GnRH-a在子宫内膜异位症治疗中的应用
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2003)11-1006-03
子宫内膜异位症(内异症)是雌激素依赖性妇科疾病，症状顽固、反复复发，在不孕症妇女中发病率在25%～40%之间，在有生育使的妇女中，发病率约为2%～5% [1] 。卵巢切除术固然是根治措施，但它毕竟是最后的无奈之举。因此，人们试图寻找一种可逆的“药物去势”措施。在促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)进入临床之前，丹那唑由于有确切的疗效而成为治疗内异症的代表药物，但其明显的雄激素类副作用使很多患者难以耐受。1982年，Melˉdrum等首次报道用长效GnRH-a治疗内异症获得初步疗效，随后大量的研究表明，应用GnRH-a可使垂体GnRH受体降调节，继而抑制卵巢激素的产生，这种低雌激素状态成为内异症治疗较新的治疗方法。
1 GnRH-a的作用机制
GnRH-a是合成的10肽GnRH衍生物，是GnRH的同功异构体，通过改变GnRH肽链上的第6位和(或)第10位氨基酸的结构，形成不同的GnRH-a复合物，由于其分子结构的改变，增强了其与GnRH受体亲和力以及对酶分解的耐受性，效力通常比天然的GnRH高100倍，半衰期长。GnRH-a对垂体有双相作用，GnRH-a在小剂量、脉冲性输入时，可激发垂体功能，促进LH释放，诱发排卵;大剂量长期输入GnRH-a时，GnRH-a将占据垂体大部分GnRH受体，随后内在化开始刺激FSH和LH分泌及性激素合成，因此在应用初期可出现FSH/LH峰，引起雌激素水平的升高，5～10天后，GnRH-a的持续使用使GnRH受体显著减少，导致垂体促性腺激素的减量调节和垂体脱敏作用，于是对GnRH-a或天然GnRH失去反应。结果FSH和LH分泌迅速下降，作用类似“药物性卵巢切除术”，导致低促性腺激素血症、低雌激素血症，血清雌二醇(E 2 )浓度在治疗开始1个月降至绝经期水平并在继续治疗期间保持抑制状态。可使异位的子宫内膜萎缩。
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2 常用制剂及用法
GnRH-a通过鼻内、皮下或肌肉给药，口服无效。制剂有长效类和短效类。GnRH-a诱导的低雌激素程度主要与药物的剂量及给药的途径有关，长效制剂血清E 2 较低，约15～20pg/ml，而喷鼻式的短效制剂血清E 2 大约20～40pg/ml [2] 。最初用此类药物时，在月经开始时或黄体中期给药。黄体中期给药可减少应用此药时的反跳效应，有利于卵巢抑制，然而有可能会在早孕给药，故应主张避孕。
2.1 长效GnRH-a (1)戈舍瑞林(goserelin)，商品名诺雷得(zoladex)，3.6mg，皮下注射，每28天1次;(2)亮丙瑞林(lupron)，3.75mg，肌内注射，每月1次;(3)曲普瑞林(tripˉtorelin)，3.75mg，肌内注射，每4周1次。
2.2 短效GnRH-a (1)布舍瑞林(buserelin)，900～1200μg/d，喷鼻;或200～400μg/d，皮下注射;(2)那法瑞林(nafarelin)喷鼻，每次200μg，每天2次;(3)亮丙瑞林(lupron)，1mg/d，皮下注射;(4)阿拉瑞林(alarelin)，150μg/d，肌内注射，系国产制剂。
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3 疗效
