心血管病治疗新药物:血管活性肽酶抑制剂
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)04-0522-03
血管活性肽酶抑制剂(vasopeptidase inhibitors，VPI)是一类既能抑制中性肽内切酶又能抑制血管紧张素转换酶的药物。中性肽内切酶(neutral endopeptidase，NEP)是一种内皮细胞表面的锌金属肽酶，具有相同的结构和催化部位。NEP是几种利钠肽降解的主要通道，也是诸种激肽、肾上腺髓质素降解的第二通道。抑制NEP可增高来自心肌细胞的心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、来源于内皮细胞的C型利钠肽(CNP)和缓激肽、肾上腺髓质素的水平。血管活性肽酶抑制剂同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、强化利钠肽和激肽系统。它可以减少血管壁内AngⅡ等血管收缩剂和细胞增殖介质，增高缓激肽和利钠肽局部水平(因而升高NO水平)，可以减轻血管收缩，促进血管舒张，改善钠/水平衡和局部血流，防止血管、心肌重塑，逆转心肌肥厚。目前积累的研究资料提示，VPI具有其他药物所没有的一些心血管系统保护作用，是一种有前途的心血管病治疗新药。
, http://www.100md.com
1 治疗高血压
已有证据表明，VPI治疗高血压，不仅降压效果好，具有良好的激素效应，还能防止心血管重塑，逆转心肌肥厚，保护肾脏功能。奥帕曲拉(Omapatrilat，OMA)是目前研究最多VPI，在美国也是第一个进入临床试验的VPI。
1.1 动物模型研究 高血压动物模型研究表明 [1] ，与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不同，VPI对低、正常、高肾素型高血压都有良好的降压效果，且降压作用稳定。对中风易感性特发性高血压大鼠(stroke-prone spontaneously hyperˉtensive rats，SHRSP)进行的研究发现 [2] ，与对照组比较，OMA治疗组收缩压(SBP)下降，心内膜下和心肌间胶原密度减少;心内膜、心肌和心外膜中血管周围胶原以及主动脉内胶原含量减少。这表明，除具有良好的降压作用外，OMA还能明显减少心脏和血管的纤维化。同样，OMA治疗特发性高血压大鼠(SHR)，降压效果与剂量呈正相关，大剂量(40mg/kg)能明显降低左心室肥厚，增加肾重量 [3] ;与fosinopril比较，OMA有更强的降SBP和平均动脉压(MPA)的作用，更强的减少左室质量和改善心功能的作用 [4] 。此外，对盐诱导高血压大鼠的研究发现，与卡托普利比较，OMA治疗可使内皮素系统恢复正常 [5] ，纠正肾血管内皮细胞功能紊乱，并能防止血管增生 [6] 。
, 百拇医药
另外，与ACEI比较，VPI有更强的肾脏保护作用。对肾大部(5/6)切除致高血压大鼠，比较OMA和依那普利的治疗效果 [7] ，结果发现两者都能使SBP降至正常，但在相似的平均动脉压下，OMA使肾小球毛细血管静水压降得更低，蛋白尿持续下降。治疗20周时，与未治疗组大鼠12周时比较，OMA和依那普利都能减缓肾小球硬化，但只有OMA组达到统计学意义。这提示在同样的降压效果下，OMA比依那普利有更强的肾脏保护作用。
1.2 临床研究 OMA治疗盐敏感高血压患者 [8] ，与lisinoˉpril比较，OMA能更有效地降低SBP、DBP和MAP(动态血压监测)，有更好的激素效应，增加ANP和cGMP的尿排泄。一项双盲、多中心、安慰剂对照试验 [9，10] ，观察274例Ⅰ～Ⅲ级舒张压增高、单用氢氯噻嗪血压控制不好的高血压病人，加用OMA或安慰剂治疗8周的疗效，结果显示氢氯噻嗪+OMA可有效降压，耐受性好，副作用发生情况与氢氯噻嗪+安慰剂相似。
初步的临床研究显示，对不同年龄、性别、种族的高血压患者，每日一次口服OMA治疗，都能有效地降低收缩压、舒张压。在降低收缩压方面尤其有效。耐受性好，副作用并不比目前使用的降压药多 [11] 。
, http://www.100md.com
