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编号:10397670
喘可治注射液对机体免疫功能的影响研究概况
http://www.100md.com 《中华现代临床医学杂志》 2003年第5期
     【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-6424(2003)07-0593-04

    喘可治注射液是由珠海健心医药有限公司研制的中药二类新药,具有补肾纳气、平喘止咳功效。根据现代药理学基础研究证明,喘可治注射液对氨水引咳法引起的小鼠咳嗽,有明显的镇咳作用,对喘息动物有平喘作用;对支气管平滑肌有明显的松弛作用;注射液还有抗过敏作用,对慢性支气管炎模型动物有明显的增强机体的体液免疫与细胞免疫的功能;在抗炎及抑菌试验中,该药表现出一定的抗炎与抑菌作用以及增强机体的应激能力的作用。该药主要由淫羊藿及巴戟天等中药组成,配方精良合理,临床疗效确凿,目前已被广泛用于支气管哮喘发作期与缓解期;应用于治疗慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病;提高机体免疫力; 中医表现为肾虚夹痰、肾虚者。现将其在治疗哮喘和提高机体免疫力方面的研究综述如下。

    1 喘可治注射液补肾纳气作用的现代研究

    喘可治具有补肾纳气的功能,通过下丘脑-内分泌-免疫网络发挥多环节的调节作用,改善机体的内分泌和免疫功能,提高患者降低的垂体-肾上腺皮质功能,减轻患者对肾上腺皮质激素的依赖,提高机体免疫自稳能力。大量的临床研究发现,对哮证发作期肾虚夹痰证及缓解期肾虚患者治疗前后所有证候积分和均有明显的改善作用,对支气管哮喘缓解期病人有一定的远期疗效。明显降低EOS绝对计数、IgE、ECP,改善肺功能。
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    现代研究表明,通过补肾法可以提高哮喘患者的免疫功能,抑制IgE并减少炎性介质的释放 [1] 。补肾药或健脾药均能提高老年人或皮质醇大鼠(下丘脑-垂体-肾上腺-胸腺HPAT轴受抑制模型)原已衰退或受抑制的免疫功能,而补肾药还能提高垂体-肾上腺皮质的功能[2] 。沈氏等分析,这可能既与肾上腺依赖途径有关;也与非肾上腺依赖机制,即提高CRFmRNA表达量,促使CRF分泌增多,从而调节细胞免疫功能有关。也可以说补肾药的作用是通过NEI网络学说的下行通路(即下丘脑-垂体及各靶腺分别产生的神经肽和激素等对免疫系统的调节作用)而实现的。研究发现补肾药物是先作用于神经内分泌系统,而后才影响免疫系统,且其对免疫系统的作用是间接的,亦即是作用于神经内分泌网络的下行通道。这与临床所见相符 [3] 。沈氏等通过对下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)的测定,认为哮喘患者即使无肾虚见证时,肾上腺皮质的代谢或分泌也已受到潜在的影响,而当发展到肾阳虚,下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能则已有不同程度不同环节的改变。其经过临床验证指出,补肾法能作用并调节HPA系统功能,能提高受外源性激素抑制的垂体-肾上腺轴的兴奋性,因而可能由此而获得哮喘的远期疗效,并防止其季节性复发 [4]
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    喘可治是补肾纳气法的具体运用。它既针对哮喘反复发作时虚寒之体这一根本,又针对瘀、痰之邪实,深寓补虚不忘本,扶正不滞邪,治病必求于本的思想,与其它有补肾纳气功效的经方、验方相比,喘可治有药精力宏、疗效肯定、价格低廉、服用方便、无毒副作用等优点。该方组方严谨,既符合中医理论,又符合现代医学对哮喘发病的新认识,临床应用具有重复性和普遍适用意义。

