蜕膜与早期妊娠的免疫调节
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2003)09-0797-03
蜕膜是胚泡植入的子宫内膜在雌、孕激素及溶解的组织产物等作用下形成的母面组织与子面滋养层共同构成的母胎界面，并形成了其特定的免疫环境。近年的研究表明，蜕膜除了营养作用外，还是一种功能复杂的免疫器官。蜕膜细胞及其分泌的细胞因子构成了蜕膜特殊的免疫，现综述如下。
1 蜕膜内细胞与早期妊娠的免疫调节
蜕膜组织的细胞成分相当复杂，根据其来源，可将蜕膜内细胞大致分为3类:(1)子宫内膜源性细胞，包括蜕膜基质细胞(Decidual cell，DSC)、上皮细胞和血管内皮细胞;(2)骨髓源性白细胞(Bone marrow-derived leukocyte)，包括大颗粒淋巴细胞(Large granulated lymphocyte，LGL)、蜕膜巨噬细胞(Decidual macrophage，DM)、T细胞以及少许B细胞;(3)侵蚀至蜕膜绒毛外的细胞滋养细胞(Extravillous cytotroˉphoblast，ECT)。
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1.1 蜕膜基质细胞 DSC在蜕膜中含量丰富，约占全部蜕膜细胞数的75%。其作用主要包括两方面:一是参与蜕膜营养供应作用;二是分泌细胞因子，调节蜕膜局部的免疫微环境，同时发挥免疫抑制与免疫营养的双重功能。DSC细胞膜表面表达CD10抗原和CD13抗原 [1] ，因此，DSC与蜕膜中的骨髓源性细胞具有一定的关联。其免疫学功能的发挥主要通过分泌细胞因子，如GM-CSF(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor)、G-CSF(Granulocyte colony stimulating factor)、M-CSF(Macrophage colony stimulating factor)、IL-6(Interleukine-6)、IL-8、IL-1β、EGF(Epidermal growth factor)、TNF(Tumornecrosis factor)等。
1.2 上皮细胞和血管内皮细胞 蜕膜上皮细胞产生细胞因子、启动炎症反应作用，是调节蜕膜局部细胞因子网络中生长促进与生长限制间平衡的主要因素 [2] 。在雌激素的作用下，上皮细胞增生并表达热休克蛋白60 [3] 和IL-4R(Inˉterleukine-4receptor)。蜕膜细胞能分泌多种细胞因子，如M-CSF、GM-CSF、TGFβ、TNF、IL-1、IL-8、IL-6、LIF(Leukemia inhibitory factor)等。上皮细胞分泌的细胞因子是蜕膜细胞因子网络中细胞因子的主要来源 [2] 。蜕膜中静脉和毛细血管的内皮细胞表达HLA-Ⅱ型抗原，而绒毛血管及蜕膜螺旋动脉内皮细胞对该抗原不表达 [4] 。蜕膜内皮细胞HLA-Ⅱ抗原的表达是一种活化标志，具有参与局部免疫反应，表达白细胞表面粘附分子、分泌调节物如M-CSF、GM-CSF、IL-1、SCF(Stem cell factor)等多种细胞因子的生物学功能。
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1.3 NK细胞 NK细胞是一类异质性、多功能的细胞群体，不需经抗原刺激也不需抗体参与即能杀伤某些靶细胞，具有抗肿瘤、抗感染、免疫调节等作用 [5] 。NK细胞膜上有 妇产科 两类抑制性受体(killer cell inhibitory receptor，KIR)，即属于免疫球蛋白超家族的KIR和属C型凝集素家族的CD49/NKG2。KIR在早孕蜕膜NK细胞上有较强表达，而胚胎死亡的早期妊娠中，蜕膜NK细胞上的KIR表达显著降低 [6] 。NK细胞约占内膜白细胞总数的70%～80% [7] ，表面标记主要为CD3-CD16-CD56 +[6] 。早孕期蜕膜NK细胞上有CD56分子的强表达，提示其与外周血中较少的CD56 ++ NK细胞亚群可能有一定联系，但蜕膜NK细胞上与淋巴细胞归巢、移行和激活有关的粘附分子受体同外周血NK细胞却不一致;蜕膜NK细胞上有较强的CD29、CD45RO表达;CD15s，CD43，CD44，CD45RA，CD62L和HLA-DR表达较少;CD11a、b、c和CD18则呈双向表达 [8] 。