为进一步明确OMA治疗单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension，ISH)是否具有提高生存，减少临床终点事件的益处。一项大规模、多中心、随机、双盲、平行对照、安慰剂控制、严格滴定药物剂量的临床试验正在酝酿中 [12] 。计划全世界1100个研究中心，2年时间征集12600例患者。入选标准:65岁以上，男女不限，SBP140～159mmHg(糖尿病患者SBP125～139mmHg)和DBP<90mmHg，随访观察5年。终点事件包括:致死/非致死性中风、心肌梗死、心力衰竭及其他心血管死亡。主要目的是明确65岁以上、具有粥样硬化及其他危险因素的1级ISH患者，每日一次口服OMA(目标剂量40mg/d)，能否减少心血管发病率和死亡率。
2 治疗心力衰竭
目前的动物模型和临床研究资料表明，VPI治疗心力衰竭具有良好的血液动力学、心、肾及神经激素效应，副作用少，耐受性好，并能提高生存率。
, 百拇医药
2.1 动物模型研究 在起搏诱导心力衰竭模型的研究中 [13] ，比较OMA、OMA+利尿剂以及ACEI+利尿剂的治疗作用，结果发现:单独使用OMA使血浆肾上腺髓质素增加，尿中ANP、肾上腺髓质素和cGMP排泄增加，且没有急性激活肾素和醛固酮的不利作用;OMA+利尿剂比单独OMA或ACEI+利尿剂更多地降低肺动脉压、肺毛细血管楔压;OMA或OMA+利尿剂治疗组肾小球滤过率高于ACEI+利尿剂组。使用血管活性肽酶抑制剂(S21402)治疗心肌梗死诱发心力衰竭大鼠模型的研究 [14] 显示，与单纯的ACE和NEP抑制剂不同，VPI治疗心力衰竭增加了钠水排泄，降低了肺淤血，减轻了左、右心重构，而且这些效应是在没有低血压发生的情况下就具备。表明与ACEI比较，VPI治疗心力衰竭可能具有更多的益处。
VPI用于治疗心肌梗死的研究资料尚不多见。初步动物模型研究提示，VPI可能比ACEI具有更强的心肌保护作用，但也有研究报告，与ACEI比较，VPI并没有更多的益处。
, 百拇医药 心肌梗死后ACEI的心脏保护作用部分源于缓激肽水平的增高。大鼠心肌梗死动物模型研究表明，OMA比enalapril [15] 、enalaprilat [16] 及Ramiprilat [17] 进一步延长心脏组织中缓激肽的半衰期，减慢缓激肽的快速降解，增加缓激肽水平。对大鼠冠状动脉血管床缓激肽代谢的研究 [18] 也证实，OMA与单独NEP和ACE抑制剂比较，明显减缓冠状动脉血管床缓激肽降解，提高缓激肽水平。因此人们推论，OMA比ACEI具有更强的心肌保护作用，治疗心肌梗死可能会有更大的益处。
但是，也有研究资料提示OMA治疗心肌梗死并没有更多的益处:一项研究比较结扎冠状动脉致大鼠心肌梗死模型 [19] ，使用卡托普利和OMA治疗的效应。282例心肌梗死后4h仍存活的大鼠，随机分为3组，OMA、卡托普利和对照组，治疗56天。结果显示，两药都显著地降低心肌梗死后心肌纤维化、肥厚，改善心脏血液动力学，提高生存率。虽然只有OMA组ANP水平增加，但是总的来看，OMA并不比卡托普利有更多的益处。
, http://www.100md.com
2.2 临床研究 初步的临床研究显示，OMA可明显改善心力衰竭患者的神经激素和血液动力学状况。大规模的临床试验正在进行，以比较OMA和传统疗法的效果，初步结果令人鼓舞。
一项双盲、安慰剂对照、序列定组研究 [20] ，观察心力衰竭患者1次口服不同剂量OMA(1，2.5，5，10，25，or50mg)后24h的血液动力学效应，入选患者纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级，休息时LEVF≤40%。结果发现，25、50mg OMA降低平均肺毛细血管楔压，提高搏出量、心脏指数，降低系统血管阻力、平均动脉压。提示OMA治疗心力衰竭安全有效、耐受性好，改善心力衰竭患者的血液动力学。
有作者 [21] 观察了OMA治疗慢性心力衰竭患者的血液动力学、神经激素效应。369例有症状的心力衰竭病人双盲随机分为两组，第一组190例，每天一次口服OMA2.5mg，5mg，10mg;第二组179例，每天一次口服OMA2.5mg，20mg，40mg。治疗12周。与2.5mg相比较，10、20、40mg OMA更大地降低肺毛细血管楔压、收缩压和外周血管阻力，治疗12周时有益效应依然存在。副作用发生率和中断试验者各剂量无显著性差异。McClean等 [22] 研究了48例慢性心力衰竭病人，LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ，使用OMA治疗12周。患者ANP水平增高，尿钠排泄增加，血容量降低;收缩压下降，左室收缩期末张力下降，LVEF提高，心功能改善，且耐受性好。
, http://www.100md.com