    2 喘可治注射液的现代药理研究

    喘可治注射液由淫羊藿和巴戟天组成,二味药早在《本经》中就有记载。方中淫羊藿辛甘温,入脾肾经,《本草述》言其“辛能散结,甘能缓中,温能通气行血”;《医学入门》谓其“补肾虚,助阳”;《本草正义》认为其“专壮肾阳”;《得配本草》谓其“得覆盆、北味治三焦冷嗽”,可见它有温肾助阳止咳之功,方中为君药;巴戟天性甘温,入脾肾经,《本草新编》言其“稳而不热,健脾开胃,即益元阳,复填阴水”,《本草经疏》谓其能“补助元阳”,《本草求原》言其“化痰、止嗽喘”,故能补肾纳气、化痰止咳,以之为臣;二者共奏补肾固本,健脾化痰,止咳平喘之功。
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    现代药理研究表明,淫羊藿的生物效应极为广泛,淫羊藿及其提取物具有免疫调节作用、雄激素样作用、抗衰老作用及抗冠心病、降压、降糖、抗菌、祛痰、平喘、抗炎、抗过敏、减轻激素副作用等功效 [5] 。淫羊藿含有淫羊藿多糖、淫羊藿甙及淫羊藿黄酮等多种有效成分。淫羊藿总黄酮和淫羊藿多糖可显著促进淋巴细胞转化 [6] ,对体液免疫功能具有双向调节作用 [7] 。现代药理研究发现巴戟天含有单糖、多糖、树脂、维生素C、必需氨基酸、金属元素等 [8] ,在抗应激及调节免疫功能等方面有一定的作用。给小鼠灌巴戟天水煎剂,可使小鼠体重增加,持续游泳时间延长 [9] ;可使大鼠糖皮质激素标记酶ATP活性有显著上升,有较强诱导ATP活性 [10] 作用。研究发现巴戟天可使小鼠胸腺重量和白细胞数目增加,同时对γ射线引起的小鼠白细胞下降有对抗作用 [11] 。实验研究发现,巴戟天具有促进ConA等诱导的免疫模型动物脾淋巴细胞的转化增殖,并能明显地提高小鼠脾淋巴细胞产生IL-2及IFN-γ的水平,与对照组比较差异有显著性,IL-2对T细胞、B细胞和NK细胞都有明显 的刺激作用,并可诱发LAK细胞、干扰素等,在免疫应答网络中起着中心的调节作用,而巴戟天能调节IL-2的活性,这表明巴戟天对小鼠具有免疫增强的重要作用 [12] 。综上所述,喘可治注射液作为一种免疫增强剂,值得进一步开发研究和拓展应用。
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    3 喘可治对哮喘T H 1/T H 2细胞因子的调节作用

    随着免疫学及分子生物学的进展,越来越多的证据表明免疫功能紊乱在哮喘发病机制中起着重要作用 [13] ,尤其是与T辅助细胞(T H )为中心的免疫应答和哮喘炎症的形成密切相关 [14] 。变应性哮喘的最重要免疫异常是T H 1/T H 2细胞的比例和功能的失衡,主要表现为T H 2细胞的数目增多和功能亢进。