药物治疗内异症的指征是疼痛和不孕，因此评价其有效性应依赖于症状的缓解、异位内膜病灶的消退及妊娠率的改善。1982年Meldrum等首次应用GnRH-a治疗内异症，D-Trp6 -Pro 9 -net，100μg/d，皮下注射，患者症状完全消失。自此以后，各种GnRH-a的研究逐渐开展深入。研究表明，GnRH-a治疗内异症的症状改善率为85%～90%，腹腔镜下病灶改善率为50%～80%，妊娠率为40%～60%，复发率为16%～59%。由于丹那唑是目前治疗内异症最普遍应用且公认有效的药物，因此比较GnRH-a与丹那唑的疗效和副反应为大多数学者所关注。几个多中心、随机、双盲临床试验比较观察两者的临床结果，GnRH-a的疗效较丹那唑好，至少与丹那唑相当，但副作用较丹那唑轻。据北美37家医疗中心对内异症315例随机分组观察。用goserelin和丹那唑治疗，所有患者的症状评分(痛经、性交痛、盆腔痛)和盆腔体征评分(盆腔硬结、盆腔触痛)均明显降低。按美国不孕学会修订(R-AFS)的分类评分，goserlin组平均减少53%，丹那唑平均减少33%，gosereline组治疗成功者(R-AFS)评分降低为58.2%，丹那唑组为41.4%;gosereline组中2.9%的患者、丹那唑组12.1%的患者因药物副作用而停止用药。
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3.1 症状的缓解 痛经是最先得到缓解的症状，而且在用药期间几乎100%的病人痛经消失。盆腔疼痛往往在2个月后缓解，性交痛的明显改善则需要3～4个月的时间。
3.2 病灶的退变治疗前后进行二次腹腔镜检查，AFS评分有明显改善，平均下降43%～57%，但对粘连的改善无明显效果。治疗后内膜异位灶周围的炎症的反应及血管形成减少，能明显缩小内膜异位囊肿并使囊壁变薄，从而改善腹腔镜治疗内异症的操作环境，故术前用药3～6个月可使腹腔镜手术易于操作。术后用药还可巩固疗效，延缓复发。对有卵巢内异症囊肿的病人，单用GnRH-a治疗的效果不佳，因此，有的学者提出在第1次腹腔镜检查时，抽吸异位囊肿内容物后再用GnRH-a治疗，效果较理想。
3.3 生育力的改善 最近地一项Meta分析显示，对内异症导致的不孕症，目前的药物治疗均不能提高妊娠率 [3] 。但研究表明对内异症所致不孕患者施行体外受精-胚胎移植前用GnRH-a治疗3～6个月，可增加卵和胚胎的数量及优良胚的分裂，改善子宫环境，提高着床率[1，4] 。
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4 副作用
由于GnRH-a的长期应用产生药物性卵巢去势，因此主要的副作用是低雌激素引起的绝经期症状和骨质疏松症。
4.1 低雌激素血症 GnRH-a可在应用3～5周内使外周血循环中E 2 降至相当或略高于绝经期水平。E 2 快速下降引起低雌激素血症，包括潮热、盗汗、失眠、阴道干燥、性欲减退和行为改变等。潮热最常见，阴道干燥、性欲下降和情感易变次之，失眠和肌痛少见。一般在GnRH-a应用4～8周出现，4个月达高峰。在停止治疗4～6个月可完全恢复。
4.2 骨丢失 骨丢失是GnRH-a治疗的主要缺陷，雌激素改变直接造成骨丢失、骨质减少和骨质疏松已日益受到重视。该副作用与GnRH-a不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关，松质骨骨丢失比密质骨严重且出现的早 [5] 。大多数研究报道GnRH-a治疗6个月后采用计算机X线断层照相术扫描脊椎骨密度(BMD)平均下降4%～12%，多数学者认为治疗结束后6个月BMD可恢复至治疗前水平，但也有部分学者认为此时BMD减低3.3%～4.2%，甚至治疗后1年可能仍未完全恢复。
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雌激素对骨的作用机制尚不清楚，但雌激素可直接作用于成骨细胞，间接抑制骨代谢，因此，低雌激素可促进骨吸收。治疗期间血清总钙、游离钙、骨钙和碱性磷酸酶升高，尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值升高至绝经后水平，导致骨吸收和骨形成增高。尿钙/肌酐在治疗结束后迅速恢复到正常，而BMD仍继续下降，提示骨恢复是一个继续修复的过程，至于需多长时间才能完成恢复尚需长期随访。必须强调的是，骨丢失在临床上是无症状的，因此要充分重视。