一项大规模临床试验(Inhibition of Metallo Protease by BMS-186716in a Randomized Exercise and Symptoms Study in Subjects With Heart Failure，IMPRESS) [23，24] ，比较了OMA和lisinopril治疗心力衰竭病人对运动耐量和致残率的影响。为前瞻性、随机、双盲、平行对照试验。573例心力衰竭患者，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。LEVF≤40%，正接受AˉCEI治疗。随机分为OMA组(n=289)，目标剂量OMA40mg/d;lisinopril组(n=284)，目标剂量20mg/d。治疗24周。初级终点是12周时平板运动试验的最大运动耐量;次级终点是心力衰竭恶化、入院、致残和死亡。结果12周时两组运动耐量都提高，组间比较无统计差异，但是OMA组严重心血管系统副作用少于lisinopril组(P=0.04)。24周时OMA组死亡、入院、因心力衰竭恶化退出试验的复合终点事件少于lisinopril组(P=0.035)。与lisinopril比较，OMA更进一步改善心功能Ⅲ、Ⅳ级患者的心功能(P=0.035)。INPRESS试验提供了强有力的证据，表明OMA治疗心力衰竭具有一些lisinopril所没有的优点，是一个具有良好前景的心力衰竭治疗药物。
, http://www.100md.com
3 小结
已有的研究资料显示，VPI在治疗高血压、充血性心力衰竭方面具有一些独特的优越性，副作用少，耐受性好。相信随着研究的深入，尤其是大规模临床试验的开展，VPI在心血管疾病治疗中的地位将进一步确立。
参考文献
1 Burnett JC Jr.Vasoeptidase inhibition:a new concept in blood pressure managment.J Hypertents Suppl，1999，17(1):37-43.
2 Pu Q，Schiffrin EL.Effect of ACE/NEP inhibition on cardiac and vascuˉlar collagen in stroke-prone spontaneously hypertensive rats.Am J Hyˉpertents，2001，14(10):1067-1072.
, http://www.100md.com
3 Burrell LM，Droogh J，Man in’t Veld O，et al.Antihypertensive and anˉtihypertrophic effects of omapatrilat in SHR.Am J Hypertens，2000，13(10):1110-1116.
4 Dong Y，Zhou H，Shaffer E，et al.The cardiovascular actions of omapaˉtrilat in spontaneously hypertenive rats.Curr Hypertens Rep，2001，3Suppl2:1-5.
5 Quaschning T，D’Uscio LV，Shaw S，et al.Chronic vasopetidase inhibiˉtionrestores endothelin-converting enzyme activity and normalizes enˉdothelin levels in salt-induced hypertension.Nephrol Dial Transplant，2001，16(6):1176-1182.
, http://www.100md.com
6 Quaschning T，D’Uscio LV，Shaw S，et al.Vasopeptidase inhibition reˉstores renovascular endothelical dysfunction in salt-induced hypertenˉsion.J Am SocNephrol，2001，12(11):2280-2287.
7 Tall MW，Nenov VD，Wong W，et al.Vasopeptidase inhibition affords greater renoprotection than angiotensin-converting enzymeinhibition alone.J Am Soc Nephrol，2001，12(10):2051-2059.
