一氧化氮与创伤后多器官功能障碍综合征
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)12-1098-03
创伤既是医学中最古老的课题，又是现代文明社会负面效应的产物。全球每年因创伤致死者约100余万人，伤者数千万人，我国每年因创伤致死者约10余万人，伤者数百万人[1]，专家预测该数字将会随着工业、交通的飞速发展和农业机械化程度的不断提高而成倍增加，除此之外，外科手术也成为创伤的另一重要原因。20世纪70年代以前，因为复苏质量不高，多数严重创伤病人伤后早期即死于休克、肾衰竭或呼吸衰竭等单器官衰竭。随着医学科技的进步，许多患者可以耐受严重创伤的初步打击而存活下来，但在3～7天后仍有可能发生急性呼吸衰竭、肾衰竭、消化道出血、弥散性血管内凝血等多个器官或系统功能障碍或衰竭，并成为严重创伤病人的主要死亡原因[1，2] 。
多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction synˉdrome，MODS)是1992年由美国危重病医学会与胸科学会共同倡议[3]将Tilney等[4]1973年首先提出并已沿用多年的“多系统器官功能衰竭(multiple system organ failure，MSOF)”改名而来，是指机体遭受严重创伤、烧伤、休克、长时间心肺复苏及严重免疫炎症紊乱等严重打击24h后同时或序贯性发生2个或2个以上系统或器官功能障碍或衰竭的临床综合征。据估计，创伤后MODS的发生率约为10%～40%，但一旦发生MODS，则病死率高达45%～100%，已经成为当前危重病人医学面临的最大挑战和全球性研究热点[1，2，5，6]。
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MODS的发病机制复杂，假说众多，经过多年的研究与探索，从最早的感染假说到巨噬细胞假说、肠源性假说和微循环假说，再到目前较为公认的炎症失控假说，对MODS的本质认识逐渐加深，但至今仍未完全清楚[3，5，7]。近年来，随着对一氧化氮(nitric oxide，NO)研究的深入，有关NO在MODS发生发展中的作用已越来越受到国内外研究者的关注[7～11]。本文主要对NO的生物学特性、检测方法及其在MODS中的可能作用进行综述。
1 NO的产生机制、生物学活性及检测方法
NO是人们早已熟知的一种具有自由基性质的气态小分子无机化合物，因其结构过于简单而在过去相当长的时间内未能引起医学界的重视，直到1987年Palmer和Ignarro分别证实NO就是内皮细胞舒张因子(endothelium-derived relaxing factor，EDRF)后才引发出生物医学领域对NO的研究热潮和医学工作者对NO的广泛兴趣。
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1.1 NO的产生机制[12～15] 体内合成NO的天然底物为L-精氨酸(L-arginine，A-Arg)。在一氧化氮合酶(NO synˉthase，NOS)催化及还原型辅酶Ⅱ(NADPH)、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和四氢生物蝶呤(BH4)辅助下，L-Arg末端胍基上的氮原子被氧化而生成NO和瓜氨酸。NOS之所以称为一氧化氮合酶而不称为一氧化氮 合成酶(NO Synthetase)是因为该反应不需要ATP(adenosine triphosphate)。根据酶的来源、对钙离子/钙调蛋白(Ca2+/CaM)依赖性的不同以及是否接受内毒素及细胞因子诱导等特点，可将NOS分为神经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱生型(iNOS)3种。其中nNOS与eNOS依赖于Ca2+/CaM、不受内毒素等诱导，被统称为原生型或结构型酶(cNOS)，主要分布在神经细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和血小板等，静息状态时以无活性单位存在，当细胞受到刺激(主要为血流对血管的应切和血流的脉冲式流动)活化后，其依赖Ca2+/CaM激活NADPH参与将L-Arg转变成瓜氨酸并释放NO，由于催化反应迅速而短暂，生成的NO量少。iNOS存在于几乎所有组织细胞中，其中以巨噬细胞、血管平滑肌细胞和中性粒细胞内含量最多。正常生理情况下iNOS基因并不表达，但在内毒素脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)、白细胞介素-1(IL-1)等因子的刺激下，iNOS即被诱导生成，不依赖Ca2+/CaM而持续催化产生大量的NO。iNOS的诱导过程需要4～8h。