5 GnRH-a副作用的防治
GnRH-a的低雌激素副反应比丹那唑的雄激素作用和合成代谢作用更易耐受，因此很少因副反应而终止治疗，但骨密度的减少限制了其治疗时间，标准的治疗方案不超过6个月。而内异症多需长期、反复治疗，因此副作用的防治成为近年来的研究热点。
5.1 预防的措施 (1)选择骨质疏松症低危的病人，避免用于骨密度低值者。(2)限于安全短期的应用，一般不超过6个月。(3)如内异症早期复发(<1年)或需多疗程用药者， 不宜行GnRH-a疗法，因有可能累积的骨丢失未完全恢复。
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5.2 甾体激素“反加疗法”(add-back therapy) GnRH-a导致低雌激素症状，反加疗法意在通过外在投放雌激素或孕激素，将GnRH-a降低的血清雌激素水平恢复到疾患相应的“治疗窗口”范围，即在不破坏内异症治疗效果的同时，减轻其副作用。
5.2.1 反加疗法的理论基础 Barbieri提出的“雌激素阈”假说为反加疗法提供了理论依据，该假说认为人体内各组织对雌激素的敏感性不同，骨及钙代谢最敏感，其次为垂体促性腺素、阴道上皮、血脂和肝蛋白。疾病中，对雌激素的敏感性依次为乳癌、子宫肌瘤、异位子宫内膜 [6] 。当E 2 水平在20pg/ml以下时会导致内膜异位灶萎缩，同时也导致BMD降低，引起骨代谢紊乱;E 2 水平在50pg/ml以上不影响骨代谢，但可刺激内膜的生长;而E 2 水平在20～50pg/ml时，既可抑制内膜生长，且骨丢失最少。因此，可在治疗中调整雌激素的剂量，使循环中E 2 水平维持在该范围，以达到最佳疗效。有人报道可通过调整GnRH-a剂量控制E 2 浓度，但多数学者认为GnRH-a对雌激素的分泌抑制作用只有“on”或“off”的状态，通过GnRH-a用量的调节不能调节雌激素的水平。
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5.2.2 反加治疗的方法 (1)雌、孕激素联合使用:雌激素可直接作用于成骨细胞受体、抑制破骨细胞，使骨量丢失减少或骨量增加。同时合用孕激素可防止子宫内膜噎度增生及子宫内膜癌。主要的雌激素有:①结合型雌激素0.3～0.625mg，每日1次，连续使用。②戊酸雌二醇1～2mg/d，连续使用。③雌二醇皮肤贴剂，25～50μg，每周2次，连续使用。与甲孕酮5mg连续或序贯使用。(2)单用孕激素:对于不宜使用雌激素的病人，可应用甲孕酮2.5～5mg/d;或炔诺酮0.35～0.5mg/d，连续使用。关于孕激素开始应用的时间，有学者认为，延迟用药无好处，应与GnRH-a同时应用，但孕激素大剂量可导致脂代谢紊乱，此点使其应用受到限制。(3)利维爱:是一种合成的甾体激素，兼有雌激素、孕激素及弱的雄激素活性，有明显降低骨的重吸收、增强骨量的作用，对子宫内膜基本无刺激作用，不诱发子宫内膜癌。国内目前推荐用量为1.25mg/d。
5.2.3 理想的反加治疗方案的要求:(1)不影响GnRH-a的疗效;(2)增加治疗的安全性、有效性;(3)反加疗法本身无明显副作用;(4)价廉、简单;(5)根据GnRH-a的疗程选用。对于疗程不到3月者无需加用;疗程在3～6月者应选择能抑制血管运动症状的方案，可选择小剂量炔诺酮单用或与小剂量结合雌激素合用;疗程6个月以上者应选择合适的方案防止骨丢失，可选择大剂量炔诺酮单用或与小剂量结合雌激素合用 [7] 。有证据表明，中国人与西方人在甾体激素的代谢上存在种族差异，服用甾体激素后，中国妇女峰值较高，而排泄时间显著延长，因而中国妇女可能对性激素更为敏感，加用激素要考虑种族差异、采用适合于
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个体的最低有效剂量。
5.3 非甾体药物的应用
