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编号:10394971
偏头痛防治药物的应用进展
http://www.100md.com 《中华实用医药杂志》 2003年第10期
     【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)10-0895-03

    偏头痛是一种以单侧为主的反复性的血管性头痛,是临床上常见的头痛之一。国际头痛协会将其定义为间歇性的头痛发作,并伴有自主神经失调,有或无先兆。流行病学调查约有6%的男性和18%的女性患有偏头痛,多发年龄为25~35岁。有报道 [1] ,美国1992年年发病率250/10万,患病率为2000/10万;我国1983年六大城市调查偏头痛年发病率20.2/10万,患病率为23.9/10万。本文综述了近年来偏头痛主要防治药物的应用现状。

    1 发病机制

    偏头痛的发病机制十分复杂,至今尚无统一的认识。早在30年代Wolff提出血管学说,认为偏头痛是原发性血管疾病。由于颅内血管收缩(先兆期),继以颅外血管扩张(头痛期)。后有人提出神经学说,认为偏头痛是原发于中枢神经系统功能紊乱,继发血管变化。但近年来备受关注的是神经血管学说 [2] ,该学说认为偏头痛是原发性神经血管头痛之一,是由于三叉神经血管系统(由5-HT 1B/1D 受体调节)和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷(与遗传有关)及过多的内外刺激引起。在此过程中5-HT增强了血管受体的敏感性,对疼痛的产生起着重要作用。此学说的提出较好地解释了一些临床表现,为一些既作用于中枢神经系统也作用于外周神经系统的药物治疗偏头痛提供了合理的解释。
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    2 防治药物

    2.1 症状治疗

    2.1.1 常用镇痛药与止吐药 在头痛急性治疗中,常联用镇痛药、止吐药和抗焦虑药。选用镇痛药是头痛症状治疗的第一步。阿司匹林、复方阿司匹林、扑热息痛(APAP)、加合百服宁(酚咖片)、索米痛(去痛片)、布洛芬、奈普生钠、酮洛芬、凯扶兰等 [2,3] ,加用止吐药如胃复安、吗丁啉常作为症状治疗的一线药物。阿司匹林是一种解热镇痛药,不但可以治疗急性偏头痛发作,也可用于预防偏头痛的复发。每次口服600mg,2次/d,连用3个月,与安慰剂相比,2/3患者的头痛发作频率降低,头痛程度改善或消失。但因阿司匹林在有效血药浓度范围内(150~300μg/ml),即当血药浓度>200μg/ml时,可出现不良反应,因此常被APAP所取代 [2] 。将止痛药或非甾体类抗炎药与止吐药或咖啡因合用,可增加疗效 [4] 。酚咖片为复方制剂,每片含APAP500mg,咖啡因65mg,咖啡因可影响APAP的药代动力学,提高后者的吸收常数,且有保肝作用。因此口服酚咖片1~2片的疗效好于单方APAP。伴发严重呕吐者可肌注止吐剂胃复安10~20mg,15min~1h即出现效应,呕吐不严重者可口服5~10mg,继以5~10mg,餐前服,3次/d [2] 。更强力的麻醉镇痛药如右丙氧芬、哌替啶、吗啡和羟可酮,虽能单独使用或与单纯镇痛药联用,但因有成瘾和头痛反跳的危险性,而只能适用于频繁头痛发作的患者。
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    2.1.2 麦角胺类药物 麦角胺类为传统治疗偏头痛药物,对于用单纯镇痛药不能较好缓解头痛或有明显不良反应的中、重度偏头痛病人,可使用此类药物治疗。急性发作时立即口服麦角胺咖啡因(含酒石酸麦角胺1mg,咖啡因100mg)1~2片,首次0.5h后不见效,可再服1~2片,每日不超过6片。服用该药每周不超过2d,避免麦角胺作用于α、β-肾上腺素能受体而引起的麦角胺头痛。麦角胺通过激动5-HT 1B/1D 受体,强烈收缩已扩张的脑血管及脑膜动脉,起到缓解头痛的作用。麦角胺对受体的作用缺乏选择性,不仅激动5-HT 1B/1D 受体,也作用于5-HT受体的其他亚型,如5-HT 1A 、5-HT 2 ,甚至还作用于α、β-肾上腺素能受体,以及多巴胺能受体(DA 2 )。作用复杂,易引起肠绞痛、心脑血管收缩等许多不良反应[3] 。目前所以仍在应用此类药物,主要因为它价廉。

