低分子肝素的临床应用及制剂研究概况
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)14-1312-03
低分子肝素
(low molecular weight heparin，LMWH)是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一 [1] 。由于LMWH的生产方法不同及生产原料的差异，因此LMWH是属于一类产品，而不是一种产品。一般认为LMWH的分子量在3000D～8000D范围。LMWH是肝素家族的新发现，其抗血栓和低出血性倾向优于肝素，而抗凝作用却低于肝素。相对于肝素来说，LMWH在临床上可以根据体重调整药物用量，而无需进行实验室监测。
1 LMWH的临床应用
1.1 预防静脉血栓形成 LMWH预防深静脉血栓形成(DVT)的有效性已被大量临床试验证实。Leizorovioz等 [2] 对1992年以前的52项临床试验进行Meta分析，结果显示在骨外科和普外科病人中，应用LMWH较之安慰剂可以显著降低DVT的发病率(P<0.001)。Nurmohamed等[3] 报道的另一项Meta分析认为，至少对于骨外科手术后病人，LMWH对DVT及继发性肺栓塞的预防作用显著优于普通肝素，其安全性亦优于普通肝素。
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1.2 治疗静脉血栓 对于静脉血栓病人，持续静脉滴注普通肝素一直作为标准疗法，剂量难以掌握和需要复杂的监测是此疗法的主要缺点。近年来，LMWH有替代普通肝素治疗静脉血栓的趋势。一些研究表明，在防止血栓增大方面，LMWH显著优于普通肝素，而对于防止再梗塞、降低病死率、减少出血并发症方面，LMWH虽有优势，但差异无显著性 [4，5] 。肝素疗法必须在医院内进行，而LMWH由于其优良的药代动力学特点，使病人在家中自我治疗成为可能。Levine等 [5] 研究证明病人在家中用LMWH自我治疗效果与入院用肝素治疗无差别。
1.3 在心血管疾病中的应用 肝素对许多心血管疾病有良好疗效，应用广泛。而LMWH较普通肝素具有许多优点，如:①在富含激活血小板的血浆中，LMWH抗凝效果优于普通肝素;②LMWH比普通肝素具有更强的促进纤维蛋白溶解作用;③LMWH与普通肝素一样，也有抑制动脉平滑肌细胞增生的作用，但LMWH使用方便，出血危险性小，可以长期使用以增强这种抑制作用;④有些LMWH产品(如Framin，尚有利于脂类代谢)。
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1.3.1 治疗不稳定型心绞痛 血栓形成被认为是不稳定型心绞痛(UAP)的主要病理生理过程。临床研究证明，肝素可以有效控制UAP，疗效优于阿司匹林。近年来，LMWH已开始临床应用于UAP的治疗 [6，7] 。
1.3.2 预防PTCA术后再狭窄 经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)已经成为治疗心绞痛、心肌梗死的有效手段。但是，术后再狭窄的发生率可达30%～40%，大大限制了其临床应用。在PTCA的动物模型中，LMWH和肝素已被证明可以成功地降低术后再狭窄发生率 [8] 。达到防止再狭窄的目的，肝素必须长时间、大剂量的应用，副作用较多，而LMWH有较大优势。
1.3.3 在其它心血管疾病中的应用 Harenberg等报道，对心房纤颤病人应用LMWH，可有效降低血管栓塞发生率，安全性也很高。LMWH亦可用于治疗肺栓塞、预防心肌梗死后病人发生DVT及左室附壁血栓等。
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1.4 治疗急性缺血性脑卒中 脑动脉血栓形成是缺血性脑卒中的主要发病原因，抗凝治疗对其效果如何一直为国内外学者关注。但是已进行的临床试验仍未能解决肝素能否改善这类病人的预后问题。Kay等 [9] 的研究证明，在312例急性缺血性脑卒中病人中，每5例经LMWH治疗的病人，就有一个因此而避免了不良预后的发生，但还需要在其他人群中的进一步试验加以证明。