8 Campese VM，Lasseter KC，Ferrario CM，et al.Omapatrilat versus lisinoˉpril:efficacy and neurohormonal profile in salt-sensitive hypertensive patients.Hypertension，2001，38(6):1342-1348.
, 百拇医药
9 Ferdinand K，Saini R，Lewin A，et al.Efficacy and safety of omapatrilat with hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in subjects nonresponsive to hydrochlorothiazide alone.Am J Hypertens，2001，14(8Pt1):788-793.
10 Ferdinand KC.Advances in antihypertensive combination therapy:benˉefits of low-dose thiazide diuretics in conjunction with omapatrilat，a vasopeptidase inhibitor.J Clin Hypertens(Greenwich)，2001，3(5):307-312.
, 百拇医药 11 Weber M.EMerging treatments for hypertension:potential role for vaˉsopeptidase inhibition.Am J Hypertens，1999，12(11Pt2):139-147.
12 Kostis JB，Cobbe S，Johnston C，et al.Design of the Omapatrilat in Perˉsons with Enhanced Risk ofAtherosclerotic events(OPERA)trial.Am J Hypertens，2002，15(2Pt1):193-198.
13 Cataliotti A，Boerrigter G，Chen HH，et al.Differential actions of vaˉsopeptidase inhibition versus angiotensin-converting enzyme inhibition on diuretictherapy in experimental congestive heart failure.Circulaˉtion，2002，105(5):639-644.
, http://www.100md.com
14 Burrell LM，Farina NK，Balding LC，et al.Beneficial renal and cardiac effects of vasopeptidase inhibition with S21402in heart failure.Hyperˉtension，2000，36(6):1105-1111.
15 Blais CJr，Lapointe N，Rouleau JL，et al.Effects of the vasopeptidase inhibitor omapatrilat on cardiac endogenous kinins in rats with acute myocardial infarction.Peptides，2001，22(6):953-962.
16 Raut R，Rouleau JL，Blais CJr，et al.Bradykinin metabolism in the posˉtifarcted rat heart:role of ACE and neutral endopetidase24.11.Am JPhysiol，1999，276(5Pt2):1769-1779.
, 百拇医药
17 Blais CJr，FortinD，Rouleau JL，etal.Protective effect of omapatrilat，a vasopeptidase inhibitor，on the metabolism of bradykinin in normal and failing human hearts.J Pharmacol Exp Ther，2000，295(2):621-626.
18 Dumoulin MJ，Adam A，Rouleau JL，et al.Comparison of a vasopeptiˉdase inhibitor with neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme inhibitors on bradykinin metabolism in the rat coronary bed.J-Cardiovasc-Pharmacol，2001，37(4):359-366.
, 百拇医药
19 Lapointe N，Blais CJr，Adam A，et al.Comparison of the effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a vasopeptidase inhibitor after myocardial infarction in the rat.J Am Coll Cardiol，2002，39(10):1692-1698.
20 Klapholz M，Thomas I，Eng C，et al.Effects of omapatrilat on hemodyˉnamics and safety in patients with heart failure.Am J Cardiol，2001，88(6):657-661.
21 McClean DR，Ikram H，Mehta S，et al.Vasopeptidase inhibition with omapatrilat in chronic heart failure:acute and long-termhemodynamic and neurohumoral effects.J Am Coll Cardiol，2002，39(12):2034-2041.
, 百拇医药
22 McClean DR，Ikram H，Garlick AH，et al.The clinical，cardiac，renal，arterial and neurohormonal effects of omapatrilat，a vasopeptidase inˉhibitor，in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol，2000，36(2):479-486.
23 Eisenstein EL，Nelson CL，Simon TA，et al.Vasopeptidase inhibitor reˉduces in hospital costs for patients with congestive heart failure:results from theIMPRESS trial.Inhibition of Metallo Protease by BMS-168716in a Randomized Exercise and Symptoms Study in Subjects With Heart Failure.Am Heart J，2002，143(6):1112-1117.
24 Rouleau JL，Pfeffer MA，Stewart DJ，et al.Comparison of vasopeptidase inhibitor，omapatrilat，and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure:IMPRESS randomised trial.Lancet，2000，356(9230):615-620.