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1.2 NO的生物学活性[13～16]目前普遍认为，由cNOS负责合成的小量NO主要参与机体的正常生理活动，例如在心血管系统中，NO不仅是具有多种作用的重要的细胞信使，而且在维持血管张力和血流动力学恒定方面起着重要作用;在呼吸系统中，NO可选择性扩张肺气道血管，提高通气/血流比率，从而可以逆转肺动脉高压而对血流动力学无明显影响，有人发现低浓度吸入NO可以防治急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS);此外，小剂量NO对人体血压的正常调节、神经传导、学习记忆及抗感染防御等生理功能均有一定的调节作用。
由iNOS诱导产生的大量NO是机体防御体系中的一个重要因子，在局部可以发挥抗炎和杀菌等保护性作用，而在全身则可能导致机体自身性破坏。高浓度NO可能通过以下途径直接表现出细胞毒作用造成多器官损害[17，18]:(1)与细胞内产生的O-2相互作用，形成过氧化硝基阴离子(ONOO - )，后者再分解为毒性更大的-OH和NO2- ，引起组织损伤;(2)引起细胞核酸亚硝酸化，破坏DNA双螺旋结构，抑制核糖核酸还原酶，进而抑制DNA合成，引起基因毒性;(3)激活可溶性鸟苷酸环化酶，使cGMP生成速度加快50～200倍，cGMP通过调节蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道等而发挥毒性作用;(4)抑制某些与细胞呼吸有关的关键酶活性(如三羧酸循环的乌头酸酶、线粒体逆电子体系中的NADPH脱氢酶和琥珀酸脱氢酶等)进而抑制能量合成。
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1.3 常用的血清NO检测方法———NO3-/NO2-法[19]NO是含有一个氧原子(和一个氮原子)的带有不成对电子的小分子，性质极不稳定，半衰期短，在生物体内仅3～5s，很快就被氧化成稳定的代谢产物硝酸盐或亚硝酸盐(NO3-/NO2-)，而且体内NO含量很低，这给直接准确地测定血清NO带来困难。文献报告血清NO3- /NO2- 浓度可以准确反映NO含量，故目前主要采用测定血清NO3-/NO2-间接反映血清NO含量的方法，即NO3-/NO2- 法:用硝酸盐还原酶或镀铜镉法将NO3-还原为NO2-，再与Griess试剂发生重氮反应生成红色化合物，颜色与反应体系中NO3-/NO2-的含量成正比。
, 百拇医药 1.3.1 镉柱法 Green设计一套自动检测生物样品NO3-/NO2- 含量的装置，样品进样通过镀有铜的镉柱，镉将NO3-还原为NO2-，NO2-与Griess试剂反应生成红色物质，在546nm波长检测成色物吸光值大小并计算结果。
1.3.2 硝酸还原酶法 Wu通过硝酸还原酶可特异性地将NO3-还原为NO2-，NO2-与Griess试剂反应生成红色化合物的原理，建立了测定NO3-/NO2-的方法。为了避免反应体系中高浓度NADPH对NO2-重氮反应的干扰，Verdon采用硝酸还原酶催化NO3-和NADPH反应生成NO2- 和NADP+，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶催化NADP+和葡萄糖-6-磷酸生成NADPH，两步酶反应耦联使体系中的NADPH循环利用，从而使NADPH保持在低浓度范围。
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2 NO与创伤后MODS
