国内中医时辰药理学研究进展及方向
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中华中西医杂志 2003年4月 第4卷 第8期
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)08-1168-02
生物体本身具有的生物周期称为生物时钟，一天之内有昼夜节律性变化，即24h内有规律的波动，已知的有体温、肾上腺皮质激素的分泌及尿钾排泄等，这种昼夜波动常与外界环境的昼夜变化直接有关。祖国医学中有“子午流注”理论，为时辰药理学和时间治疗学提供了理论依据。许多药物作用也具有明显的昼夜节律性，这种节律变化决定于机体功能的生物时间，从而影响药物的药效和毒性，同一剂量药物在周期的某一时间对机体产生有益作用，而在另一时间无效或有害。时辰药理学包括时间药物动力学和时间药效学，在临床用药中应用这些原理，制定最佳给药方案，以及进行药理学研究都具有重要意义。
1 时间药物动力学的研究
某些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程中也具有时辰节律性，称为时间药物动力学。近年来通过时间药物动力学研究结果表明，有一些代谢酶的活性具有时辰节律性，如啮齿动物肝药酶峰相大约在午夜2:00，而午后14:00活性最低。同时时辰对药物的排泄(尿、粪、汗和唾液等)也有显著的昼夜节律，如酒在下午至晚上(14:00～20:00)在体内的代谢和血清廓清率、肾小球滤过率、尿排出量最高 [1] 。近年来对中药的有效成分也进行了一些时间药物动力学的研究工作，并取得了较好的成绩。应用现代酶学实验方法观察了鼠肝微粒体药物代谢酶的3项指标随时间变化的情况，结果表明:细胞色素P450总量，NADPH细胞色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶3项指标均具昼夜节律性变化。这一结果对探讨中医学择时用药原则有一定意义。择时用药即选择药物最佳作用时间，从而达到临床效果的时间治疗学方法 [2] 。如在自然昼夜节律条件下，用Wistar大鼠研究了青藤的有效成分青藤碱的药动学时间节律。选择卯时(早7时)和酉时(晚7时)给予相同剂量的青藤碱，在给药后不同的时间点采取血浆和脑组织，用HPLC法测定血浆和脑中的青藤碱浓度。结果显示:卯时给药血浆中和脑中青藤碱浓度明显高于酉时(P<0.05)。无论是卯时还是酉时给药，青藤碱血中的药时曲线均可用于开放型二房室模型描述，但药动学参数存在着较大的差异，卯时给药时，Cmax44.5mg/L;K0.45/h;AUC98.75mg·h/L;T(α)0.13h，T(β)3.89h和Vd0.45L/kg;酉时给药时，Cmax16.7mg/L;K0.30/h;AUC55.02mg·h/L;T(α)0.24h;T(β)3.31h和Vd1.20L/kg。提示青藤碱的药代动力学受生物节律依赖性的影响 [3] 。曾经有人将H-天麻素于不同时辰给予大鼠，发现体内过程呈昼夜变化。晚上20:00时吸收快(Ka最大)，故见效快而作用明显。上午8:00时给药血药达峰时(Tp)最迟，药效差，此可能与大鼠晚上较活泼有助于药物吸收有关;凌晨2:00时给药AUC最小，反映生物利用度低 [4] 。槐花止血作用的时间药效学研究表明，小鼠正常的凝血时间存在节律性，上午凝血时间较短，下午较长(P<0.05)。槐花缩短凝血时间的作用与时间的节律有关，下午给药各组剂量的槐花均能缩短凝血时间，并存在量效关系;而上午给药，槐花的作用不明显。高剂量反可延长凝血时间。表明槐花的给药时间是影响其止血疗效的因素之一 [5] 。但有些药物药动学不受时间节律的影响，对止痛灵片的时辰药动学研究中，6名健康受试者于不同时辰(12:00，0:00)口服500mg止痛灵片，以紫外分光光度法测定尿药浓度进行药代动力学研究。经PKBP-N程序拟合表明，止痛灵片在人体的处置过程符合一定模型。止痛灵在人体内无明显昼夜节律变化 [6] 。
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2 时间药效学的研究