(编辑 小川), 百拇医药
血管活性肽酶抑制剂(vasopeptidase inhibitors，VPI)是一类既能抑制中性肽内切酶又能抑制血管紧张素转换酶的药物。中性肽内切酶(neutral endopeptidase，NEP)是一种内皮细胞表面的锌金属肽酶，具有相同的结构和催化部位。NEP是几种利钠肽降解的主要通道，也是诸种激肽、肾上腺髓质素降解的第二通道。抑制NEP可增高来自心肌细胞的心房利钠肽(ANP)、脑利钠肽(BNP)、来源于内皮细胞的C型利钠肽(CNP)和缓激肽、肾上腺髓质素的水平。血管活性肽酶抑制剂同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、强化利钠肽和激肽系统。它可以减少血管壁内AngⅡ等血管收缩剂和细胞增殖介质，增高缓激肽和利钠肽局部水平(因而升高NO水平)，可以减轻血管收缩，促进血管舒张，改善钠/水平衡和局部血流，防止血管、心肌重塑，逆转心肌肥厚。目前积累的研究资料提示，VPI具有其他药物所没有的一些心血管系统保护作用，是一种有前途的心血管病治疗新药。
, http://www.100md.com
1 治疗高血压
已有证据表明，VPI治疗高血压，不仅降压效果好，具有良好的激素效应，还能防止心血管重塑，逆转心肌肥厚，保护肾脏功能。奥帕曲拉(Omapatrilat，OMA)是目前研究最多VPI，在美国也是第一个进入临床试验的VPI。
1.1 动物模型研究 高血压动物模型研究表明 [1] ，与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不同，VPI对低、正常、高肾素型高血压都有良好的降压效果，且降压作用稳定。对中风易感性特发性高血压大鼠(stroke-prone spontaneously hyperˉtensive rats，SHRSP)进行的研究发现 [2] ，与对照组比较，OMA治疗组收缩压(SBP)下降，心内膜下和心肌间胶原密度减少;心内膜、心肌和心外膜中血管周围胶原以及主动脉内胶原含量减少。这表明，除具有良好的降压作用外，OMA还能明显减少心脏和血管的纤维化。同样，OMA治疗特发性高血压大鼠(SHR)，降压效果与剂量呈正相关，大剂量(40mg/kg)能明显降低左心室肥厚，增加肾重量 [3] ;与fosinopril比较，OMA有更强的降SBP和平均动脉压(MPA)的作用，更强的减少左室质量和改善心功能的作用 [4] 。此外，对盐诱导高血压大鼠的研究发现，与卡托普利比较，OMA治疗可使内皮素系统恢复正常 [5] ，纠正肾血管内皮细胞功能紊乱，并能防止血管增生 [6] 。
, 百拇医药
另外，与ACEI比较，VPI有更强的肾脏保护作用。对肾大部(5/6)切除致高血压大鼠，比较OMA和依那普利的治疗效果 [7] ，结果发现两者都能使SBP降至正常，但在相似的平均动脉压下，OMA使肾小球毛细血管静水压降得更低，蛋白尿持续下降。治疗20周时，与未治疗组大鼠12周时比较，OMA和依那普利都能减缓肾小球硬化，但只有OMA组达到统计学意义。这提示在同样的降压效果下，OMA比依那普利有更强的肾脏保护作用。
1.2 临床研究 OMA治疗盐敏感高血压患者 [8] ，与lisinoˉpril比较，OMA能更有效地降低SBP、DBP和MAP(动态血压监测)，有更好的激素效应，增加ANP和cGMP的尿排泄。一项双盲、多中心、安慰剂对照试验 [9，10] ，观察274例Ⅰ～Ⅲ级舒张压增高、单用氢氯噻嗪血压控制不好的高血压病人，加用OMA或安慰剂治疗8周的疗效，结果显示氢氯噻嗪+OMA可有效降压，耐受性好，副作用发生情况与氢氯噻嗪+安慰剂相似。
初步的临床研究显示，对不同年龄、性别、种族的高血压患者，每日一次口服OMA治疗，都能有效地降低收缩压、舒张压。在降低收缩压方面尤其有效。耐受性好，副作用并不比目前使用的降压药多 [11] 。
, http://www.100md.com
为进一步明确OMA治疗单纯收缩期高血压(isolated systolic hypertension，ISH)是否具有提高生存，减少临床终点事件的益处。一项大规模、多中心、随机、双盲、平行对照、安慰剂控制、严格滴定药物剂量的临床试验正在酝酿中 [12] 。计划全世界1100个研究中心，2年时间征集12600例患者。入选标准:65岁以上，男女不限，SBP140～159mmHg(糖尿病患者SBP125～139mmHg)和DBP<90mmHg，随访观察5年。终点事件包括:致死/非致死性中风、心肌梗死、心力衰竭及其他心血管死亡。主要目的是明确65岁以上、具有粥样硬化及其他危险因素的1级ISH患者，每日一次口服OMA(目标剂量40mg/d)，能否减少心血管发病率和死亡率。
