其发生机理的认识及药物治疗都有了突破性的进展，现综述如下。
1 心衰发病的现代观点
心衰发生的病理生理机制，现代观点认为主要有两大因素，即神经内分泌细胞因子系统被激活，及由此导致的心室发生重构。20世纪60年代初就有研究发现，在心衰病人的循环血中去甲肾上腺素(NE)浓度升高，在心脏中NE含量减少。随后医学界对心衰时的神经内分泌改变进行了大量研究阐明:由各种原因引起的心肌损伤，使心功能减退，在心排血量降低及(或)室壁应力增高的情况下，许多神经内分泌系统，尤其是交感-肾上腺素能系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子系统、下丘脑-脑垂体系统，以及肽类信号系统都是激活的[1] 。这些系统激活在急性左心衰及低血容量性休克时，对病人是有益的，有助于维持血压、冠状动脉及脑动脉血流灌注压，增强心肌收缩力，扩张容量血管，在短期内其作用是适应性的。至80年代逐渐明确了在慢性心衰病人，这些系统持续激活，对病人产生有害作用，可引起额外的心肌损伤，进一步抑制了心功能，激发心肌肥厚、细胞凋亡、心肌纤维化、心室重构，导致恶性循环 [1] 。
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1.1 交感-肾上腺素能系统在心衰发病中的作用 心衰时交感神经兴奋，交感-肾上腺素能系统激活，大量NE释放入血循环中，血浆中NE水平明显升高 [1，2] 。在无症状的左心功能不全患者，其血浆中的NE就比健康人高35% [2] 。NE持续升高，因它是β 1 受体选择性激动剂，激动β 1 的强度为β 2 的20～60倍，为α 1 的10倍 [2，3] ，而在衰竭心脏中，β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1 [3] ，这就可导致:(1)心率加快、心肌收缩力增强、心肌能量消耗增多、心肌肥厚、缺血、Ca 2+ 超负荷，以至心肌细胞凋亡，使心肌遭受进一步损害 [1] 。(2)心室后负荷加重，血流动力学恶化。由于心脏中NE含量减少甚或缺如，心脏恒定地暴露在高浓度的NE之中，这又可对心脏产生毒性作用 [1] 。慢性肾上腺素能刺激，还可诱导致炎性细胞因子———肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和IL-6的表达，对心脏也引起有害作用 [1] 。
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1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在心衰发病中的作用 [1] 心衰的特征之一是RAAS被过度激活、血循环及组织中AngⅡ浓度升高，在心衰的发生发展中起重要作用。AngⅡ具有强大的血管收缩作用，可增加心室后负荷，引起心肌细胞肥厚、凋亡，间质纤维化，血管及心室重构;并可促进NE、肾上腺素、血管加压素、醛固酮的释放。由此导致的高醛固酮血症可引起水钠潴留、血容量增多、心脏前负荷加重;减少神经元对NE的再摄取，引发心律失常。在心室重构、成纤维细胞增生及胶原沉积中亦起重要作用。
1.3 致炎性细胞因子系统在心衰发病中的作用 心衰时许多致炎性细胞因子，包括TNF-α、IL在衰竭心脏中过度表达，在血循环中浓度升高。TNF-α可诱发全身和局部(心脏)的炎症反应，引起心肌炎症、心肌细胞增生、凋亡，心室重构，使心衰加重 [1] 。IL可增强TNF-α对靶器官的损伤，提高靶器官对TNF-α的敏感性。致炎性细胞因子还可激活诱生型NOS，这种酶可增强NO生成，损害心肌功能 [1] 。目前尚无抑制细胞因子的特异性制剂，但有临床研究表明，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂(AT 1 -RA)等药物后，致炎性细胞因子水平降低，对心衰产生有益作用 [1] 。最近国内还有人研究 [4] :应用胺碘酮观察对培养的正常人及心衰患者单核细胞分泌TNF-α、IL-1及IL-6的影响。结果表明，胺碘酮对这两组单核细胞分泌TNF-α、IL-1和IL-6均有抑制作用，且随胺碘酮浓度升高各细胞因子的分泌呈下降趋势。这可能是国外有报道应用胺碘酮治疗心衰患者伴心律失常时，出现血流动力学改善、心衰症状减轻的机理之一。