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蜕膜NK细胞的数量和亚群随月经周期和妊娠结局而改变:增生期子宫内膜中，表达CD69、HLA-DR、CD56 + 和CD11a/CD18、CD56 + 的两类NK细胞最多，此外还有部分CD45RA + -CD56++ NK细胞。此后，以上3类NK细胞数量逐渐下降，分泌期和孕早期降到最低。复发性早期自然流产患者分泌期的子宫内膜中，CD69 + HLA-DR + 、CD11a + /CD18 + NK细胞的比例明显高于正常妊娠 [8] ;而RESA患者早孕期的蜕膜中CD16-CD56 ++ NK细胞则显著增多 [9] 。NK细胞对于母体子宫内膜化及妊娠的维持均具有重要意义 [10，11] ，但NK细胞过度激活却会引起妊娠失败。
1.4 T细胞 T细胞是介导细胞免疫的重要淋巴细胞，按功能及细胞表型可分为5个主要亚群，即细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CTL或TC)、抑制性T细胞(suppressor T cell，Ts)、迟发超敏反应性T细胞(delayed type hypersensitivity T cell，Tdth)、诱导-辅助性T细胞(inducer-helper T cell，Ti，Th)及反抑制性T细胞(contrasuppressor T cell，Tcs)。CD2和CD3是所有T细胞表面的共同的标志，CD4和CD8分别存在于Ti/Th和Ts/Tc表面 [5] 。T细胞表面有能与抗原结合的受体。TCR与CD3分子形成TCR-CD3复合体，共同参与对抗原刺激的免疫应答 [12] 。人早孕期蜕膜T细胞的总数较少，主要是CD4 + Th细胞，还有少量的CD8 + Ts/CTL细胞。早孕期蜕膜CD4 + 和CD8 + T细胞与外周血T细胞细胞表型不一致:CD69和HDL-DR有较强表达，提示孕早期的蜕膜T细胞被局部激活，可能与早孕期母体免疫系统对胚胎的识别有关 [6] 。
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蜕膜T细胞参与了孕早期母体对胚胎免疫耐受的调节。在胚胎死亡的早孕期小鼠蜕膜中，HLA-DR + CD8 + CD3 + T细胞比正常妊娠显著升高 [6] ，提示蜕膜T细胞的过度激活与小鼠早孕期胚胎死亡有关，其原因可能是激活的T细胞增强了蜕膜NK细胞的细胞毒活性。蜕膜T细胞的活性可能受体内雌、孕激素的调节。Vassiliadous等 [13] 发现，CD3 + CD8 + T细胞在绝经期和增生期子宫内膜中有较强的溶细胞活性，但在子宫内膜的分泌期却失去了这种细胞毒作用。提示此时的高雌、孕激素水平可能抑制了CD3 + CD8 + CTL细胞的活性，使带有抗原性的胚胎得以着床。
蜕膜T细胞上的受体类型对T细胞识别胚胎滋养层细胞具有重要意义。一般认为，胚胎滋养层细胞上没有典型的主要组织相容复合物-Ⅰ和-Ⅱ类分子(major histopatiˉbility complex-Ⅰ、Ⅱ，MHC-Ⅰ、-Ⅱ)表达，不能被经典的TCR(α + β + )T细胞识别。但Arck等[14] 发现，TCR(γ + δ + )的某些T细胞亚群却可通过一种不依赖MHC的方式对滋养层细胞作出反应。给具有流产倾向的CBA/J×DBA/2孕鼠在孕早期注射抗-Vγ的单克隆抗体，清除掉TCR(γ + δ + )T细胞的TCR(Vγ + )亚群，可使CBA/J×DBA/2孕鼠的流产率显著下降。Clark等 [15] 的研究进一步证明，引起流产的TCR(γ + δ + )T细胞亚群还要表达另一个NK细胞的标记———asialoGM1 + ，TCR(γ + δ + )asialoGM1 + 的T细胞主要介导Th1免疫，产生肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和γ干扰素(γ-interferon，γ-IFN)等细胞因子。而TCR(γ + δ + )asialoGM1 - 的T细胞主要介导Th2免疫，对妊娠是保护性的。在早孕期给CBA/J×DBA/2孕鼠注射抗-β的H57抗体，减少TCR(α + β + )T细胞，几乎100%引起流产 [16] 。