    2.1.3 曲坦类药物(triptan) 曲坦类药物是基于神经血管学说而发展起来的一类治疗偏头痛有效的药物。所有临床有效的曲坦类药物均作为5-HT 1B/1D 受体激动剂发挥作用。一般认为这类药物具有双重作用,通过刺激大脑血管壁的后接点5-HT 1B 受体引起大脑的血管收缩,同时刺激三叉神经末端突触前5-HT 1D 受体抑制神经肽的释放及血浆蛋白外渗和神经炎 [5]
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    2.1.3.1 第一代曲坦类药物 舒马曲坦(sumatriptan,imiˉgra)作为第一个选择性5-HT 1B/1D 受体激动剂(由葛兰素公司研制)于1991年2月在荷兰、丹麦首先上市。舒马曲坦可使大脑中、大血管收缩变窄,血流速度增加,抑制三叉神经系统中降钙素基因相关肽的释放和阻断神经性蛋白外渗;还可作用于支配脑膜及脑神经的神经末梢,达到治疗目的 [3]

    舒马曲坦对于有或无先兆偏头痛均有效。可口服或皮下、鼻内、直肠给药,总有效率为63%~82%,24~48h复发率为40%,但重复给药药效不减 [6,7] 。皮下单次给舒马曲坦6mg治疗急性偏头痛发作患者,1~2h后,63%~82%患者症状减轻,较接受常规药物组(包括止痛药、麦角衍生物、非甾体抗炎药和止吐药)的19%~39%有显著差异。与皮下注射二氢麦角胺1mg比较疗效也好,但3~4h后差别不明显,且复发率明显高。口服、鼻内及直肠给药方式可减轻头痛及相关症状(如恶心、畏光、畏声、无力等),与安慰剂对照组亦存在显著差异。
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    舒马曲坦口服生物利用度低,存在首过效应,并且在肠中的吸收率不稳定,因此口服最大剂量达100mg,有效者也不足2/3 [8] 。皮下给药的生物利用度可达96%,但并非对每个病人都有效,且价格昂贵。

    2.1.3.2 第二代曲坦类药物 第二代曲坦类药物以佐米曲坦(zolmitriptan,zomig)为代表,是一类高选择性的5-HT 1B/1D 受体激动剂。1997年首次获得批准进入英国,随后又在美国及部分欧盟成员国上市。其药理作用同其他曲坦类药物相似。

    与第一代曲坦类药物相比,佐米曲坦生物利用度高 (40%),达到血药峰浓度时间较短(30~60min),血药浓度可持续6h,对5-HT 1B/1D 受体的激动力度较强;而且可以进入正常血-脑屏障,激动脑干内的三叉神经细胞核尾侧的5-HT 1B/1D 受体,抑制三叉神经脊束核神经元的炎性神经递质释放 [3]
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    佐米曲坦有很好的量效曲线。研究表明 [9] ,口服本品1~25mg均能取得很好的疗效,如口服2.5~10mg,1h头痛减轻率为44%~51%,2h为65%~67%,4h为75%~78%,症状消失率为39%~47%,治疗复发率为21%~29%,均明显优于安慰剂组。服用佐米曲坦不仅能有效地减缓头痛,还能缓解恶心、畏光、惧声等并发症,长期耐受性好,对持续性的或多次发作的偏头痛患者重复给药同样有效。佐米曲坦与其他抗偏头痛急性发作药物及预防发作药物不发生相互影响,口服避孕药、抗抑郁药等不影响其疗效。