    T H 2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子,而不分泌IFN-γ和IL-2 [15] 。哮喘患者气道内IL-4和IL-5等T H 2类细胞因子的分泌增加。这些细胞因子在嗜酸性粒细胞募集并活化到气道局部、气道高反应性及气流阻塞等的产生和持续中起很大作用 [16] 。T H 1细胞主要产生IFN-γ、IL-2等细胞因子,但不分泌IL-4和IL-5;哮喘患者存在T H 2亚群数目增多和功能亢进而T H 1亚群数目减少和功能减退 [17] ,其IFN-γ产生较正常对照明显减少 [18] ,对IL-4及IgE的生成调节作用减弱 [19] 。这些研究提示IFN-γ对致敏原诱导的气道病理改变有潜在调节作用。病毒感染被认为与哮喘特别是儿童哮喘发病有密切关系,IFN-γ具有很强的抗病毒感染作用。哮喘患者T H 1细胞功能相对低下,IFN-γ产生相对减少,抗病毒能力下降,易于受到病毒感染而诱发哮喘;而T H 2型细胞因子则促进了病毒对鼻粘膜的渗透,从而进一步增加了呼吸道对病毒的易感性 [20]
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    目前治疗哮喘最为有效的药物首推皮质类固醇,该药可在多个环节上发挥作用 [21] ,如:直接抑制嗜酸性粒细胞等炎性细胞对炎症区血管内皮的趋化和浸润;直接拮抗炎性细胞分泌的炎性介质,如血小板活化因子、白三烯等;此外还有免疫调节作用如提高抑制性T细胞(Ts)以抑制IgE合成及其活性,从而抑制气道炎症,降低气道高反应性等。吸入激素作为哮喘抗炎治疗的首选药物,在改善临床症状和提高肺功能方面起到了重要作用 [22] 。许多研究者主张长期使用皮质类固醇吸入治疗,但对于哮喘病人长期应用激素治疗后是否能使哮喘完全缓解还有待进一步的研究证实。有资料显示,停止吸入激素后1~2周,哮喘患者气道口径和气道反应性又回到治疗前的水平 [23] 。氟替卡松能抑制激素敏感性哮喘的CD4 + T淋巴细胞增殖,但不能完全抑制激素抵抗性哮喘的CD4 + T淋巴细胞增殖 [24] 。许多学者认为激素局部应用仍然存在诸如下调下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能 [25] ,以及引起局部霉菌感染 [26] 等不良反应的可能。积极寻找更好的治疗哮喘的方法仍然是每个医学工作者的目标。
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    目前医学界研究通过随机、双盲、并行对照实验方案,深入研究“T H 2假说”与中医哮喘阴阳学说之间的关系。结果显示,喘可治可显著改善哮喘患者症状、肺功能,提高T H1/T H 2比值,治疗前后差异有显著性,和对照组相比,差异亦有显著性,提示喘可治可有效地纠正哮喘患者T H 1/T H 2之间比例和功能失调,哮喘肾阳虚的现代病理基础可能与TH 1/T H 2比值下降有关,为补肾纳气法治疗哮喘以及免疫紊乱(主要表现为T H 1与T H2紊乱)等疾病提供了现代医学理论基础。

    4 喘可治注射液对哮喘气道重建影响的机制研究

    免疫学研究显示,补肾纳气法具有抑制T H 2细胞因子的作用,而T H 2型免疫反应在哮喘模型气道结构的改变中起重要作用 [27] ,因此止喘胶囊阻止气道重建可能与其调节T H 1/T H 2的作用有关。
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    气道高反应性(BHR)是哮喘特征,它的产生除与自主神经异常尤其是迷走神经的过度活跃及β肾上腺受体功能低下有密切关系外,还与慢性气道炎症、气道重建密切相关。其中,气道慢性炎症导致的气道重塑和重建是诱发气道高反应和哮喘慢性化的主要原因,基因表达参与了气道的重塑。肾阳亏虚可生“寒、痰、瘀”,肾阳虚的病人常表现为“阳虚生寒”的证侯,副交感神经的兴奋性多偏亢,易导致气管、支气管平滑肌的收缩而致哮喘发作 [28] 。痰瘀夹杂则导致虚寒体质的患者受诱因而反复发作;哮喘反复发作,久则导致肾元亏损,肾气不纳,即使在缓解期也常伴有喘促、气短、呼长吸短,耐力下降等不可逆性气流阻塞、严重肺功能下降现象,动则尤甚。这些现象,无论是从临床表现或是从发病机制,均与气道重建引起的气道高反应性及不可逆的气道阻塞极为相似。气道重建的病理特征是平滑肌增殖和细胞外基质沉积,其本身又具有中医学微观辨证意义上的“痰”、“瘀”的特征,提示气道重建可能是“肾阳亏虚”、“肾不纳气”的结构基础。哮喘时副交感神经的兴奋性偏亢,加之气道慢性炎症和气道重建,更易导致气管、支气管平滑肌收缩而使哮喘发作 [28];即使哮喘患者缓解期的气道反应性仍是健康人的10~1000倍。故痰瘀是哮喘反复发作的“夙根”,而导致这种气道高反应性异常的原因在于肾阳亏虚、肾不纳气 [29] 。补肾纳气是延缓或消除气道重建的重要治疗法则。
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    5 喘可治注射液抗病毒作用机制的研究