1.5 在血液透析中的应用 LMWH可以代替普通肝素用于血液透析或滤过治疗，不影响病人血浆因子VIII活性，也不增加三酯酰甘油水平，并且可以减少尿毒症病人因贫血而输注浓集红细胞的次数 [10] 。
1.6 预防和治疗其它疾病 LMWH可用于防治各种血栓栓塞性疾病。LMWH不能通过血-胎盘屏障，可以应用于孕妇，在有高凝倾向的产科病人中，应用LMWH取得了良好的预防血栓的效果。另外，LMWH良好的抗血栓作用还表现在其可以预防人工心脏瓣膜患者血栓形成，降低静脉炎、动脉纤维化及放射治疗后患者高凝状态等许多方面。
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随着基础研究的进展，LMWH的非抗凝活性已经受到越来越多的重视。它可以提高股血管旁路移植手术的成功率。一些研究证明，肝素对恶性肿瘤生长有抑制作用，而LMWH由于分子量小，更易进入肿瘤细胞内部。
2 LMWH各种剂型研究近况
2.1 注射剂 目前国内外临床上应用的LMWH剂型均为注射剂。有法国的Fraxiparin，Enoxaparine;瑞典的Fragmin;意大利的Fluxam;英国的Innohep和丹麦的Logiparin。国内齐鲁药厂等厂家也已有LMWH注射剂上市。
注射剂有疗效确切、易吸收、起效迅速等优点，但它的半衰期短，对需要长期用药者不便。因此开发方便给药的 剂型是极为重要和有前途的。
2.2 口服制剂 目前尚无口服制剂应用于临床的报道。实验室研究表明，LMWH口服制剂对实验性高胆固醇血症小鼠及食物性高脂血症大鼠具有良好的预防、治疗作用，还可显著降低家兔全血粘度 [11] 。美国的一项临床前研究中，给灵长类动物口服Elan公司的LMWH，生物利用度相当于皮下注射给药的38%，灵长类动物口服LMWH耐受性良好。
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2.3 凝胶剂 根据LMWH具有活血化瘀、抗炎、止痒、止痛等药理活性，可用于治疗冻疮、皲裂、软组织挫伤、血肿、烧烫伤、浅表血栓静脉炎以及昆虫叮咬等造成的局部炎症 [12]。齐鲁药厂研制了LMWH钠凝胶。他们以卡波姆为凝胶基质，加入透皮吸收促进剂，经体外透皮量及体外透皮吸收动力学研究，认为LMWH钠凝胶比普通肝素钠软膏具有更多的优点 [13] 。
2.4 脂质体喷雾凝胶剂的研制 目前临床上应用的肝素类化合物透皮吸收制剂多为软膏或凝胶，只能在局部发挥改善局部血液循环、消肿去瘀等作用。近年来研究表明，脂质体可以包封难以透皮的药物及易在胃肠道被破坏的生化高分子药物，促进其透皮吸收，产生全身治疗作用。
为了达到LMWH用于全身性疾病防治并避免LMWH注射剂治疗上的不方便，翟光喜等 [14]将一定量的LMWH加入前体脂质体中，并加入一定的抗氧化剂和抑菌剂，制得了LMWH脂质体喷胶，经皮肤表面给药后该制剂可使LMWH在肝、脾、肾及血液中药物浓度显著提高。药效学实验显示，LMWH脂质体喷胶能显著延长家兔的血液凝固时间，降低兔的全血低切粘度和红细胞聚集指数。
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2.5 直肠栓剂的研制 翟光喜等 [15] 为了拓宽给药途径，开发新剂型，研究了LMWH直肠栓剂。家兔动物实验表明，该药物可通过直肠粘膜吸收进入体内，药效学实验可以看出，给药后2、4h家兔血液凝固时间明显延长。通过直肠给药，同样可以避免肝脏的首过效应。
2.6 其它 迄今为止，国内外对LMWH的剂型已经进行了多方面的探索，比如胶囊剂、软膏剂、脂质体、类脂质体、前体脂质体、脂质体喷胶、柔性纳米脂质体、明胶复合物、肺靶向微球等，各种剂型均有各自的特点;但目前这些工作仅限于实验室探索阶段。
3 发展大分子药物的制剂学
生物工程技术的发展，使大分子药物以空前的速度和数量品种进入了新药的行列，发展更好的生物有效性剂型是目前药物学家、制剂学家需要全力参与的工作。生物大分子药物的药动学、药物吸收、转运、降解、排泄都有其自身的规律，而人们对其了解还不是很透彻，若解决好这个问题，生物药物在临床上的应用将会有质的飞跃。
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参考文献
1 张天民，崔慧斐，王凤山，等.高抗血栓活性的低分子肝素.中国医药工业杂志，1994，25(7):301-304.