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1.4 肽类信号系统在心衰发病中的作用 [1] 近年研究集中在血管扩张性钠利尿肽系统和血管收缩性内皮素系统。已证明两系统与心衰的发展有密切关系。钠利尿肽主要有心钠素、脑钠素和C-钠素，它们在心衰时过度表达，通过作用于肾脏和血管平滑肌的特异性受体，引起血管扩张，增强钠的排泄，减少肾素和醛固酮的分泌，对心衰患者可产生有益作用。但在严重心衰时，这种有益作用可被各种血管活性物质引起的强大血管收缩作用及钠潴留作用所抵消。近年发现中性内肽酶抑制剂可阻滞这些肽类代谢，从而提高了血浆中钠利尿肽的水平，为心衰治疗开辟一条新途径。内皮素在心衰时其血中浓度是明显升高的，它是迄今已知体内作用最强大的血管收缩物质，可激活交感-肾上腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致心脏前后负荷加重。它有刺激生长作用，导致血管、心室肥厚，发生重构，心功能进一步减退。有效、安全的内皮素拮抗剂正在研究中。
2 20世纪80年代以来针对心衰发病中的神经内分泌系统被过度激活而进行的一些重要临床试验
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20世纪80年代以前，心衰的药物治疗主要是应用洋地黄和利尿剂。虽然这两类药物可改善病人的临床症状和生活质量，减少住院次数，但尚无试验证据表明它们可以降低病人的总死亡率、延长寿命、改善病人的预后。所以进入80年代以后，随着对心衰发病机理认识的深入，对心衰药物治疗进行了一系列大规模的临床试验。
2.1 血管扩张剂———心力衰竭试验-Ⅰ [5] 本试验在使用洋地黄、利尿剂基础上，与安慰剂相比，使用肼苯达嗪和消心痛，平均治疗3年，显著降低了心衰(NYHAⅡ、Ⅲ级)病人的总死亡率(36.2%比46.9%)。而使用α受体阻滞剂哌唑嗪的病人，未见改善预后。此可能与应用哌唑嗪后引起血循环中NE水平升高有关。
2.2 血管扩张剂———心力衰竭试验-Ⅱ [5] 本试验在轻中度心衰(NYHAⅡ、Ⅲ级)病人，在使用洋地黄、利尿剂基础上，对比ACEI依那普利和肼苯达嗪、消心痛的疗效，平均随访2.5年，结果依那普利组的总死亡率显著低于肼苯达嗪和消心痛组(P=0.016)。
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2.3 北斯堪的纳维亚依那普利合作研究 [5] 本研究对NYHAⅣ级的重度心衰病人随机分组，在应用洋地黄和利尿剂基础上，分别接受依那普利和安慰剂治疗，结果依那普利组的总死亡率比安慰剂组降低27%(P=0.003)。
2.4 左心室功能不全研究 本研究在预防部分的研究结果表明，如LVEF明显降低(≤0.35)，即使病人临床无心衰症状出现，使用依那普利和安慰剂相比，死亡和发生心衰相加的联合终点事件减少29%(P<0.001)。
综上可见，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级的病人，均可从ACEI治疗中获得益处，不但改善症状，改善血液动力学和生活质量，而且明显改善预后。这些研究成果，代表了在20世纪80年代对心衰治疗的最重大突破 [5] 。目前，ACEI已成为对大多数心衰病人和左室肥厚患者治疗的基石。
2.5 β受体阻滞剂治疗心衰研究 [5] 1998年夏秋，以使人振奋的结果提前结束并先后公布了两个关于β受体阻滞剂治疗心衰的试验———心功能不全比索洛尔研究和充血性心衰美托洛尔控释片随机干预试验。这两个试验是慢性心衰在治疗学上具有里程碑意义的重大进展。试验共随机选取病人6638例，包括NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ级(主要是Ⅱ、Ⅲ级)病人，所有病人均在充分使用ACEI、利尿剂、洋地黄基础上，与安慰剂相比，比索洛尔和美托洛尔使总死亡率降低34%，心血管死亡率下降29%～38%，猝死降低41%～44%，心衰恶化致死降低49%，因心衰恶化需住院数量显著减少，因严重不良反应需停止用药的比率与安慰剂组差异无显著性。这两个试验以令人信服的证据结束了使用β受体阻滞剂治疗慢性心衰中存在的争论，使既往被视为此类药物禁忌证的慢性心衰(至少是NYHAⅡ、Ⅲ级)成为它们的适应证，并使严重威胁人类健康与生命的顽症慢性心衰增加了一种有效的治疗药物。β受体阻滞剂不仅改善了这些病人的预后，而且明显改善了左室的收缩与舒张功能，全面改善病人的血流动力学，提高了病人的生活质量和运动耐量。