创伤后MODS是由创伤引起的2个或2个以上系统器官同时或序贯性功能障碍，发病机制复杂，至今尚未最后阐明。1985年Goris提出，创伤等引起的MODS并非组织损伤或细菌毒素的直接后果而是机体反应的结果，1991年Bone提出全身炎症反应综合征(systemicinflammatory response synˉdrome，SIRS)，即机体异常过度的炎症反应是MODS发生的基本原因[7，20];作为对立的统一体，1996年Bone又提出代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory reˉsponse syndrome，CARS)，对机体抗炎反应及其引起的免疫功能低下进行了概括。目前对MODS发病机制较为一致的看法是:创伤刺激机体发生SIRS和CARS，两者的失衡引起全身炎症性破坏，最终导致MODS[7，21]。近年来对NO的深入研究结果显示[7，15]:NO是炎症反应中炎症介质瀑布样连锁反应的最终共同介质之一，既参与机体炎症反应，在SIRS中具有举足轻重的作用(包括扩张血管、抑制或杀灭细菌及自身性破坏等)，又介导以CARS为主要特征的免疫功能低下，增加机体对感染的易感性，因此被认为与MODS的发生发展密切相关。
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2.1 NO与脓毒性休克 人们已经发现脓毒性休克(septic shock，SS)不仅存在于严重感染，严重创伤时同样可以出现SS，而且往往是创伤后MODS累及循环系统的主要表现。许多证据表明[7，9～11，17，20，22]，SS时外周血管扩张与顽固性低血压以及血管对血管活性药物的敏感性降低和心功能失调等表现均与异常大量释放的NO有关，但也有研究认为NO在创伤后SS时可能具有保护性作用[11，23]，抑制NO释放可能会进一步加重器官损害[24]。有报告指出创伤后SS早期诱生型NO合成下降，后期才出现iNOS的诱导生成和大量NO合成[11，15]，这或许就是上述研究结论各异的原因所在。
2.2 NO与急性肺损伤 肺脏是创伤后MODS中最易受累的器官之一，主要表现为急性肺损伤(acute lung injury，ALI)，严重时表现为ARDS。ALI是SIRS/CARS诱导组织细胞损伤在肺的集中表现。有证据表明[7，16，25]创伤后肺实质 细胞损伤、毛细血管通透性增加及肺动脉高压等表现均与过量生成的NO有关，外源性吸入高浓度NO也可诱导或加重肺损伤，因此认为NO参与了创伤后急性肺损伤的发生、发展过程。
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2.3 NO与胃肠及肝功能损伤 胃肠功能损伤在创伤后MODS发生发展中具有特别重要的地位，常被认为是MODS的“动力器官”。研究认为[7，12，15]，低水平NO具有保护胃肠道屏障功能和防止细菌移位的作用，而高水平NO可造成肠道炎症性损伤，诱导肠粘膜细胞凋亡，降低粘膜细胞活力，进而削弱肠粘膜屏障功能导致细菌移位。肝功能损害也是创伤后MODS的常见表现，并已有NO损伤肝功能的报告，但也有认为内源性NO的形成可以保护肝脏免受休克造成的氧化应激损伤。有研究认为[26]，肠道及肝脏还是创伤后引起NO异常升高的主要器官。
2.4 NO与肾损伤[7，15]肾小球系膜细胞一旦被诱导生成iNOS，即可生成大量NO，过量的NO除使肾小球系膜具备吞噬功能造成组织损伤外，还可引起肾小球系膜细胞过分舒张而导致肾小球滤过率增高进而引起肾小球损害。
2.5 NO与中枢神经系统损害[15]NO在中枢神经系统中的作用具有双重性，低水平时可以增强、介导和保护神经元的活性，高水平失控时则可无选择地杀伤多种细胞而造成中枢神经系统损害或功能衰竭。
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总之，上述NO与创伤后MODS之间关系研究的诸多结论还仅仅是初步的，由于各自的研究方法、条件、标准不同，因此，有些结论出入较大甚至相互矛盾，但总的看来，NO在创伤后MODS发生发展过程中可能既有保护作用，又有损伤性影响，既参与SIRS，又可诱导CARS，在MODS不同的病理生理阶段可能演绎出不同的作用。作为一种独特的介质，NO在MODS发病机制中的复杂性和双面性不容忽视，值得进一步深入研究。