5.3.1 双磷酸盐类 包括帕米磷酸盐、阿仑磷酸盐、羟乙二磷酸等。羟乙二磷酸应用于预防绝经后妇女骨质疏松症已有10年余，周期性应用并补充一定量的钙、磷及维生素D，可使绝经后妇女骨密度明显上升。然而应用有机磷酸盐较昂贵，并可在骨骼中储存很长一段时间，可缓释并可通过胎盘，是否影响以后妊娠胎儿骨骼发育尚不能确定。
5.3.2 降钙素类 制剂有鲑鱼降钙素，常用剂量50～100U/d，连用7天后改为1次/周;鳗鱼降钙素，10U肌注，2次/周，此类药物价格昂贵。
5.3.3 钙剂 可与甾体激素合用，选用较易吸收的钙剂，如钙尔奇D等。
6 总结
, 百拇医药 总之，GnRH-a诱发的低雌激素状态对治疗内异症是有效的。大量、随机、对照实验均证实了GnRH-a在缓解症状、消退异位病灶和停药后的累积妊娠率与丹那唑疗效相似，但副作用轻，更易耐受，很少因副反应而终止治疗。长期应用引起骨密度的减少限制了治疗时间，而GnRH-a联合替代疗法可减轻和预防副反应，为长期和重复治疗内异症提供了安全性。GnRH-a是目前治疗内异症的首选药物 [8] 。
参考文献
1 Lessey BA.Medical management of endometriosis and infertility.Fertil Steril，2000，73(6):1089-1096.
2 Agarwal SK.Comparative effects of GnRH agonist therapy.J Reprod Med，1998，43:293-298.
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3 Olive DL，Pritts EA.Treatment of endometriosis.N Engl J Med，2001，26;345(4):266-275.
4 张维佳.对子宫内膜异位症所致不孕患者IVF-ET时GnRH-a前治疗的意义.国外医学·计划生育分册，2001，20(3):190-191.
5 方芳，黄敏丽.促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫内膜异位症副作用的防治.中华妇产科杂志，1999，34(8):506-508.
6 马良坤，郁琦.GnRH-a与HRT联合应用治疗子宫内膜异位症.国外医学·妇产科分册，1997，24(5):290-292.
7 Surrey ES.Add-back therapy and gonadotropin-releasing hormone agonists in treatment of patients with endometriosis:can a consensus be reached?Fertil Steril，1999，71(3):420-444.
8 Minjarez DA，Schlaff WD.Update on the medical treatment of enˉdometriosis.Obstet Gynecol Clin North Am，2000，27(3):641-651.
作者单位:510630广州中山大学附属第三医院
(编辑 心怡), http://www.100md.com(方莉)
子宫内膜异位症(内异症)是雌激素依赖性妇科疾病，症状顽固、反复复发，在不孕症妇女中发病率在25%～40%之间，在有生育使的妇女中，发病率约为2%～5% [1] 。卵巢切除术固然是根治措施，但它毕竟是最后的无奈之举。因此，人们试图寻找一种可逆的“药物去势”措施。在促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)进入临床之前，丹那唑由于有确切的疗效而成为治疗内异症的代表药物，但其明显的雄激素类副作用使很多患者难以耐受。1982年，Melˉdrum等首次报道用长效GnRH-a治疗内异症获得初步疗效，随后大量的研究表明，应用GnRH-a可使垂体GnRH受体降调节，继而抑制卵巢激素的产生，这种低雌激素状态成为内异症治疗较新的治疗方法。
1 GnRH-a的作用机制