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1.5 B细胞 是介导体液免疫的主要淋巴细胞，细胞膜上可分为CD5 + B细胞和CD5 - B细胞，前者产生抗体时不依赖T细胞，后者具有T细胞依赖性。B细胞表面有MHC和B7分子的较强表达，具有抗原呈递作用，在T细胞的激活中具有重要作用 [12] 。在习惯性流产患者的蜕膜中，B淋巴细胞的数量比正常妊娠显著升高，其具体作用目前尚不清楚[13] 。
1.6 巨噬细胞 巨噬细胞属单核吞噬细胞系统，有多种表面标志，能分泌多种细胞因子及激素样物质，具有抗感染、抗肿瘤、呈递抗原和免疫调节等作用。蜕膜巨噬细胞数量较少，主要为CD14 + 。Baines [18] 对于大多数大鼠胚胎的研究显示，着床点内的巨噬细胞数量在孕8天后维持较恒定的低水平，但在胚胎吸收的妊娠中，母体蜕膜的巨噬细胞和NK细胞却显著增加。此时的巨噬细胞在体外可被细菌脂多糖诱导，使TNF-α和一氧化氮合成增加，说明巨噬细胞在早孕期流产的大鼠蜕膜中被激活，较高的一氧化氮可直接杀伤早孕期胚胎。提示巨噬细胞可能是母体对胚胎免疫排斥的效应细胞之一。
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1.7 蜕膜绒毛外细胞滋养细胞 虽然绒毛外细胞滋养细胞源于绒毛细胞滋养细胞，但二者表面抗原表达的差异，使得它们形成了两个不同的亚群。绒毛外细胞滋养细胞表达非典型的MHC-Ⅰ抗原—HLA-G及可能是HLA-C样分子。HLA-G抗原的表达有助于抵抗蜕膜NK细胞对绒毛外细胞滋养细胞的细胞毒效应，绒毛滋养细胞MHC-Ⅰ、Ⅱ抗原的表达均为阴性。
2 蜕膜的细胞因子与早期妊娠的免疫调节
母体免疫系统的功能受一系列细胞因子的调节，在早孕期，来自母体蜕膜基质细胞、淋巴细胞和胚胎滋养细胞的多种因子参与了母体对胚胎免疫耐受的调节。
蜕膜的转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能肽，由多种细胞合成，以自分泌或旁分泌的方式刺激或抑制细胞的增殖和分化。在妊娠早期蜕膜内的含量为增生期的5倍 [19] 。妊娠后，TGF-β可刺激子宫蜕膜基质细胞合成细胞外基质蛋白及甲状旁腺样相关蛋白 [20] 。TGF-β对IL- 1和TNF刺激PGE 2 的产物有明显抑制作用。实验证明，习惯性流产的患者，其胎盘附着部位的蜕膜内缺乏能够产生TGF-β 2 的免疫抑制细胞 [21] 。
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母体Th细胞免疫反应的类型由细胞因子决定，Th介导的免疫反应可分为Th1途径的迟发超敏反应和Th2途径的体液免疫反应。Th1途径主要由IL-2、IL-12及IFN-α介导。Lim等 [22]发现，在有多次分娩史妇女的分泌期子宫内膜中，IL-4和IL-6有较强表达，IL-2、IL-12及INF-α却未见明显表达，提示孕早期母体对胚胎的免疫耐受可能主要由Th2途径调节。Tabibzadeh等 [23] 还发现IL-6的表达随月经周期改变，内膜增生期只有微弱表达，分泌期表达最强。胎盘滋养层细胞可表达集落刺激因子(colonial stimulatˉing factor-1，CSF-1)、GM-CSF、TNF-α等细胞因子及其受体 [24] ，提示以上细胞因子对早孕期胚胎滋养层细胞的增殖、分化具有调节作用，可能也参与了子宫局部的免疫调节。
3 粘附分子
粘附分子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质作用的膜表面糖蛋白，主要包括选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族和钙依赖粘附素家族。粘附分子具有多种生物学功能，在免疫细胞的发育、分化，免疫应答与免疫调节，炎症反应，淋巴细胞的再循环等过程中有重要作用。CD11a/CD18、CD11b/CD18及CD11c/CD18均属于白细胞整合素亚家族，具有多种生物学功能，如参与Tc、NK细胞介导的杀伤过程，参与移植物的排斥反应，以及参与Th细胞对外来抗原和丝裂原的增殖反应等 [5] 。