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β受体阻滞剂治疗心衰患者产生的这种良好效应，其可能机理是:(1)由于慢性肾上腺素能系统激活介导的心肌重构、心衰，β 1 受体信号转导的致病性明显大于β 2 和α 1[3] ，因在衰竭心脏中，β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1 [3] ，又因NE激动β 1 受体的强度为β 2 20～60倍，为α 1 受体的10倍，故β 1 肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路 [3] 。而选择性β 1 受体阻滞剂美托洛尔β1 /β 2 的选择性约75倍，比索洛尔约120倍，因而它们对NE通过β 1 受体信号传递对心脏毒性通路具有强大的阻滞作用，对衰竭心脏起保护作用，逆转心肌重构，使密度下调、敏感性降低的β受体逐步得到恢复，最终心功能得以改善。(2)β受体阻滞剂的抗心律失常作用和抗心肌缺血作用。兼有β 1 、β 2 和α 1 受体阻滞作用的制剂卡维地洛，能全面阻滞，可能更有利于改变衰竭心脏的生物 学性质，逆转心室重构。
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2.6 Vai-HeFT试验 [6] 最近完成的一项大规模临床试验(Vai-HeFT试验，2000年11月完成，并于美国心脏病学会年会上公布)证实，在强心、利尿、ACEI治疗基础上，加用AT 1 -RA缬沙坦，可以明显降低心衰患者各种原因所致的病残和死亡率13.3%，减少住院27.5%，提高了心功能。初步表明，联合应用洋地黄、利尿剂、ACEI、AT 1 -RA治疗心衰，可取得更佳的效果。这一试验被认为是心衰治疗的新里程碑。推测其可能机理一是因AngⅡ的生成除经经典途径外，今年发现许多组织，尤其是心血管系统内存在自身的肾素-血管紧张素系统。在人体已发现胃促胰酶可催化AngⅠ转变为AngⅡ，这条途径不依赖ACE。这就是说，单使用ACEI不能充分阻滞AngⅡ的生成。二是今年使用放免方法发现人体内有两种AngⅡ受体，即AT 1和AT 2 ，沙坦类药物与AT 1 有高度特异亲和力，阻止了AT 1 再与AngⅡ结合，使生成的AngⅡ不能产生效应。所以在强心、利尿、AˉCEI治疗基础上加用AT 1 -RA治疗心衰能获得更佳效果。也可能与应用AT 1 -RA后使一些致炎性细胞因子如IL、TNF-α受到抑制有关。
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2.7 随机醛固酮评价研究 本研究结果表明，即使使用足量的ACEI，对醛固酮的抑制仍是暂时的，醛固酮逃逸现象在心衰病人普遍存在，加用小量醛固酮拮抗剂安体舒通，可以进一步显著降低死亡率。
回顾心衰治疗的研究史，可以看出单纯针对增强心肌收缩力的治疗，不能降低死亡率、改善病人的预后。而针对心衰时的神经内分泌机制，干预心衰发病过程中被过度激活的神经内分泌系统，可以获得巨大的成功。
3 心衰药物治疗的最新共识
近年来，心衰的治疗有了根本性的转变:从短期的、血流动力学/药理学措施转变为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心肌的生物学性质 [3，7] 。应用神经内分泌拮抗剂阻断其与心肌重构之间的恶性循环，是治疗的关键。为了将大规模的临床研究成果转化为具体的规范治疗实践，将群体原则变为个体化经验，美国心脏学会和美国心脏协会，及欧洲动脉粥样硬化学会在1999年底组织全世界顶尖心脏病学专家，复习现有大量可靠的循证医学结果，综合近年的有关心衰治疗指南，形成了心衰药物治疗最新的专家共识，其要点如下 [6] 。
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3.1 全部慢性左心功能不全病人，包括无症状者，均需应用ACEI类药物，且终身服用。ACEI所推荐的剂量较大，从小剂量开始，逐步增至最大耐受量或靶剂量，如卡托普利150mg/d，依那普利20mg/d等。用时注意监测血钾、肾功能。
3.2 所有有症状的心衰患者，均应长期应用小剂量利尿剂，且根据病情适量调整，以辅助足量的ACEI药物。可联合用药(如螺内酯类与噻嗪类)或静脉短期加强用药。
3.3 地高辛适用于心衰伴快速房颤者及有症状的心衰患者。用药量为0.125～0.25mg/d，有些房颤患者可能需短期适当加量，将心室率控制在70次/min左右为宜。
3.4 除非合并心绞痛或高血压，慢性心衰患者一般不主张应用钙拮抗剂。
3.5 β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制抑仅限于应用在终末期心衰和准备行心脏移植的患者;低剂量的多巴酚丁胺或米力农静脉滴注，可短期用于难治性心衰患者。