2 Leizorovioz A，HaughMC，Chaus FR，et al.Lowmolecular weight hepˉarin in the provention of periopertive thrombosis.Br Med J，1992，305:913.
3 Nurmohamed MT，Rosendal FR，Buller HR，et al.Low-molecular-weight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic suigery:a meta-analysis.Lancet，1992，340:152.
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4 Leiorovica A，Simpnneau G，Decousus H，et al.Comparision of efficaˉcy and safety of lowmolecular weight heparin and unfractionated heparin in intial treatment of deep vein thrombosis:ameta-analysis.BrMed J，1994，309:299.
5 Levine MN，Gent M，Hirsh J，et al.A comparision of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractoin heparin administered in the hospital for proximal DVT.N Engl J Med，1996，334:667.
6 Framin in during Instability in Coronary Artery Disease(FRISC)study group.Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease.Lancet，1996，37:561.
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7 Antman EM，Cohen M，Radley R，et al.Assessment of the treament effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q myocardial infarction:the TIME IIB-ESSENCE meta-analysis.Circulation，1999，100:1602.
8 Currier JW，Pow TK，Haudeschild CC，et al.Low molecular weightheparin(Enoxaparin)reduces restenosis after iliac angioplasty in the hyˉperchloesterolem ic rabbit.J Am Coll Cardiol，1991，17:118b.
9 Kay R，Wong KS，Yu YL，et al.Lowmolecular weight heparin for the treament of acute ischem ic stroke.N Engl J Med，1995，333:1588.
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10 朱兰英，吴永贵.单剂量低分子肝素在血液透析抗凝中的应用.中华肾脏病杂志，1996，12:1.
11 崔慧斐，张天民.低抗凝肝素来源低分子肝素口服制剂的研究.中国生化药物杂志，1993，(4):10.
12 王凤山，凌沛学.生化药物研究，北京:人民卫生出版社，1997，163.
13 刘禄娟.低分子肝素钠凝胶透皮吸收研究.中国生化药物杂志，2000，(21):25.
14 翟光喜，邹立家，张天民.低分子肝素脂质体喷雾凝胶的研制.中国医药工业杂志，1998，29(6):261.
15 翟光喜，臧恒昌，钟远军.低分子肝素直肠栓剂的研制及药效学研究.中国生化药物杂志，2001，(22):119.
作者单位:1 250013 山东省济南市卫生局信息化服务中心
2 250013 山东省济南市中心医院
3 山东大学药学院生化与生物技术药物研究所
(编 辑 彬), http://www.100md.com(贾洪)
低分子肝素
(low molecular weight heparin，LMWH)是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，其长度约为普通肝素的三分之一 [1] 。由于LMWH的生产方法不同及生产原料的差异，因此LMWH是属于一类产品，而不是一种产品。一般认为LMWH的分子量在3000D～8000D范围。LMWH是肝素家族的新发现，其抗血栓和低出血性倾向优于肝素，而抗凝作用却低于肝素。相对于肝素来说，LMWH在临床上可以根据体重调整药物用量，而无需进行实验室监测。
1 LMWH的临床应用