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粘附分子对早孕期的母体免疫功能具有调节作用。Takeshita等 [25] 发现，给CBA/J×DBA/2孕鼠注射抗-细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和白细胞功能相关抗原-1(leukocyte function-associate agtiˉgen-1，LFA-1)的单克隆抗体，可以显著降低其流产率和脾脏NK细胞活性，并发现在这类小鼠的混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte-reaction，MLR)及混合淋巴细胞-胎盘反应(mixed lymphocyte-placenta reaction，MLPR)的培养液中，上清液中的INF-γ也显著降低。提示ICAM-1和LFA-1可能调节NK细胞活性和细胞因子的产生。Savion等 [26] 发现，整合素家族的Mac-1(CD11b/CD18)也参与了孕早期母胎之间的免疫调节，给孕早期小鼠注射Mac抗体可致流产显著增加，但如果在孕晚期注射则无明显的流产效应。
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4 总结
蜕膜对早期妊娠的维持起重要作用。蜕膜不仅有营养功能，而且是发生和影响免疫效应的重要部位，蜕膜免疫细胞及分泌的细胞因子、粘附分子对维持正常的早期妊娠起重要的免疫调节作用。对蜕膜在早期妊娠中免疫调节机制及维持早期妊娠的机制进行研究，对蜕膜细胞进行体外培养，可为开发新型的计划生育药物提供新线索。
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作者单位:210029南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)
(收稿日期:2003-06-19)
(编辑亦 平), 百拇医药(张曙萱)
蜕膜是胚泡植入的子宫内膜在雌、孕激素及溶解的组织产物等作用下形成的母面组织与子面滋养层共同构成的母胎界面，并形成了其特定的免疫环境。近年的研究表明，蜕膜除了营养作用外，还是一种功能复杂的免疫器官。蜕膜细胞及其分泌的细胞因子构成了蜕膜特殊的免疫，现综述如下。
1 蜕膜内细胞与早期妊娠的免疫调节
蜕膜组织的细胞成分相当复杂，根据其来源，可将蜕膜内细胞大致分为3类:(1)子宫内膜源性细胞，包括蜕膜基质细胞(Decidual cell，DSC)、上皮细胞和血管内皮细胞;(2)骨髓源性白细胞(Bone marrow-derived leukocyte)，包括大颗粒淋巴细胞(Large granulated lymphocyte，LGL)、蜕膜巨噬细胞(Decidual macrophage，DM)、T细胞以及少许B细胞;(3)侵蚀至蜕膜绒毛外的细胞滋养细胞(Extravillous cytotroˉphoblast，ECT)。
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1.1 蜕膜基质细胞 DSC在蜕膜中含量丰富，约占全部蜕膜细胞数的75%。其作用主要包括两方面:一是参与蜕膜营养供应作用;二是分泌细胞因子，调节蜕膜局部的免疫微环境，同时发挥免疫抑制与免疫营养的双重功能。DSC细胞膜表面表达CD10抗原和CD13抗原 [1] ，因此，DSC与蜕膜中的骨髓源性细胞具有一定的关联。其免疫学功能的发挥主要通过分泌细胞因子，如GM-CSF(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor)、G-CSF(Granulocyte colony stimulating factor)、M-CSF(Macrophage colony stimulating factor)、IL-6(Interleukine-6)、IL-8、IL-1β、EGF(Epidermal growth factor)、TNF(Tumornecrosis factor)等。