药物对机体的作用呈时辰周期性节律，称为时间药效学。由于生物节律与疾病有关，许多疾病的发作、症状缓解或加重都有明显的周期节律变化，同时药物作用也具有周期节律，许多药物在靶部位的浓度及敏感性可能也呈现昼夜节律性差异，从而造成时间药效学的差异，这些差异包括药物剂量-反应的昼夜节律;药物剂量-血药浓度的昼夜节律;药物浓度-反应的昼夜节律等，还有药物释放系统的时间药理学，都应在制定用药方案时加以考虑，从而达到药物安全有效。尤其可喜的是，中医药时间药效学的研究逐步引起了关注，用先进的方法和手段研究中医药理论，这对中医药现代化无疑是一种促进。在研究大承气汤对小鼠泻下作用的时辰差异时，应用粪便色点测定法观察正常小鼠排便的昼夜变化及择时应用大承气汤对小鼠泻下作用的影响。结果表明，正常小鼠排便存在着明显的昼夜节律，且在酉(18:00)、子(24:00)、卯(6:00)、午(12:00)四个时辰分别用大承气汤(22g/kg)给小鼠灌胃，引起小鼠泻下的作用以卯时最强，与其它各时辰给药组差异有显著性 [7] 。机体有些部位的生理机能也具有昼夜节律性，如内分泌激素的分泌也具有时辰节律性，以糖皮质激素为例，其分泌量在上午8:00达峰值，午夜至上午8:00的分泌量为全天总量的70%。如应用B型超声，以形态学方法，观测了正常人胆囊的昼夜节律，胆囊面积卯时>午时>酉时、子时(P<0.01);丑末寅初比子时明显增大。同时用小柴胡汤对胆囊的利胆作用进行了时间药效学的研究，对20例胸胁苦满患者于午、酉、卯、亥、巳时口服小柴胡汤后，胆囊的收缩率、扩张率表明:利胆作用在子与午时，酉与卯时，亥与巳时有明显的 差异(P<0.01);子、酉、亥时优于午、卯、巳时。为子午流注理论揭示肝胆功能的昼夜节律及其治疗的相关性提供了一定的形态学实验证据 [8] 。祖国医学理论从《黄帝内经》以前就对时辰药效学问题引起了注意，对许多药物的服用时间就有了明确的论述，如“晨服参芪”、“夕用六味”等，研究表明这些学说都是符合现代药理学理论，为中医药时辰药理学奠定了基础。
, 百拇医药
3 时辰药理学研究前景及方向
由于机体的生物周期和药物作用时辰节律，从而决定了药物效应和药物在体内代谢的周期节律，所以对于药物来说，了解其时辰节律是对药物认识的进一步加强，能保证药物的安全有效，其重要性是不可预测的。但是在目前我国对此项研究还不是特别重视，从近几年公开发表的时辰药理学研究文章的数量、质量来看，与国外此方面研究存在较大的差距。有记载，时间药理学于200年前起源于伊朗。其实时辰药理学的起源应该是中国，祖国医学公元前就注意到时辰节律对药物疗效，体能恢复等方面起着重要的作用，提出在昼夜晨昏的阴阳变化过程中，人体也必须与之适应。昼夜的变化对疾病也有一定的影响，“夫百病者，多以旦慧昼安，夕加夜甚。朝则人气始生，病气衰，故旦慧;中则人气长，长则胜邪，故安;夕则人气始衰，邪气始生，故加，夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也”(《灵枢·顺气一日分为四时》)。此段话对时辰节律与疾病的发展分析得是如何的透彻。清·叶天士指出:“早温肾阳，晚补脾气;晨滋肾阴，午健脾阳;晨补肾气，晚滋胃阴;早益肾水，卧宁心神”，这是对时辰治疗学的一个精辟的论述，“子午流注”更是对时辰药理学和时辰治疗学的经验总结。但为什么时间药理学的起源变成了伊朗，而且晚了近二千年呢，主要原因之一是由于中医药学是一门经验学科，当时没有实验数据加以证明自己的观点和理论，同时也没有对外交流。现在，时辰药理学摆在我们医药工作者面前的任务，一是加强化学药品的时辰药理研究，保证药品安全有效;二是在继承中医药理论的前提下，从实验上加以证明中医药理论的正确性，从经验学科转为实验学科。利用现代科学方法、手段和仪器，加强中药成方的时辰药动学研究，进行中医时间治疗学和时间药效学研究。总之，中国的时辰药理学研究要走自己的路，发展祖国传统医药的优势，让中医药走向世界，实现中医药现代化。
, 百拇医药
参考文献
1 宋建国.药学学报，1991，26(6):401.
2 黄林清.中国药学杂志，1995，30(增刊):131.
3 刘启德.中药新药与临床药理，1995，6(1):23.
4 李锐.中药药理与临床，1987，4(4):60.
5 曾照宏.中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2):86.
6 安彩贤.西北药学杂志，1996，11(1):25.
7 罗卫芳.中药药理与临床，1995，11(3):7.
8 聂凤是.中国医药学报，1988，3(4):6.