    除佐米曲坦外,第二代曲坦类药物还包括纳拉曲坦(naratriptan)、利扎曲坦(rizatriptan)等,其作用与佐米曲坦相类似。

    2.1.3.3 其他曲坦类药物 目前最新研制的还有阿莫曲坦(almotriptan),对颅内血管5-HT 1B/1D 受体有高度选择性,对冠状动脉的致痉作用较其他曲坦类药物小,对脑动脉的作用比舒马曲坦强25倍。口服给药有效率为66%~88%,皮下给药有效率超过90% [3]
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    还有一些正在研究中的曲坦类化合物CP135807,IS-159正在进行临床研究阶段,另有3个药物PUN-109291,L-775606,F-11356处于临床前研究阶段。

    曲坦类药物的副作用较轻微,一般可以耐受,不需要特别处理。主要有恶心、呕吐、疲劳感、胸部压迫感,有糖尿病、冠心病、严重肝肾功能不全者慎用。

    2.2 预防治疗 目前,用于预防性偏头痛治疗的药物主要有β-肾上腺素能受体阻滞剂、抗抑郁药 [8] 、钙离子拮抗剂、5-HT拮抗剂和抗惊厥药,总有效率约为50%。用药时,应从低剂量开始,缓慢增加,直至出现疗效或副作用,充分治疗需2~6个月。由于上述几类药物为传统的偏头痛预防药,有关其药理作用、疗效及不良反应等已有文献综述。

    近年来陆续发现一些新的预防药,已逐渐显示出疗效 [4] 。研究发现,口服大剂量维生素B 2 (核黄素,400mg/d)可减少偏头痛发生的频率和持续时间。临床应用表明,大剂量服用维生素B2 效果好于盐酸氟桂嗪,而且副作用小,费用低。可能因为维生素B 2 有提高细胞线粒体磷酸化能的作用。用维生素B 2 来预防治疗偏头痛时,对1个月内只出现几次偏头痛的中度病人
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    效果最好,大多数用药3个月后可收到最佳疗效。

    Thomas Jefferson大学Jefferson头痛治疗中心主任最近提出新的抗癫痫药物—托吡酯(topiramate)可以用来预防偏头痛 [4] 。大剂量应用此药物后,有50%患者偏头痛发作时间减少一半,效果明显。但同时应注意,大剂量使用这种药物后会出现恶心、神经过敏和肢端麻木等症状,提示并非对每个人都有效。

    近年来,关于偏头痛的临床研究取得了突破性进展。认为偏头痛是一种神经血管性头痛,皮层扩散性抑制与先兆的产生有关。基于此,开发了新一代的特异性5-HT 1B/1D 受体激动剂—曲坦类药物,开创了偏头痛治疗的新途径。由于曲坦类药物价格昂贵,并未被列为一线药物,多用于重度偏头痛患者。曲坦类药物并非对所有偏头痛患者均有效,且不具有持续有效的作用,故对其效果的可靠性值得进一步研究。有必要研制更为有效的速效口服抗偏头痛药物,最有前景的是降钙素基因相关肽、谷氨酸及一氧化氮的拮抗剂 [10] ,或5-HT 1F 受体及腺苷A 1 受体激动剂。
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    应用中医药治疗偏头痛的报道也很多 [11] 。采用中成药与传统的偏头痛药物进行对照实验研究,肯定了中成药在偏头痛防治方面的疗效 [12~15] 。可以充分发挥祖国传统医学的优势,结合现代医学的科研成果,互相取长补短,拓宽偏头痛防治的范围,为偏头痛的防治提供更为广阔的前景。

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    作者单位:200052上海解放军第455医院药剂科

    (编辑 罗彬), http://www.100md.com(葛海沂)