1.2 上皮细胞和血管内皮细胞 蜕膜上皮细胞产生细胞因子、启动炎症反应作用，是调节蜕膜局部细胞因子网络中生长促进与生长限制间平衡的主要因素 [2] 。在雌激素的作用下，上皮细胞增生并表达热休克蛋白60 [3] 和IL-4R(Inˉterleukine-4receptor)。蜕膜细胞能分泌多种细胞因子，如M-CSF、GM-CSF、TGFβ、TNF、IL-1、IL-8、IL-6、LIF(Leukemia inhibitory factor)等。上皮细胞分泌的细胞因子是蜕膜细胞因子网络中细胞因子的主要来源 [2] 。蜕膜中静脉和毛细血管的内皮细胞表达HLA-Ⅱ型抗原，而绒毛血管及蜕膜螺旋动脉内皮细胞对该抗原不表达 [4] 。蜕膜内皮细胞HLA-Ⅱ抗原的表达是一种活化标志，具有参与局部免疫反应，表达白细胞表面粘附分子、分泌调节物如M-CSF、GM-CSF、IL-1、SCF(Stem cell factor)等多种细胞因子的生物学功能。
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1.3 NK细胞 NK细胞是一类异质性、多功能的细胞群体，不需经抗原刺激也不需抗体参与即能杀伤某些靶细胞，具有抗肿瘤、抗感染、免疫调节等作用 [5] 。NK细胞膜上有 妇产科 两类抑制性受体(killer cell inhibitory receptor，KIR)，即属于免疫球蛋白超家族的KIR和属C型凝集素家族的CD49/NKG2。KIR在早孕蜕膜NK细胞上有较强表达，而胚胎死亡的早期妊娠中，蜕膜NK细胞上的KIR表达显著降低 [6] 。NK细胞约占内膜白细胞总数的70%～80% [7] ，表面标记主要为CD3-CD16-CD56 +[6] 。早孕期蜕膜NK细胞上有CD56分子的强表达，提示其与外周血中较少的CD56 ++ NK细胞亚群可能有一定联系，但蜕膜NK细胞上与淋巴细胞归巢、移行和激活有关的粘附分子受体同外周血NK细胞却不一致;蜕膜NK细胞上有较强的CD29、CD45RO表达;CD15s，CD43，CD44，CD45RA，CD62L和HLA-DR表达较少;CD11a、b、c和CD18则呈双向表达 [8] 。
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蜕膜NK细胞的数量和亚群随月经周期和妊娠结局而改变:增生期子宫内膜中，表达CD69、HLA-DR、CD56 + 和CD11a/CD18、CD56 + 的两类NK细胞最多，此外还有部分CD45RA + -CD56++ NK细胞。此后，以上3类NK细胞数量逐渐下降，分泌期和孕早期降到最低。复发性早期自然流产患者分泌期的子宫内膜中，CD69 + HLA-DR + 、CD11a + /CD18 + NK细胞的比例明显高于正常妊娠 [8] ;而RESA患者早孕期的蜕膜中CD16-CD56 ++ NK细胞则显著增多 [9] 。NK细胞对于母体子宫内膜化及妊娠的维持均具有重要意义 [10，11] ，但NK细胞过度激活却会引起妊娠失败。
1.4 T细胞 T细胞是介导细胞免疫的重要淋巴细胞，按功能及细胞表型可分为5个主要亚群，即细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell，CTL或TC)、抑制性T细胞(suppressor T cell，Ts)、迟发超敏反应性T细胞(delayed type hypersensitivity T cell，Tdth)、诱导-辅助性T细胞(inducer-helper T cell，Ti，Th)及反抑制性T细胞(contrasuppressor T cell，Tcs)。CD2和CD3是所有T细胞表面的共同的标志，CD4和CD8分别存在于Ti/Th和Ts/Tc表面 [5] 。T细胞表面有能与抗原结合的受体。TCR与CD3分子形成TCR-CD3复合体，共同参与对抗原刺激的免疫应答 [12] 。人早孕期蜕膜T细胞的总数较少，主要是CD4 + Th细胞，还有少量的CD8 + Ts/CTL细胞。早孕期蜕膜CD4 + 和CD8 + T细胞与外周血T细胞细胞表型不一致:CD69和HDL-DR有较强表达，提示孕早期的蜕膜T细胞被局部激活，可能与早孕期母体免疫系统对胚胎的识别有关 [6] 。