作者单位:430016湖北省武汉市儿童医院
(编辑 建芬), 百拇医药(范晓玲 彭智聪)
生物体本身具有的生物周期称为生物时钟，一天之内有昼夜节律性变化，即24h内有规律的波动，已知的有体温、肾上腺皮质激素的分泌及尿钾排泄等，这种昼夜波动常与外界环境的昼夜变化直接有关。祖国医学中有“子午流注”理论，为时辰药理学和时间治疗学提供了理论依据。许多药物作用也具有明显的昼夜节律性，这种节律变化决定于机体功能的生物时间，从而影响药物的药效和毒性，同一剂量药物在周期的某一时间对机体产生有益作用，而在另一时间无效或有害。时辰药理学包括时间药物动力学和时间药效学，在临床用药中应用这些原理，制定最佳给药方案，以及进行药理学研究都具有重要意义。
1 时间药物动力学的研究
某些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程中也具有时辰节律性，称为时间药物动力学。近年来通过时间药物动力学研究结果表明，有一些代谢酶的活性具有时辰节律性，如啮齿动物肝药酶峰相大约在午夜2:00，而午后14:00活性最低。同时时辰对药物的排泄(尿、粪、汗和唾液等)也有显著的昼夜节律，如酒在下午至晚上(14:00～20:00)在体内的代谢和血清廓清率、肾小球滤过率、尿排出量最高 [1] 。近年来对中药的有效成分也进行了一些时间药物动力学的研究工作，并取得了较好的成绩。应用现代酶学实验方法观察了鼠肝微粒体药物代谢酶的3项指标随时间变化的情况，结果表明:细胞色素P450总量，NADPH细胞色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶3项指标均具昼夜节律性变化。这一结果对探讨中医学择时用药原则有一定意义。择时用药即选择药物最佳作用时间，从而达到临床效果的时间治疗学方法 [2] 。如在自然昼夜节律条件下，用Wistar大鼠研究了青藤的有效成分青藤碱的药动学时间节律。选择卯时(早7时)和酉时(晚7时)给予相同剂量的青藤碱，在给药后不同的时间点采取血浆和脑组织，用HPLC法测定血浆和脑中的青藤碱浓度。结果显示:卯时给药血浆中和脑中青藤碱浓度明显高于酉时(P<0.05)。无论是卯时还是酉时给药，青藤碱血中的药时曲线均可用于开放型二房室模型描述，但药动学参数存在着较大的差异，卯时给药时，Cmax44.5mg/L;K0.45/h;AUC98.75mg·h/L;T(α)0.13h，T(β)3.89h和Vd0.45L/kg;酉时给药时，Cmax16.7mg/L;K0.30/h;AUC55.02mg·h/L;T(α)0.24h;T(β)3.31h和Vd1.20L/kg。提示青藤碱的药代动力学受生物节律依赖性的影响 [3] 。曾经有人将H-天麻素于不同时辰给予大鼠，发现体内过程呈昼夜变化。晚上20:00时吸收快(Ka最大)，故见效快而作用明显。上午8:00时给药血药达峰时(Tp)最迟，药效差，此可能与大鼠晚上较活泼有助于药物吸收有关;凌晨2:00时给药AUC最小，反映生物利用度低 [4] 。槐花止血作用的时间药效学研究表明，小鼠正常的凝血时间存在节律性，上午凝血时间较短，下午较长(P<0.05)。槐花缩短凝血时间的作用与时间的节律有关，下午给药各组剂量的槐花均能缩短凝血时间，并存在量效关系;而上午给药，槐花的作用不明显。高剂量反可延长凝血时间。表明槐花的给药时间是影响其止血疗效的因素之一 [5] 。但有些药物药动学不受时间节律的影响，对止痛灵片的时辰药动学研究中，6名健康受试者于不同时辰(12:00，0:00)口服500mg止痛灵片，以紫外分光光度法测定尿药浓度进行药代动力学研究。经PKBP-N程序拟合表明，止痛灵片在人体的处置过程符合一定模型。止痛灵在人体内无明显昼夜节律变化 [6] 。
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2 时间药效学的研究