GnRH-a是合成的10肽GnRH衍生物，是GnRH的同功异构体，通过改变GnRH肽链上的第6位和(或)第10位氨基酸的结构，形成不同的GnRH-a复合物，由于其分子结构的改变，增强了其与GnRH受体亲和力以及对酶分解的耐受性，效力通常比天然的GnRH高100倍，半衰期长。GnRH-a对垂体有双相作用，GnRH-a在小剂量、脉冲性输入时，可激发垂体功能，促进LH释放，诱发排卵;大剂量长期输入GnRH-a时，GnRH-a将占据垂体大部分GnRH受体，随后内在化开始刺激FSH和LH分泌及性激素合成，因此在应用初期可出现FSH/LH峰，引起雌激素水平的升高，5～10天后，GnRH-a的持续使用使GnRH受体显著减少，导致垂体促性腺激素的减量调节和垂体脱敏作用，于是对GnRH-a或天然GnRH失去反应。结果FSH和LH分泌迅速下降，作用类似“药物性卵巢切除术”，导致低促性腺激素血症、低雌激素血症，血清雌二醇(E 2 )浓度在治疗开始1个月降至绝经期水平并在继续治疗期间保持抑制状态。可使异位的子宫内膜萎缩。
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2 常用制剂及用法
GnRH-a通过鼻内、皮下或肌肉给药，口服无效。制剂有长效类和短效类。GnRH-a诱导的低雌激素程度主要与药物的剂量及给药的途径有关，长效制剂血清E 2 较低，约15～20pg/ml，而喷鼻式的短效制剂血清E 2 大约20～40pg/ml [2] 。最初用此类药物时，在月经开始时或黄体中期给药。黄体中期给药可减少应用此药时的反跳效应，有利于卵巢抑制，然而有可能会在早孕给药，故应主张避孕。
2.1 长效GnRH-a (1)戈舍瑞林(goserelin)，商品名诺雷得(zoladex)，3.6mg，皮下注射，每28天1次;(2)亮丙瑞林(lupron)，3.75mg，肌内注射，每月1次;(3)曲普瑞林(tripˉtorelin)，3.75mg，肌内注射，每4周1次。
2.2 短效GnRH-a (1)布舍瑞林(buserelin)，900～1200μg/d，喷鼻;或200～400μg/d，皮下注射;(2)那法瑞林(nafarelin)喷鼻，每次200μg，每天2次;(3)亮丙瑞林(lupron)，1mg/d，皮下注射;(4)阿拉瑞林(alarelin)，150μg/d，肌内注射，系国产制剂。
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3 疗效
药物治疗内异症的指征是疼痛和不孕，因此评价其有效性应依赖于症状的缓解、异位内膜病灶的消退及妊娠率的改善。1982年Meldrum等首次应用GnRH-a治疗内异症，D-Trp6 -Pro 9 -net，100μg/d，皮下注射，患者症状完全消失。自此以后，各种GnRH-a的研究逐渐开展深入。研究表明，GnRH-a治疗内异症的症状改善率为85%～90%，腹腔镜下病灶改善率为50%～80%，妊娠率为40%～60%，复发率为16%～59%。由于丹那唑是目前治疗内异症最普遍应用且公认有效的药物，因此比较GnRH-a与丹那唑的疗效和副反应为大多数学者所关注。几个多中心、随机、双盲临床试验比较观察两者的临床结果，GnRH-a的疗效较丹那唑好，至少与丹那唑相当，但副作用较丹那唑轻。据北美37家医疗中心对内异症315例随机分组观察。用goserelin和丹那唑治疗，所有患者的症状评分(痛经、性交痛、盆腔痛)和盆腔体征评分(盆腔硬结、盆腔触痛)均明显降低。按美国不孕学会修订(R-AFS)的分类评分，goserlin组平均减少53%，丹那唑平均减少33%，gosereline组治疗成功者(R-AFS)评分降低为58.2%，丹那唑组为41.4%;gosereline组中2.9%的患者、丹那唑组12.1%的患者因药物副作用而停止用药。
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3.1 症状的缓解 痛经是最先得到缓解的症状，而且在用药期间几乎100%的病人痛经消失。盆腔疼痛往往在2个月后缓解，性交痛的明显改善则需要3～4个月的时间。