参考文献
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作者单位:570311海南省人民医院
(编辑 使臻), 百拇医药(何振扬(综述))
创伤既是医学中最古老的课题，又是现代文明社会负面效应的产物。全球每年因创伤致死者约100余万人，伤者数千万人，我国每年因创伤致死者约10余万人，伤者数百万人[1]，专家预测该数字将会随着工业、交通的飞速发展和农业机械化程度的不断提高而成倍增加，除此之外，外科手术也成为创伤的另一重要原因。20世纪70年代以前，因为复苏质量不高，多数严重创伤病人伤后早期即死于休克、肾衰竭或呼吸衰竭等单器官衰竭。随着医学科技的进步，许多患者可以耐受严重创伤的初步打击而存活下来，但在3～7天后仍有可能发生急性呼吸衰竭、肾衰竭、消化道出血、弥散性血管内凝血等多个器官或系统功能障碍或衰竭，并成为严重创伤病人的主要死亡原因[1，2] 。
多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction synˉdrome，MODS)是1992年由美国危重病医学会与胸科学会共同倡议[3]将Tilney等[4]1973年首先提出并已沿用多年的“多系统器官功能衰竭(multiple system organ failure，MSOF)”改名而来，是指机体遭受严重创伤、烧伤、休克、长时间心肺复苏及严重免疫炎症紊乱等严重打击24h后同时或序贯性发生2个或2个以上系统或器官功能障碍或衰竭的临床综合征。据估计，创伤后MODS的发生率约为10%～40%，但一旦发生MODS，则病死率高达45%～100%，已经成为当前危重病人医学面临的最大挑战和全球性研究热点[1，2，5，6]。
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MODS的发病机制复杂，假说众多，经过多年的研究与探索，从最早的感染假说到巨噬细胞假说、肠源性假说和微循环假说，再到目前较为公认的炎症失控假说，对MODS的本质认识逐渐加深，但至今仍未完全清楚[3，5，7]。近年来，随着对一氧化氮(nitric oxide，NO)研究的深入，有关NO在MODS发生发展中的作用已越来越受到国内外研究者的关注[7～11]。本文主要对NO的生物学特性、检测方法及其在MODS中的可能作用进行综述。
1 NO的产生机制、生物学活性及检测方法
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1.1 NO的产生机制[12～15] 体内合成NO的天然底物为L-精氨酸(L-arginine，A-Arg)。在一氧化氮合酶(NO synˉthase，NOS)催化及还原型辅酶Ⅱ(NADPH)、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和四氢生物蝶呤(BH4)辅助下，L-Arg末端胍基上的氮原子被氧化而生成NO和瓜氨酸。NOS之所以称为一氧化氮合酶而不称为一氧化氮 合成酶(NO Synthetase)是因为该反应不需要ATP(adenosine triphosphate)。根据酶的来源、对钙离子/钙调蛋白(Ca2+/CaM)依赖性的不同以及是否接受内毒素及细胞因子诱导等特点，可将NOS分为神经元型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱生型(iNOS)3种。其中nNOS与eNOS依赖于Ca2+/CaM、不受内毒素等诱导，被统称为原生型或结构型酶(cNOS)，主要分布在神经细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和血小板等，静息状态时以无活性单位存在，当细胞受到刺激(主要为血流对血管的应切和血流的脉冲式流动)活化后，其依赖Ca2+/CaM激活NADPH参与将L-Arg转变成瓜氨酸并释放NO，由于催化反应迅速而短暂，生成的NO量少。iNOS存在于几乎所有组织细胞中，其中以巨噬细胞、血管平滑肌细胞和中性粒细胞内含量最多。正常生理情况下iNOS基因并不表达，但在内毒素脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)、白细胞介素-1(IL-1)等因子的刺激下，iNOS即被诱导生成，不依赖Ca2+/CaM而持续催化产生大量的NO。iNOS的诱导过程需要4～8h。