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3.6 所有NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定的心衰患者，均需应用β受体阻滞剂。用药前提为在ACEI和利尿剂基础上，且血流动力学稳定、症状改善后。用法:小剂量开始，每2～4周后剂量加倍，递增至最大耐受量或靶剂量。例如国外靶剂量:缓释美多心安150～200mg/d，比索洛尔10mg/d，卡维地洛50mg/d，起始剂量一般为每日最大剂量的1/8左右。
3.7 心衰合并无症状的心律失常时不必治疗。
3.8 除非合并房颤和(或)血栓栓塞病史，心衰患者不必常规抗凝治疗。
3.9 鼓励适量运动，注意限盐、限液量。
3.10 有瓣膜病及心脏机械并发症等心衰患者，需评估手术治疗指征。
3.11 不能耐受ACEI者，可使用沙坦类血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂或肼苯达嗪加硝酸酯类药物。
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3.12 合理使用非药物治疗，如改善生活方式，介入或手术治疗。应用β受体阻滞剂治疗心衰时，应注意 [8] :(1)病人均应在充分使用洋地黄、利尿剂、ACEI及(或)AT 1 -RA基础上，病情稳定后方用，而且病人都必须能耐受β受体阻滞剂治疗。(2)选用具有脂溶性和α受体阻滞作用而无内源性拟交感作用的制剂，目前证实能减少总死亡率者有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。(3)从小剂量开始，根据病情逐渐加量，最好能达到目标剂量。如在国外的一些试验中，美托洛尔从5mg每日2次开始，逐渐加至100～150mg/d;比索洛尔由1.25mg/d开始，逐渐加至5mg/d;卡维地洛从3.125mg每日2次开始，逐渐加至25mg每日2次。80%～90%患者都能耐受较大剂量。(4)治疗中可能出现低血压、心衰加重、心动过缓或传导阻滞，需密切观察。可采取逐渐加量、避免与其有协同作用的其它药物合用，错开服药时间，加用利尿剂等措施。治疗中出现一定程度的窦性心动过缓(不低于55次/min)，若无造成血液动力学障碍，又无窦房阻滞、窦性停搏及Ⅱ°以上房室传导阻滞等严重心律失常，并无大碍。且对冠心病患者还有好处。(5)应用β受体 阻滞剂治疗心衰的主要目的是降低死亡率，改善病人的预后。这种效应需在较长时间(至少2～3个月)方能显示出来，故应在病人能耐受的基础上坚持治疗，并告知病人以取得病人的配合。
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对于合并有心绞痛、高血压的心衰患者，在需要应用钙拮抗剂时，可选用能降低交感活性的非洛地平或氨氯地平。由于充血性心衰死亡患者中的40%～50%是死于室性心律失常，且部分患者无临床症状，故对伴复杂性室性心律失常者，还应合理选用抗心律失常药物治疗。
根据胺碘酮研究荟粹分析结果表明 [9] ，胺碘酮可降低心律失常或猝死29%，降低总死亡率13%，可预防室性心律失常性死亡。所以对此类患者应选用胺碘酮治疗为宜。
参考文献
1 钱方毅.重视心力衰竭发病中的神经内分泌细胞因子系统的研究.中国循环杂志，2001，16(4):243.
2 李为民，修春红(综述).交感-肾上腺素系统在心衰中的作用.中国急救医学，1999，19(12):759.
, 百拇医药 3 戴闺柱.β受体阻滞剂治疗心力衰竭:选择性β 1 受体阻滞或全面受体阻滞?中华心血管病杂志，2001，29(11):696.
4 姚恒臣，冯桂芹，孔祥泉，等.充血性心力衰竭患者某些细胞因子的变化及胺碘酮对其影响的研究.中国心脏起搏与心电生理杂志，2001，15(5):317.
5 胡大一.慢性充血性心衰药物治疗的现代观点及最新进展.中国实用内科杂志，2000，20(1):6.
6 顼志敏.慢性心力衰竭治疗新模式及其要点.中国循环杂志，2001，16(4):310.
7 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭治疗建议.中华心血管病杂志，2002，30(1).
8 朱俊.β受体阻滞剂在心力衰竭中的作用:我们该怎么做?中国循环杂志，2001，16(4):309.
9 李庚山.胺碘酮临床应用的历史和现状.中国心脏起搏与心电生理杂志，2001，15(5):291.
(收稿日期:2003-03-24) (编辑 纪永健), 百拇医药(杨翠华)