2 治疗心力衰竭
目前的动物模型和临床研究资料表明，VPI治疗心力衰竭具有良好的血液动力学、心、肾及神经激素效应，副作用少，耐受性好，并能提高生存率。
, 百拇医药
2.1 动物模型研究 在起搏诱导心力衰竭模型的研究中 [13] ，比较OMA、OMA+利尿剂以及ACEI+利尿剂的治疗作用，结果发现:单独使用OMA使血浆肾上腺髓质素增加，尿中ANP、肾上腺髓质素和cGMP排泄增加，且没有急性激活肾素和醛固酮的不利作用;OMA+利尿剂比单独OMA或ACEI+利尿剂更多地降低肺动脉压、肺毛细血管楔压;OMA或OMA+利尿剂治疗组肾小球滤过率高于ACEI+利尿剂组。使用血管活性肽酶抑制剂(S21402)治疗心肌梗死诱发心力衰竭大鼠模型的研究 [14] 显示，与单纯的ACE和NEP抑制剂不同，VPI治疗心力衰竭增加了钠水排泄，降低了肺淤血，减轻了左、右心重构，而且这些效应是在没有低血压发生的情况下就具备。表明与ACEI比较，VPI治疗心力衰竭可能具有更多的益处。
VPI用于治疗心肌梗死的研究资料尚不多见。初步动物模型研究提示，VPI可能比ACEI具有更强的心肌保护作用，但也有研究报告，与ACEI比较，VPI并没有更多的益处。
, 百拇医药 心肌梗死后ACEI的心脏保护作用部分源于缓激肽水平的增高。大鼠心肌梗死动物模型研究表明，OMA比enalapril [15] 、enalaprilat [16] 及Ramiprilat [17] 进一步延长心脏组织中缓激肽的半衰期，减慢缓激肽的快速降解，增加缓激肽水平。对大鼠冠状动脉血管床缓激肽代谢的研究 [18] 也证实，OMA与单独NEP和ACE抑制剂比较，明显减缓冠状动脉血管床缓激肽降解，提高缓激肽水平。因此人们推论，OMA比ACEI具有更强的心肌保护作用，治疗心肌梗死可能会有更大的益处。
但是，也有研究资料提示OMA治疗心肌梗死并没有更多的益处:一项研究比较结扎冠状动脉致大鼠心肌梗死模型 [19] ，使用卡托普利和OMA治疗的效应。282例心肌梗死后4h仍存活的大鼠，随机分为3组，OMA、卡托普利和对照组，治疗56天。结果显示，两药都显著地降低心肌梗死后心肌纤维化、肥厚，改善心脏血液动力学，提高生存率。虽然只有OMA组ANP水平增加，但是总的来看，OMA并不比卡托普利有更多的益处。
, http://www.100md.com
2.2 临床研究 初步的临床研究显示，OMA可明显改善心力衰竭患者的神经激素和血液动力学状况。大规模的临床试验正在进行，以比较OMA和传统疗法的效果，初步结果令人鼓舞。
一项双盲、安慰剂对照、序列定组研究 [20] ，观察心力衰竭患者1次口服不同剂量OMA(1，2.5，5，10，25，or50mg)后24h的血液动力学效应，入选患者纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级，休息时LEVF≤40%。结果发现，25、50mg OMA降低平均肺毛细血管楔压，提高搏出量、心脏指数，降低系统血管阻力、平均动脉压。提示OMA治疗心力衰竭安全有效、耐受性好，改善心力衰竭患者的血液动力学。
有作者 [21] 观察了OMA治疗慢性心力衰竭患者的血液动力学、神经激素效应。369例有症状的心力衰竭病人双盲随机分为两组，第一组190例，每天一次口服OMA2.5mg，5mg，10mg;第二组179例，每天一次口服OMA2.5mg，20mg，40mg。治疗12周。与2.5mg相比较，10、20、40mg OMA更大地降低肺毛细血管楔压、收缩压和外周血管阻力，治疗12周时有益效应依然存在。副作用发生率和中断试验者各剂量无显著性差异。McClean等 [22] 研究了48例慢性心力衰竭病人，LVEF≤40%，NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ，使用OMA治疗12周。患者ANP水平增高，尿钠排泄增加，血容量降低;收缩压下降，左室收缩期末张力下降，LVEF提高，心功能改善，且耐受性好。
, http://www.100md.com