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蜕膜T细胞参与了孕早期母体对胚胎免疫耐受的调节。在胚胎死亡的早孕期小鼠蜕膜中，HLA-DR + CD8 + CD3 + T细胞比正常妊娠显著升高 [6] ，提示蜕膜T细胞的过度激活与小鼠早孕期胚胎死亡有关，其原因可能是激活的T细胞增强了蜕膜NK细胞的细胞毒活性。蜕膜T细胞的活性可能受体内雌、孕激素的调节。Vassiliadous等 [13] 发现，CD3 + CD8 + T细胞在绝经期和增生期子宫内膜中有较强的溶细胞活性，但在子宫内膜的分泌期却失去了这种细胞毒作用。提示此时的高雌、孕激素水平可能抑制了CD3 + CD8 + CTL细胞的活性，使带有抗原性的胚胎得以着床。
蜕膜T细胞上的受体类型对T细胞识别胚胎滋养层细胞具有重要意义。一般认为，胚胎滋养层细胞上没有典型的主要组织相容复合物-Ⅰ和-Ⅱ类分子(major histopatiˉbility complex-Ⅰ、Ⅱ，MHC-Ⅰ、-Ⅱ)表达，不能被经典的TCR(α + β + )T细胞识别。但Arck等[14] 发现，TCR(γ + δ + )的某些T细胞亚群却可通过一种不依赖MHC的方式对滋养层细胞作出反应。给具有流产倾向的CBA/J×DBA/2孕鼠在孕早期注射抗-Vγ的单克隆抗体，清除掉TCR(γ + δ + )T细胞的TCR(Vγ + )亚群，可使CBA/J×DBA/2孕鼠的流产率显著下降。Clark等 [15] 的研究进一步证明，引起流产的TCR(γ + δ + )T细胞亚群还要表达另一个NK细胞的标记———asialoGM1 + ，TCR(γ + δ + )asialoGM1 + 的T细胞主要介导Th1免疫，产生肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和γ干扰素(γ-interferon，γ-IFN)等细胞因子。而TCR(γ + δ + )asialoGM1 - 的T细胞主要介导Th2免疫，对妊娠是保护性的。在早孕期给CBA/J×DBA/2孕鼠注射抗-β的H57抗体，减少TCR(α + β + )T细胞，几乎100%引起流产 [16] 。
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1.5 B细胞 是介导体液免疫的主要淋巴细胞，细胞膜上可分为CD5 + B细胞和CD5 - B细胞，前者产生抗体时不依赖T细胞，后者具有T细胞依赖性。B细胞表面有MHC和B7分子的较强表达，具有抗原呈递作用，在T细胞的激活中具有重要作用 [12] 。在习惯性流产患者的蜕膜中，B淋巴细胞的数量比正常妊娠显著升高，其具体作用目前尚不清楚[13] 。
1.6 巨噬细胞 巨噬细胞属单核吞噬细胞系统，有多种表面标志，能分泌多种细胞因子及激素样物质，具有抗感染、抗肿瘤、呈递抗原和免疫调节等作用。蜕膜巨噬细胞数量较少，主要为CD14 + 。Baines [18] 对于大多数大鼠胚胎的研究显示，着床点内的巨噬细胞数量在孕8天后维持较恒定的低水平，但在胚胎吸收的妊娠中，母体蜕膜的巨噬细胞和NK细胞却显著增加。此时的巨噬细胞在体外可被细菌脂多糖诱导，使TNF-α和一氧化氮合成增加，说明巨噬细胞在早孕期流产的大鼠蜕膜中被激活，较高的一氧化氮可直接杀伤早孕期胚胎。提示巨噬细胞可能是母体对胚胎免疫排斥的效应细胞之一。
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1.7 蜕膜绒毛外细胞滋养细胞 虽然绒毛外细胞滋养细胞源于绒毛细胞滋养细胞，但二者表面抗原表达的差异，使得它们形成了两个不同的亚群。绒毛外细胞滋养细胞表达非典型的MHC-Ⅰ抗原—HLA-G及可能是HLA-C样分子。HLA-G抗原的表达有助于抵抗蜕膜NK细胞对绒毛外细胞滋养细胞的细胞毒效应，绒毛滋养细胞MHC-Ⅰ、Ⅱ抗原的表达均为阴性。
2 蜕膜的细胞因子与早期妊娠的免疫调节
母体免疫系统的功能受一系列细胞因子的调节，在早孕期，来自母体蜕膜基质细胞、淋巴细胞和胚胎滋养细胞的多种因子参与了母体对胚胎免疫耐受的调节。