药物对机体的作用呈时辰周期性节律，称为时间药效学。由于生物节律与疾病有关，许多疾病的发作、症状缓解或加重都有明显的周期节律变化，同时药物作用也具有周期节律，许多药物在靶部位的浓度及敏感性可能也呈现昼夜节律性差异，从而造成时间药效学的差异，这些差异包括药物剂量-反应的昼夜节律;药物剂量-血药浓度的昼夜节律;药物浓度-反应的昼夜节律等，还有药物释放系统的时间药理学，都应在制定用药方案时加以考虑，从而达到药物安全有效。尤其可喜的是，中医药时间药效学的研究逐步引起了关注，用先进的方法和手段研究中医药理论，这对中医药现代化无疑是一种促进。在研究大承气汤对小鼠泻下作用的时辰差异时，应用粪便色点测定法观察正常小鼠排便的昼夜变化及择时应用大承气汤对小鼠泻下作用的影响。结果表明，正常小鼠排便存在着明显的昼夜节律，且在酉(18:00)、子(24:00)、卯(6:00)、午(12:00)四个时辰分别用大承气汤(22g/kg)给小鼠灌胃，引起小鼠泻下的作用以卯时最强，与其它各时辰给药组差异有显著性 [7] 。机体有些部位的生理机能也具有昼夜节律性，如内分泌激素的分泌也具有时辰节律性，以糖皮质激素为例，其分泌量在上午8:00达峰值，午夜至上午8:00的分泌量为全天总量的70%。如应用B型超声，以形态学方法，观测了正常人胆囊的昼夜节律，胆囊面积卯时>午时>酉时、子时(P<0.01);丑末寅初比子时明显增大。同时用小柴胡汤对胆囊的利胆作用进行了时间药效学的研究，对20例胸胁苦满患者于午、酉、卯、亥、巳时口服小柴胡汤后，胆囊的收缩率、扩张率表明:利胆作用在子与午时，酉与卯时，亥与巳时有明显的 差异(P<0.01);子、酉、亥时优于午、卯、巳时。为子午流注理论揭示肝胆功能的昼夜节律及其治疗的相关性提供了一定的形态学实验证据 [8] 。祖国医学理论从《黄帝内经》以前就对时辰药效学问题引起了注意，对许多药物的服用时间就有了明确的论述，如“晨服参芪”、“夕用六味”等，研究表明这些学说都是符合现代药理学理论，为中医药时辰药理学奠定了基础。
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3 时辰药理学研究前景及方向
由于机体的生物周期和药物作用时辰节律，从而决定了药物效应和药物在体内代谢的周期节律，所以对于药物来说，了解其时辰节律是对药物认识的进一步加强，能保证药物的安全有效，其重要性是不可预测的。但是在目前我国对此项研究还不是特别重视，从近几年公开发表的时辰药理学研究文章的数量、质量来看，与国外此方面研究存在较大的差距。有记载，时间药理学于200年前起源于伊朗。其实时辰药理学的起源应该是中国，祖国医学公元前就注意到时辰节律对药物疗效，体能恢复等方面起着重要的作用，提出在昼夜晨昏的阴阳变化过程中，人体也必须与之适应。昼夜的变化对疾病也有一定的影响，“夫百病者，多以旦慧昼安，夕加夜甚。朝则人气始生，病气衰，故旦慧;中则人气长，长则胜邪，故安;夕则人气始衰，邪气始生，故加，夜半人气入脏，邪气独居于身，故甚也”(《灵枢·顺气一日分为四时》)。此段话对时辰节律与疾病的发展分析得是如何的透彻。清·叶天士指出:“早温肾阳，晚补脾气;晨滋肾阴，午健脾阳;晨补肾气，晚滋胃阴;早益肾水，卧宁心神”，这是对时辰治疗学的一个精辟的论述，“子午流注”更是对时辰药理学和时辰治疗学的经验总结。但为什么时间药理学的起源变成了伊朗，而且晚了近二千年呢，主要原因之一是由于中医药学是一门经验学科，当时没有实验数据加以证明自己的观点和理论，同时也没有对外交流。现在，时辰药理学摆在我们医药工作者面前的任务，一是加强化学药品的时辰药理研究，保证药品安全有效;二是在继承中医药理论的前提下，从实验上加以证明中医药理论的正确性，从经验学科转为实验学科。利用现代科学方法、手段和仪器，加强中药成方的时辰药动学研究，进行中医时间治疗学和时间药效学研究。总之，中国的时辰药理学研究要走自己的路，发展祖国传统医药的优势，让中医药走向世界，实现中医药现代化。
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参考文献
1 宋建国.药学学报，1991，26(6):401.
2 黄林清.中国药学杂志，1995，30(增刊):131.
3 刘启德.中药新药与临床药理，1995，6(1):23.
4 李锐.中药药理与临床，1987，4(4):60.
5 曾照宏.中国药理学与毒理学杂志，1995，9(2):86.
6 安彩贤.西北药学杂志，1996，11(1):25.
7 罗卫芳.中药药理与临床，1995，11(3):7.
8 聂凤是.中国医药学报，1988，3(4):6.
作者单位:430016湖北省武汉市儿童医院
(编辑 建芬), 百拇医药(范晓玲 彭智聪)