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1.2 NO的生物学活性[13～16]目前普遍认为，由cNOS负责合成的小量NO主要参与机体的正常生理活动，例如在心血管系统中，NO不仅是具有多种作用的重要的细胞信使，而且在维持血管张力和血流动力学恒定方面起着重要作用;在呼吸系统中，NO可选择性扩张肺气道血管，提高通气/血流比率，从而可以逆转肺动脉高压而对血流动力学无明显影响，有人发现低浓度吸入NO可以防治急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS);此外，小剂量NO对人体血压的正常调节、神经传导、学习记忆及抗感染防御等生理功能均有一定的调节作用。
由iNOS诱导产生的大量NO是机体防御体系中的一个重要因子，在局部可以发挥抗炎和杀菌等保护性作用，而在全身则可能导致机体自身性破坏。高浓度NO可能通过以下途径直接表现出细胞毒作用造成多器官损害[17，18]:(1)与细胞内产生的O-2相互作用，形成过氧化硝基阴离子(ONOO - )，后者再分解为毒性更大的-OH和NO2- ，引起组织损伤;(2)引起细胞核酸亚硝酸化，破坏DNA双螺旋结构，抑制核糖核酸还原酶，进而抑制DNA合成，引起基因毒性;(3)激活可溶性鸟苷酸环化酶，使cGMP生成速度加快50～200倍，cGMP通过调节蛋白激酶、磷酸二酯酶和离子通道等而发挥毒性作用;(4)抑制某些与细胞呼吸有关的关键酶活性(如三羧酸循环的乌头酸酶、线粒体逆电子体系中的NADPH脱氢酶和琥珀酸脱氢酶等)进而抑制能量合成。
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1.3 常用的血清NO检测方法———NO3-/NO2-法[19]NO是含有一个氧原子(和一个氮原子)的带有不成对电子的小分子，性质极不稳定，半衰期短，在生物体内仅3～5s，很快就被氧化成稳定的代谢产物硝酸盐或亚硝酸盐(NO3-/NO2-)，而且体内NO含量很低，这给直接准确地测定血清NO带来困难。文献报告血清NO3- /NO2- 浓度可以准确反映NO含量，故目前主要采用测定血清NO3-/NO2-间接反映血清NO含量的方法，即NO3-/NO2- 法:用硝酸盐还原酶或镀铜镉法将NO3-还原为NO2-，再与Griess试剂发生重氮反应生成红色化合物，颜色与反应体系中NO3-/NO2-的含量成正比。
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1.3.2 硝酸还原酶法 Wu通过硝酸还原酶可特异性地将NO3-还原为NO2-，NO2-与Griess试剂反应生成红色化合物的原理，建立了测定NO3-/NO2-的方法。为了避免反应体系中高浓度NADPH对NO2-重氮反应的干扰，Verdon采用硝酸还原酶催化NO3-和NADPH反应生成NO2- 和NADP+，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶催化NADP+和葡萄糖-6-磷酸生成NADPH，两步酶反应耦联使体系中的NADPH循环利用，从而使NADPH保持在低浓度范围。
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2 NO与创伤后MODS