蜕膜的转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能肽，由多种细胞合成，以自分泌或旁分泌的方式刺激或抑制细胞的增殖和分化。在妊娠早期蜕膜内的含量为增生期的5倍 [19] 。妊娠后，TGF-β可刺激子宫蜕膜基质细胞合成细胞外基质蛋白及甲状旁腺样相关蛋白 [20] 。TGF-β对IL- 1和TNF刺激PGE 2 的产物有明显抑制作用。实验证明，习惯性流产的患者，其胎盘附着部位的蜕膜内缺乏能够产生TGF-β 2 的免疫抑制细胞 [21] 。
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母体Th细胞免疫反应的类型由细胞因子决定，Th介导的免疫反应可分为Th1途径的迟发超敏反应和Th2途径的体液免疫反应。Th1途径主要由IL-2、IL-12及IFN-α介导。Lim等 [22]发现，在有多次分娩史妇女的分泌期子宫内膜中，IL-4和IL-6有较强表达，IL-2、IL-12及INF-α却未见明显表达，提示孕早期母体对胚胎的免疫耐受可能主要由Th2途径调节。Tabibzadeh等 [23] 还发现IL-6的表达随月经周期改变，内膜增生期只有微弱表达，分泌期表达最强。胎盘滋养层细胞可表达集落刺激因子(colonial stimulatˉing factor-1，CSF-1)、GM-CSF、TNF-α等细胞因子及其受体 [24] ，提示以上细胞因子对早孕期胚胎滋养层细胞的增殖、分化具有调节作用，可能也参与了子宫局部的免疫调节。
3 粘附分子
粘附分子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质作用的膜表面糖蛋白，主要包括选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族和钙依赖粘附素家族。粘附分子具有多种生物学功能，在免疫细胞的发育、分化，免疫应答与免疫调节，炎症反应，淋巴细胞的再循环等过程中有重要作用。CD11a/CD18、CD11b/CD18及CD11c/CD18均属于白细胞整合素亚家族，具有多种生物学功能，如参与Tc、NK细胞介导的杀伤过程，参与移植物的排斥反应，以及参与Th细胞对外来抗原和丝裂原的增殖反应等 [5] 。
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粘附分子对早孕期的母体免疫功能具有调节作用。Takeshita等 [25] 发现，给CBA/J×DBA/2孕鼠注射抗-细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和白细胞功能相关抗原-1(leukocyte function-associate agtiˉgen-1，LFA-1)的单克隆抗体，可以显著降低其流产率和脾脏NK细胞活性，并发现在这类小鼠的混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte-reaction，MLR)及混合淋巴细胞-胎盘反应(mixed lymphocyte-placenta reaction，MLPR)的培养液中，上清液中的INF-γ也显著降低。提示ICAM-1和LFA-1可能调节NK细胞活性和细胞因子的产生。Savion等 [26] 发现，整合素家族的Mac-1(CD11b/CD18)也参与了孕早期母胎之间的免疫调节，给孕早期小鼠注射Mac抗体可致流产显著增加，但如果在孕晚期注射则无明显的流产效应。
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4 总结
蜕膜对早期妊娠的维持起重要作用。蜕膜不仅有营养功能，而且是发生和影响免疫效应的重要部位，蜕膜免疫细胞及分泌的细胞因子、粘附分子对维持正常的早期妊娠起重要的免疫调节作用。对蜕膜在早期妊娠中免疫调节机制及维持早期妊娠的机制进行研究，对蜕膜细胞进行体外培养，可为开发新型的计划生育药物提供新线索。
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作者单位:210029南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)
(收稿日期:2003-06-19)
(编辑亦 平), 百拇医药(张曙萱)