1.1 预防静脉血栓形成 LMWH预防深静脉血栓形成(DVT)的有效性已被大量临床试验证实。Leizorovioz等 [2] 对1992年以前的52项临床试验进行Meta分析，结果显示在骨外科和普外科病人中，应用LMWH较之安慰剂可以显著降低DVT的发病率(P<0.001)。Nurmohamed等[3] 报道的另一项Meta分析认为，至少对于骨外科手术后病人，LMWH对DVT及继发性肺栓塞的预防作用显著优于普通肝素，其安全性亦优于普通肝素。
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1.2 治疗静脉血栓 对于静脉血栓病人，持续静脉滴注普通肝素一直作为标准疗法，剂量难以掌握和需要复杂的监测是此疗法的主要缺点。近年来，LMWH有替代普通肝素治疗静脉血栓的趋势。一些研究表明，在防止血栓增大方面，LMWH显著优于普通肝素，而对于防止再梗塞、降低病死率、减少出血并发症方面，LMWH虽有优势，但差异无显著性 [4，5] 。肝素疗法必须在医院内进行，而LMWH由于其优良的药代动力学特点，使病人在家中自我治疗成为可能。Levine等 [5] 研究证明病人在家中用LMWH自我治疗效果与入院用肝素治疗无差别。
1.3 在心血管疾病中的应用 肝素对许多心血管疾病有良好疗效，应用广泛。而LMWH较普通肝素具有许多优点，如:①在富含激活血小板的血浆中，LMWH抗凝效果优于普通肝素;②LMWH比普通肝素具有更强的促进纤维蛋白溶解作用;③LMWH与普通肝素一样，也有抑制动脉平滑肌细胞增生的作用，但LMWH使用方便，出血危险性小，可以长期使用以增强这种抑制作用;④有些LMWH产品(如Framin，尚有利于脂类代谢)。
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1.3.1 治疗不稳定型心绞痛 血栓形成被认为是不稳定型心绞痛(UAP)的主要病理生理过程。临床研究证明，肝素可以有效控制UAP，疗效优于阿司匹林。近年来，LMWH已开始临床应用于UAP的治疗 [6，7] 。
1.3.2 预防PTCA术后再狭窄 经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)已经成为治疗心绞痛、心肌梗死的有效手段。但是，术后再狭窄的发生率可达30%～40%，大大限制了其临床应用。在PTCA的动物模型中，LMWH和肝素已被证明可以成功地降低术后再狭窄发生率 [8] 。达到防止再狭窄的目的，肝素必须长时间、大剂量的应用，副作用较多，而LMWH有较大优势。
1.3.3 在其它心血管疾病中的应用 Harenberg等报道，对心房纤颤病人应用LMWH，可有效降低血管栓塞发生率，安全性也很高。LMWH亦可用于治疗肺栓塞、预防心肌梗死后病人发生DVT及左室附壁血栓等。
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1.4 治疗急性缺血性脑卒中 脑动脉血栓形成是缺血性脑卒中的主要发病原因，抗凝治疗对其效果如何一直为国内外学者关注。但是已进行的临床试验仍未能解决肝素能否改善这类病人的预后问题。Kay等 [9] 的研究证明，在312例急性缺血性脑卒中病人中，每5例经LMWH治疗的病人，就有一个因此而避免了不良预后的发生，但还需要在其他人群中的进一步试验加以证明。
1.5 在血液透析中的应用 LMWH可以代替普通肝素用于血液透析或滤过治疗，不影响病人血浆因子VIII活性，也不增加三酯酰甘油水平，并且可以减少尿毒症病人因贫血而输注浓集红细胞的次数 [10] 。
1.6 预防和治疗其它疾病 LMWH可用于防治各种血栓栓塞性疾病。LMWH不能通过血-胎盘屏障，可以应用于孕妇，在有高凝倾向的产科病人中，应用LMWH取得了良好的预防血栓的效果。另外，LMWH良好的抗血栓作用还表现在其可以预防人工心脏瓣膜患者血栓形成，降低静脉炎、动脉纤维化及放射治疗后患者高凝状态等许多方面。
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随着基础研究的进展，LMWH的非抗凝活性已经受到越来越多的重视。它可以提高股血管旁路移植手术的成功率。一些研究证明，肝素对恶性肿瘤生长有抑制作用，而LMWH由于分子量小，更易进入肿瘤细胞内部。
2 LMWH各种剂型研究近况
2.1 注射剂 目前国内外临床上应用的LMWH剂型均为注射剂。有法国的Fraxiparin，Enoxaparine;瑞典的Fragmin;意大利的Fluxam;英国的Innohep和丹麦的Logiparin。国内齐鲁药厂等厂家也已有LMWH注射剂上市。
注射剂有疗效确切、易吸收、起效迅速等优点，但它的半衰期短，对需要长期用药者不便。因此开发方便给药的 剂型是极为重要和有前途的。
2.2 口服制剂 目前尚无口服制剂应用于临床的报道。实验室研究表明，LMWH口服制剂对实验性高胆固醇血症小鼠及食物性高脂血症大鼠具有良好的预防、治疗作用，还可显著降低家兔全血粘度 [11] 。美国的一项临床前研究中，给灵长类动物口服Elan公司的LMWH，生物利用度相当于皮下注射给药的38%，灵长类动物口服LMWH耐受性良好。
, 百拇医药
2.3 凝胶剂 根据LMWH具有活血化瘀、抗炎、止痒、止痛等药理活性，可用于治疗冻疮、皲裂、软组织挫伤、血肿、烧烫伤、浅表血栓静脉炎以及昆虫叮咬等造成的局部炎症 [12]。齐鲁药厂研制了LMWH钠凝胶。他们以卡波姆为凝胶基质，加入透皮吸收促进剂，经体外透皮量及体外透皮吸收动力学研究，认为LMWH钠凝胶比普通肝素钠软膏具有更多的优点 [13] 。