3.2 病灶的退变治疗前后进行二次腹腔镜检查，AFS评分有明显改善，平均下降43%～57%，但对粘连的改善无明显效果。治疗后内膜异位灶周围的炎症的反应及血管形成减少，能明显缩小内膜异位囊肿并使囊壁变薄，从而改善腹腔镜治疗内异症的操作环境，故术前用药3～6个月可使腹腔镜手术易于操作。术后用药还可巩固疗效，延缓复发。对有卵巢内异症囊肿的病人，单用GnRH-a治疗的效果不佳，因此，有的学者提出在第1次腹腔镜检查时，抽吸异位囊肿内容物后再用GnRH-a治疗，效果较理想。
3.3 生育力的改善 最近地一项Meta分析显示，对内异症导致的不孕症，目前的药物治疗均不能提高妊娠率 [3] 。但研究表明对内异症所致不孕患者施行体外受精-胚胎移植前用GnRH-a治疗3～6个月，可增加卵和胚胎的数量及优良胚的分裂，改善子宫环境，提高着床率[1，4] 。
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4 副作用
由于GnRH-a的长期应用产生药物性卵巢去势，因此主要的副作用是低雌激素引起的绝经期症状和骨质疏松症。
4.1 低雌激素血症 GnRH-a可在应用3～5周内使外周血循环中E 2 降至相当或略高于绝经期水平。E 2 快速下降引起低雌激素血症，包括潮热、盗汗、失眠、阴道干燥、性欲减退和行为改变等。潮热最常见，阴道干燥、性欲下降和情感易变次之，失眠和肌痛少见。一般在GnRH-a应用4～8周出现，4个月达高峰。在停止治疗4～6个月可完全恢复。
4.2 骨丢失 骨丢失是GnRH-a治疗的主要缺陷，雌激素改变直接造成骨丢失、骨质减少和骨质疏松已日益受到重视。该副作用与GnRH-a不同制剂、剂量、应用时间及所致低雌激素状态有关，松质骨骨丢失比密质骨严重且出现的早 [5] 。大多数研究报道GnRH-a治疗6个月后采用计算机X线断层照相术扫描脊椎骨密度(BMD)平均下降4%～12%，多数学者认为治疗结束后6个月BMD可恢复至治疗前水平，但也有部分学者认为此时BMD减低3.3%～4.2%，甚至治疗后1年可能仍未完全恢复。
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雌激素对骨的作用机制尚不清楚，但雌激素可直接作用于成骨细胞，间接抑制骨代谢，因此，低雌激素可促进骨吸收。治疗期间血清总钙、游离钙、骨钙和碱性磷酸酶升高，尿钙/肌酐比值、尿羟脯氨酸/肌酐比值升高至绝经后水平，导致骨吸收和骨形成增高。尿钙/肌酐在治疗结束后迅速恢复到正常，而BMD仍继续下降，提示骨恢复是一个继续修复的过程，至于需多长时间才能完成恢复尚需长期随访。必须强调的是，骨丢失在临床上是无症状的，因此要充分重视。
5 GnRH-a副作用的防治
GnRH-a的低雌激素副反应比丹那唑的雄激素作用和合成代谢作用更易耐受，因此很少因副反应而终止治疗，但骨密度的减少限制了其治疗时间，标准的治疗方案不超过6个月。而内异症多需长期、反复治疗，因此副作用的防治成为近年来的研究热点。
5.1 预防的措施 (1)选择骨质疏松症低危的病人，避免用于骨密度低值者。(2)限于安全短期的应用，一般不超过6个月。(3)如内异症早期复发(<1年)或需多疗程用药者， 不宜行GnRH-a疗法，因有可能累积的骨丢失未完全恢复。
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5.2 甾体激素“反加疗法”(add-back therapy) GnRH-a导致低雌激素症状，反加疗法意在通过外在投放雌激素或孕激素，将GnRH-a降低的血清雌激素水平恢复到疾患相应的“治疗窗口”范围，即在不破坏内异症治疗效果的同时，减轻其副作用。