    病毒感染不仅可加重哮喘症状,还可是哮喘首次发作的“扳机”。某些寄生虫可通过诱导异常的T H 2细胞应答,以逃避T H 1介导的应答对寄生虫的清除。同样,慢性病毒感染也存在着类似的情况。整合到宿主细胞DNA上的慢性病毒,可不引起明显的感染症状,但通过T H 2细胞递呈过程,阻挠CD 8+ 细胞-MHC-Ⅰ的病毒防御机制,逃避机体对病毒的清除。如果这种情况得到证实,在哮喘的免疫学发病机制方面将有新的突破。

    喘可治注射液在多年的临床和实验研究中发现,由于该药能通过调节下丘脑垂体肾上腺免疫网络而增强机体的整体免疫功能。该药的作用机制基于中药处方温阳补肾而提取制得。最新研究结果表明,温阳补肾药能延缓T淋巴细胞的凋亡,T细胞在机体的免疫系统中起着主要作用。

    支气管哮喘因T H 1功能低下、T H 2功能相对亢进诱发和加重慢性气道变应性炎症,使气道反应性增加,哮喘反复发作,长期不愈。同时也使哮喘患者对病毒等的防御功能低下,容易感染呼吸道病毒等而诱导哮喘发作。中医认为哮喘反复发作与痰饮内伏和正气不足卫外功能下降有关,脾肾功能衰退所生成的痰饮是哮喘发作的“夙根”,卫虚邪侵是哮喘发作的主要诱因之一,中医脾肾虚损所致痰饮内伏和卫外功能不足可能包含了T H 1/T H 2功能失调。
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    喘可治注射液下调IL-4等T H 2细胞因子功能、增强 IFN-γ等T H 1细胞因子功能作用说明其可增强T H 1亚群功能,抑制T H 2亚群功能,有利于控制气道炎症以治疗哮喘,也有利于提高机体抗病毒感染、预防哮喘发作的能力,这可能是补肾法治疗哮喘、预防哮喘发作的重要免疫学机制。在调节IFN-γ、IL-4等T H 1/T H 2细胞因子功能方面,喘可治与必可酮等糖皮质激素相似,但不同的是,喘可治对全身影响更明显,却没有长期应用激素可能对全身的副作用,而且具有促进IL-12分泌的作用,这将使其在哮喘防治中调节T H 1/T H2细胞因子功能、抑制气道炎症的作用更持久和巩固,与中医“治病求本”和“扶正祛邪”“扶正防邪”“扶正固本”治疗哮喘的思想不谋而合。

    应用喘可治注射液治疗哮喘能从整体上调节哮喘患者痰饮内伏、肺脾肾功能低下的体质状态,提高患者抗病能力,逐渐减少哮喘发作次数,减轻发作程度,甚至完全不发作,没有出现任何不良反应。支气管哮喘后期因肺病伤脾及肾,可导致肺肾两虚,肾不纳气。肾不纳气主要表现就是喘促、气短、呼长吸短,动则尤甚,耐力下降等,而哮喘后期不可逆性气流阻塞、严重肺功能下降与气道重建密切相关,提示气道重建可能是“肾不纳气”的结构基础。喘可治替代或部分替代激素治疗哮喘,既可防止慢性哮喘形成不可逆气流阻塞;又能全面增强患者体质,提高患者抗病能力,克服长期使用激素所带来的不良反应和副作用,有可能使哮喘缓解,提高哮喘患者生命质量。进一步的研究证实,喘可治将在免疫功能低下和紊乱等疾病方面发挥更大的作用,值得推广应用。
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    作者单位:200032上海中医药大学附属龙华医院呼吸科

    (收稿日期:2003-08-13)

    (编辑 刘娜), http://www.100md.com(方泓(综述)于素霞(审校))