创伤后MODS是由创伤引起的2个或2个以上系统器官同时或序贯性功能障碍，发病机制复杂，至今尚未最后阐明。1985年Goris提出，创伤等引起的MODS并非组织损伤或细菌毒素的直接后果而是机体反应的结果，1991年Bone提出全身炎症反应综合征(systemicinflammatory response synˉdrome，SIRS)，即机体异常过度的炎症反应是MODS发生的基本原因[7，20];作为对立的统一体，1996年Bone又提出代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory reˉsponse syndrome，CARS)，对机体抗炎反应及其引起的免疫功能低下进行了概括。目前对MODS发病机制较为一致的看法是:创伤刺激机体发生SIRS和CARS，两者的失衡引起全身炎症性破坏，最终导致MODS[7，21]。近年来对NO的深入研究结果显示[7，15]:NO是炎症反应中炎症介质瀑布样连锁反应的最终共同介质之一，既参与机体炎症反应，在SIRS中具有举足轻重的作用(包括扩张血管、抑制或杀灭细菌及自身性破坏等)，又介导以CARS为主要特征的免疫功能低下，增加机体对感染的易感性，因此被认为与MODS的发生发展密切相关。
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2.1 NO与脓毒性休克 人们已经发现脓毒性休克(septic shock，SS)不仅存在于严重感染，严重创伤时同样可以出现SS，而且往往是创伤后MODS累及循环系统的主要表现。许多证据表明[7，9～11，17，20，22]，SS时外周血管扩张与顽固性低血压以及血管对血管活性药物的敏感性降低和心功能失调等表现均与异常大量释放的NO有关，但也有研究认为NO在创伤后SS时可能具有保护性作用[11，23]，抑制NO释放可能会进一步加重器官损害[24]。有报告指出创伤后SS早期诱生型NO合成下降，后期才出现iNOS的诱导生成和大量NO合成[11，15]，这或许就是上述研究结论各异的原因所在。
2.2 NO与急性肺损伤 肺脏是创伤后MODS中最易受累的器官之一，主要表现为急性肺损伤(acute lung injury，ALI)，严重时表现为ARDS。ALI是SIRS/CARS诱导组织细胞损伤在肺的集中表现。有证据表明[7，16，25]创伤后肺实质 细胞损伤、毛细血管通透性增加及肺动脉高压等表现均与过量生成的NO有关，外源性吸入高浓度NO也可诱导或加重肺损伤，因此认为NO参与了创伤后急性肺损伤的发生、发展过程。
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2.3 NO与胃肠及肝功能损伤 胃肠功能损伤在创伤后MODS发生发展中具有特别重要的地位，常被认为是MODS的“动力器官”。研究认为[7，12，15]，低水平NO具有保护胃肠道屏障功能和防止细菌移位的作用，而高水平NO可造成肠道炎症性损伤，诱导肠粘膜细胞凋亡，降低粘膜细胞活力，进而削弱肠粘膜屏障功能导致细菌移位。肝功能损害也是创伤后MODS的常见表现，并已有NO损伤肝功能的报告，但也有认为内源性NO的形成可以保护肝脏免受休克造成的氧化应激损伤。有研究认为[26]，肠道及肝脏还是创伤后引起NO异常升高的主要器官。
2.4 NO与肾损伤[7，15]肾小球系膜细胞一旦被诱导生成iNOS，即可生成大量NO，过量的NO除使肾小球系膜具备吞噬功能造成组织损伤外，还可引起肾小球系膜细胞过分舒张而导致肾小球滤过率增高进而引起肾小球损害。
2.5 NO与中枢神经系统损害[15]NO在中枢神经系统中的作用具有双重性，低水平时可以增强、介导和保护神经元的活性，高水平失控时则可无选择地杀伤多种细胞而造成中枢神经系统损害或功能衰竭。
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总之，上述NO与创伤后MODS之间关系研究的诸多结论还仅仅是初步的，由于各自的研究方法、条件、标准不同，因此，有些结论出入较大甚至相互矛盾，但总的看来，NO在创伤后MODS发生发展过程中可能既有保护作用，又有损伤性影响，既参与SIRS，又可诱导CARS，在MODS不同的病理生理阶段可能演绎出不同的作用。作为一种独特的介质，NO在MODS发病机制中的复杂性和双面性不容忽视，值得进一步深入研究。
参考文献
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作者单位:570311海南省人民医院
(编辑 使臻), 百拇医药(何振扬(综述))