5.2.1 反加疗法的理论基础 Barbieri提出的“雌激素阈”假说为反加疗法提供了理论依据，该假说认为人体内各组织对雌激素的敏感性不同，骨及钙代谢最敏感，其次为垂体促性腺素、阴道上皮、血脂和肝蛋白。疾病中，对雌激素的敏感性依次为乳癌、子宫肌瘤、异位子宫内膜 [6] 。当E 2 水平在20pg/ml以下时会导致内膜异位灶萎缩，同时也导致BMD降低，引起骨代谢紊乱;E 2 水平在50pg/ml以上不影响骨代谢，但可刺激内膜的生长;而E 2 水平在20～50pg/ml时，既可抑制内膜生长，且骨丢失最少。因此，可在治疗中调整雌激素的剂量，使循环中E 2 水平维持在该范围，以达到最佳疗效。有人报道可通过调整GnRH-a剂量控制E 2 浓度，但多数学者认为GnRH-a对雌激素的分泌抑制作用只有“on”或“off”的状态，通过GnRH-a用量的调节不能调节雌激素的水平。
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5.2.2 反加治疗的方法 (1)雌、孕激素联合使用:雌激素可直接作用于成骨细胞受体、抑制破骨细胞，使骨量丢失减少或骨量增加。同时合用孕激素可防止子宫内膜噎度增生及子宫内膜癌。主要的雌激素有:①结合型雌激素0.3～0.625mg，每日1次，连续使用。②戊酸雌二醇1～2mg/d，连续使用。③雌二醇皮肤贴剂，25～50μg，每周2次，连续使用。与甲孕酮5mg连续或序贯使用。(2)单用孕激素:对于不宜使用雌激素的病人，可应用甲孕酮2.5～5mg/d;或炔诺酮0.35～0.5mg/d，连续使用。关于孕激素开始应用的时间，有学者认为，延迟用药无好处，应与GnRH-a同时应用，但孕激素大剂量可导致脂代谢紊乱，此点使其应用受到限制。(3)利维爱:是一种合成的甾体激素，兼有雌激素、孕激素及弱的雄激素活性，有明显降低骨的重吸收、增强骨量的作用，对子宫内膜基本无刺激作用，不诱发子宫内膜癌。国内目前推荐用量为1.25mg/d。
5.2.3 理想的反加治疗方案的要求:(1)不影响GnRH-a的疗效;(2)增加治疗的安全性、有效性;(3)反加疗法本身无明显副作用;(4)价廉、简单;(5)根据GnRH-a的疗程选用。对于疗程不到3月者无需加用;疗程在3～6月者应选择能抑制血管运动症状的方案，可选择小剂量炔诺酮单用或与小剂量结合雌激素合用;疗程6个月以上者应选择合适的方案防止骨丢失，可选择大剂量炔诺酮单用或与小剂量结合雌激素合用 [7] 。有证据表明，中国人与西方人在甾体激素的代谢上存在种族差异，服用甾体激素后，中国妇女峰值较高，而排泄时间显著延长，因而中国妇女可能对性激素更为敏感，加用激素要考虑种族差异、采用适合于
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个体的最低有效剂量。
5.3 非甾体药物的应用
5.3.1 双磷酸盐类 包括帕米磷酸盐、阿仑磷酸盐、羟乙二磷酸等。羟乙二磷酸应用于预防绝经后妇女骨质疏松症已有10年余，周期性应用并补充一定量的钙、磷及维生素D，可使绝经后妇女骨密度明显上升。然而应用有机磷酸盐较昂贵，并可在骨骼中储存很长一段时间，可缓释并可通过胎盘，是否影响以后妊娠胎儿骨骼发育尚不能确定。
5.3.2 降钙素类 制剂有鲑鱼降钙素，常用剂量50～100U/d，连用7天后改为1次/周;鳗鱼降钙素，10U肌注，2次/周，此类药物价格昂贵。
5.3.3 钙剂 可与甾体激素合用，选用较易吸收的钙剂，如钙尔奇D等。
6 总结
, 百拇医药 总之，GnRH-a诱发的低雌激素状态对治疗内异症是有效的。大量、随机、对照实验均证实了GnRH-a在缓解症状、消退异位病灶和停药后的累积妊娠率与丹那唑疗效相似，但副作用轻，更易耐受，很少因副反应而终止治疗。长期应用引起骨密度的减少限制了治疗时间，而GnRH-a联合替代疗法可减轻和预防副反应，为长期和重复治疗内异症提供了安全性。GnRH-a是目前治疗内异症的首选药物 [8] 。
参考文献
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作者单位:510630广州中山大学附属第三医院
(编辑 心怡), http://www.100md.com(方莉)