一项大规模临床试验(Inhibition of Metallo Protease by BMS-186716in a Randomized Exercise and Symptoms Study in Subjects With Heart Failure，IMPRESS) [23，24] ，比较了OMA和lisinopril治疗心力衰竭病人对运动耐量和致残率的影响。为前瞻性、随机、双盲、平行对照试验。573例心力衰竭患者，NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级。LEVF≤40%，正接受AˉCEI治疗。随机分为OMA组(n=289)，目标剂量OMA40mg/d;lisinopril组(n=284)，目标剂量20mg/d。治疗24周。初级终点是12周时平板运动试验的最大运动耐量;次级终点是心力衰竭恶化、入院、致残和死亡。结果12周时两组运动耐量都提高，组间比较无统计差异，但是OMA组严重心血管系统副作用少于lisinopril组(P=0.04)。24周时OMA组死亡、入院、因心力衰竭恶化退出试验的复合终点事件少于lisinopril组(P=0.035)。与lisinopril比较，OMA更进一步改善心功能Ⅲ、Ⅳ级患者的心功能(P=0.035)。INPRESS试验提供了强有力的证据，表明OMA治疗心力衰竭具有一些lisinopril所没有的优点，是一个具有良好前景的心力衰竭治疗药物。
, http://www.100md.com
3 小结
已有的研究资料显示，VPI在治疗高血压、充血性心力衰竭方面具有一些独特的优越性，副作用少，耐受性好。相信随着研究的深入，尤其是大规模临床试验的开展，VPI在心血管疾病治疗中的地位将进一步确立。
参考文献
1 Burnett JC Jr.Vasoeptidase inhibition:a new concept in blood pressure managment.J Hypertents Suppl，1999，17(1):37-43.
2 Pu Q，Schiffrin EL.Effect of ACE/NEP inhibition on cardiac and vascuˉlar collagen in stroke-prone spontaneously hypertensive rats.Am J Hyˉpertents，2001，14(10):1067-1072.
, http://www.100md.com
3 Burrell LM，Droogh J，Man in’t Veld O，et al.Antihypertensive and anˉtihypertrophic effects of omapatrilat in SHR.Am J Hypertens，2000，13(10):1110-1116.
4 Dong Y，Zhou H，Shaffer E，et al.The cardiovascular actions of omapaˉtrilat in spontaneously hypertenive rats.Curr Hypertens Rep，2001，3Suppl2:1-5.
5 Quaschning T，D’Uscio LV，Shaw S，et al.Chronic vasopetidase inhibiˉtionrestores endothelin-converting enzyme activity and normalizes enˉdothelin levels in salt-induced hypertension.Nephrol Dial Transplant，2001，16(6):1176-1182.
, http://www.100md.com
6 Quaschning T，D’Uscio LV，Shaw S，et al.Vasopeptidase inhibition reˉstores renovascular endothelical dysfunction in salt-induced hypertenˉsion.J Am SocNephrol，2001，12(11):2280-2287.
7 Tall MW，Nenov VD，Wong W，et al.Vasopeptidase inhibition affords greater renoprotection than angiotensin-converting enzymeinhibition alone.J Am Soc Nephrol，2001，12(10):2051-2059.