2.4 脂质体喷雾凝胶剂的研制 目前临床上应用的肝素类化合物透皮吸收制剂多为软膏或凝胶，只能在局部发挥改善局部血液循环、消肿去瘀等作用。近年来研究表明，脂质体可以包封难以透皮的药物及易在胃肠道被破坏的生化高分子药物，促进其透皮吸收，产生全身治疗作用。
为了达到LMWH用于全身性疾病防治并避免LMWH注射剂治疗上的不方便，翟光喜等 [14]将一定量的LMWH加入前体脂质体中，并加入一定的抗氧化剂和抑菌剂，制得了LMWH脂质体喷胶，经皮肤表面给药后该制剂可使LMWH在肝、脾、肾及血液中药物浓度显著提高。药效学实验显示，LMWH脂质体喷胶能显著延长家兔的血液凝固时间，降低兔的全血低切粘度和红细胞聚集指数。
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2.5 直肠栓剂的研制 翟光喜等 [15] 为了拓宽给药途径，开发新剂型，研究了LMWH直肠栓剂。家兔动物实验表明，该药物可通过直肠粘膜吸收进入体内，药效学实验可以看出，给药后2、4h家兔血液凝固时间明显延长。通过直肠给药，同样可以避免肝脏的首过效应。
2.6 其它 迄今为止，国内外对LMWH的剂型已经进行了多方面的探索，比如胶囊剂、软膏剂、脂质体、类脂质体、前体脂质体、脂质体喷胶、柔性纳米脂质体、明胶复合物、肺靶向微球等，各种剂型均有各自的特点;但目前这些工作仅限于实验室探索阶段。
3 发展大分子药物的制剂学
生物工程技术的发展，使大分子药物以空前的速度和数量品种进入了新药的行列，发展更好的生物有效性剂型是目前药物学家、制剂学家需要全力参与的工作。生物大分子药物的药动学、药物吸收、转运、降解、排泄都有其自身的规律，而人们对其了解还不是很透彻，若解决好这个问题，生物药物在临床上的应用将会有质的飞跃。
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5 Levine MN，Gent M，Hirsh J，et al.A comparision of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractoin heparin administered in the hospital for proximal DVT.N Engl J Med，1996，334:667.
6 Framin in during Instability in Coronary Artery Disease(FRISC)study group.Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease.Lancet，1996，37:561.
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7 Antman EM，Cohen M，Radley R，et al.Assessment of the treament effect of enoxaparin for unstable angina/non-Q myocardial infarction:the TIME IIB-ESSENCE meta-analysis.Circulation，1999，100:1602.
8 Currier JW，Pow TK，Haudeschild CC，et al.Low molecular weightheparin(Enoxaparin)reduces restenosis after iliac angioplasty in the hyˉperchloesterolem ic rabbit.J Am Coll Cardiol，1991，17:118b.
9 Kay R，Wong KS，Yu YL，et al.Lowmolecular weight heparin for the treament of acute ischem ic stroke.N Engl J Med，1995，333:1588.
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11 崔慧斐，张天民.低抗凝肝素来源低分子肝素口服制剂的研究.中国生化药物杂志，1993，(4):10.
12 王凤山，凌沛学.生化药物研究，北京:人民卫生出版社，1997，163.
13 刘禄娟.低分子肝素钠凝胶透皮吸收研究.中国生化药物杂志，2000，(21):25.
14 翟光喜，邹立家，张天民.低分子肝素脂质体喷雾凝胶的研制.中国医药工业杂志，1998，29(6):261.
15 翟光喜，臧恒昌，钟远军.低分子肝素直肠栓剂的研制及药效学研究.中国生化药物杂志，2001，(22):119.
作者单位:1 250013 山东省济南市卫生局信息化服务中心
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3 山东大学药学院生化与生物技术药物研究所
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