8 Campese VM，Lasseter KC，Ferrario CM，et al.Omapatrilat versus lisinoˉpril:efficacy and neurohormonal profile in salt-sensitive hypertensive patients.Hypertension，2001，38(6):1342-1348.
, 百拇医药
9 Ferdinand K，Saini R，Lewin A，et al.Efficacy and safety of omapatrilat with hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in subjects nonresponsive to hydrochlorothiazide alone.Am J Hypertens，2001，14(8Pt1):788-793.
10 Ferdinand KC.Advances in antihypertensive combination therapy:benˉefits of low-dose thiazide diuretics in conjunction with omapatrilat，a vasopeptidase inhibitor.J Clin Hypertens(Greenwich)，2001，3(5):307-312.
, 百拇医药 11 Weber M.EMerging treatments for hypertension:potential role for vaˉsopeptidase inhibition.Am J Hypertens，1999，12(11Pt2):139-147.
12 Kostis JB，Cobbe S，Johnston C，et al.Design of the Omapatrilat in Perˉsons with Enhanced Risk ofAtherosclerotic events(OPERA)trial.Am J Hypertens，2002，15(2Pt1):193-198.
13 Cataliotti A，Boerrigter G，Chen HH，et al.Differential actions of vaˉsopeptidase inhibition versus angiotensin-converting enzyme inhibition on diuretictherapy in experimental congestive heart failure.Circulaˉtion，2002，105(5):639-644.
, http://www.100md.com
14 Burrell LM，Farina NK，Balding LC，et al.Beneficial renal and cardiac effects of vasopeptidase inhibition with S21402in heart failure.Hyperˉtension，2000，36(6):1105-1111.
15 Blais CJr，Lapointe N，Rouleau JL，et al.Effects of the vasopeptidase inhibitor omapatrilat on cardiac endogenous kinins in rats with acute myocardial infarction.Peptides，2001，22(6):953-962.
16 Raut R，Rouleau JL，Blais CJr，et al.Bradykinin metabolism in the posˉtifarcted rat heart:role of ACE and neutral endopetidase24.11.Am JPhysiol，1999，276(5Pt2):1769-1779.
, 百拇医药
17 Blais CJr，FortinD，Rouleau JL，etal.Protective effect of omapatrilat，a vasopeptidase inhibitor，on the metabolism of bradykinin in normal and failing human hearts.J Pharmacol Exp Ther，2000，295(2):621-626.
18 Dumoulin MJ，Adam A，Rouleau JL，et al.Comparison of a vasopeptiˉdase inhibitor with neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme inhibitors on bradykinin metabolism in the rat coronary bed.J-Cardiovasc-Pharmacol，2001，37(4):359-366.
, 百拇医药
19 Lapointe N，Blais CJr，Adam A，et al.Comparison of the effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a vasopeptidase inhibitor after myocardial infarction in the rat.J Am Coll Cardiol，2002，39(10):1692-1698.
20 Klapholz M，Thomas I，Eng C，et al.Effects of omapatrilat on hemodyˉnamics and safety in patients with heart failure.Am J Cardiol，2001，88(6):657-661.
21 McClean DR，Ikram H，Mehta S，et al.Vasopeptidase inhibition with omapatrilat in chronic heart failure:acute and long-termhemodynamic and neurohumoral effects.J Am Coll Cardiol，2002，39(12):2034-2041.
, 百拇医药
22 McClean DR，Ikram H，Garlick AH，et al.The clinical，cardiac，renal，arterial and neurohormonal effects of omapatrilat，a vasopeptidase inˉhibitor，in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol，2000，36(2):479-486.
23 Eisenstein EL，Nelson CL，Simon TA，et al.Vasopeptidase inhibitor reˉduces in hospital costs for patients with congestive heart failure:results from theIMPRESS trial.Inhibition of Metallo Protease by BMS-168716in a Randomized Exercise and Symptoms Study in Subjects With Heart Failure.Am Heart J，2002，143(6):1112-1117.
24 Rouleau JL，Pfeffer MA，Stewart DJ，et al.Comparison of vasopeptidase inhibitor，omapatrilat，and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure:IMPRESS randomised trial.Lancet，2000，356(9230):615-620.
(编辑 小川), 百拇医药