特异性药物治疗骨关节炎的新进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)13-1190-03
骨关节炎(Osteoarthritis，OA)，又称骨关节病(Osˉteoarthrosis)、退行性关节炎，以关节软骨的缓慢、进行性退化为特征，是最常见的成人慢性关节疾病，其发病率约为人口的9.6% [1] 。OA因其普遍性和致残性，正越来越受到关注。
正常情况下，关节软骨细胞能够合成足够的蛋白多糖等软骨基质，保持软骨正常的生化环境。OA初期，软骨基质合成呈代偿性增加，随疾病进展，基质合成代谢降低，导致基质流失，其中以蛋白多糖代谢失衡最为严重;另外，炎性因子如白介素-1(IL-1)、α-肿瘤坏死因子(TNF-α)表达增加，基质金属蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)合成酶激活，前列腺素E 2 产生 [2] 等因素，加剧了关节结构破坏和进行性退化。
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1 骨关节炎的治疗
OA的治疗包括物理治疗、药物治疗及手术治疗，其中以药物治疗应用最多。治疗OA药物可分为两类 [3] ，即改善症状的快作用药物、改善结构的慢作用药物。
改善症状的快作用药物，又称为非特异性药物，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素等。它们可以快速缓解疼痛，并有抗炎作用。NSAIDs是目前使用最广泛的一类药物，主要是通过抑制受损组织中的环氧酶，减少前列腺素的合成，达到抗炎止痛的目的。近年来，环氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂的出现，减轻了患者的胃肠道不良反应。激素一般行关节腔内注射，1年不超过3～4次。长期服用某些NSAIDs，会导致关节软骨的损伤，加重OA的病理损害，对病情无实质性改善，故NSAIDs的主流治疗地位开始受到质疑 [4] 。
改善结构的慢作用药物，即特异性药物，亦称关节软骨保护性药物，一般起效较慢，包括透明质酸、氨基葡萄糖等。其基本着眼点不在于控制症状，而在于保护关节软骨，防止其结构破坏，对正常关节可减少OA的发生，而对OA关节则可阻滞或减缓疾病的进一步恶化。
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2 骨关节炎的特异性药物治疗
2.1 氨基葡萄糖 关节软骨中有一组重要的物质———蛋白多糖，是软骨基质的主要成分之一，它赋予关节以强度和弹性。在正常情况下，氨基葡萄糖是由葡萄糖转化而来，软骨细胞将之作为前体分子来合成硫酸软骨素、透明质酸、硫酸角质素等聚氨基葡萄糖(GAG)。上述的蛋白多糖即由GAG与核心蛋白连接而成。氨基葡萄糖的分子量为179.19，是一个小分子，极易通过生物膜，一般以硫酸、盐酸、N-乙酰化物的形式存在，它们在胃酸中完全解离，小肠中以氨基葡萄糖原形吸收，一旦被吸收就与最初的酸根无关，表现出相同的体内活性。
OA发生时，关节软骨对“修复板块”GAG的需求，超过了组织自身合成的能力，氨基葡萄糖作为合成GAG的前 体，又能抑制分解软骨的MMP、细胞因子等，欧洲用于临床已20多年，我国也开始用于临床。
2.1.1 作用机制 ①促进软骨中蛋白多糖的合成，修复和重建关节软骨。蛋白多糖合成增加(一般以GAG表示)，表明关节软骨正在进行活跃的修复 [5] 。自1956年瑞典卡罗琳斯卡研究所Lennart Roden首次发表“氨基葡萄糖”可明显增加GAG之一———硫酸软骨素的合成以来，诸多实验证实了氨基葡萄糖能刺激GAG的合成 [6] 。最近Theodore等报道 [5]，口服盐酸氨基葡萄糖8周，能修复幼兔关节软骨的急性损伤，不仅显著增加GAG的合成、基本恢复软骨表面的蛋白多糖丢失，而且完全重建了软骨厚度。②抑制MMP、磷脂酶A 2 (PLA 2 )活性，阻断IL-1β的抑制作用，阻止NO及超氧化物自由基产生，阻止软骨进一步退化[7～9] 。软骨退化与MMP、IL-1等密切相关，MMP如基质降解酶、胶原酶的激活导致软骨基质的降解;PLA 2 参与介导IL-1，激活胶原酶;IL-1促进MMP的合成和激活，诱导前列腺素E2 、NO产生，抑制蛋白多糖合成;NO及超氧化物自由基抑制软骨基质的合成代谢，促进分解代谢。氨基葡萄糖能显著地抑制MMP活性，抑制IL-1β活性，阻止LPS、rhIL-1β诱导的NO产生，抑制大鼠巨噬细胞超氧化物自由基的产生，抑制OA患者软骨细胞PLA 2 和胶原酶的活性，阻断软骨的退行性改变。③增加软骨细胞与纤连蛋白的粘附，促进蛋白激酶C产生，促进关节软骨的修复 [10] 。OA与软骨细胞修复能力减弱，对纤连蛋白的粘附下降，软骨细胞不能迁移到受损部位有关。软骨细胞与基质成分的相互粘附，如纤连蛋白，玻璃连接蛋白，血小板反应素，胶原蛋白等，是组织修复和细胞转移过程中的关键因素。蛋白激酶C能阻断IL-1对蛋白多糖合成的抑制作用，参与细胞粘附。体外应用氨基葡萄糖显著增加蛋白质合成、促进蛋白激酶C产生，显著提高OA软骨细胞对纤连蛋白的粘附作用，促进软骨的修复和再生。④抗炎作用 [11] 。氨基葡萄糖能抑制角叉菜胶、右旋糖酐、甲醛诱导的大鼠足肿胀，对角叉菜胶、甲醛、醋酸等诱导的大鼠浆膜炎、毛细血管通透性增加有保护作用;对炎性介质如缓激肽、5-羟色胺、组胺诱导的水肿无效。
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2.1.2 临床研究 自1969年在德国开始氨基葡萄糖的临床研究以来，众多文献证明:氨基葡萄糖在治疗OA时可缓解关节疼痛、肿胀，提高关节活动性，具良好的安全性。Towheed [12] 等对随机、对照临床试验(RCT)作了综述，结果表明:有16个RCT显示了氨基葡萄糖在治疗骨关节炎中的有效性和安全性。13个RCT是同安慰剂对照，12个RCT报告疗效明显，1个显示无效;另有4个RCT同目前常用的NSAID相比，其中2个RCT显示氨基葡萄糖的作用优于后者，另2个作用相似。其胃肠道副反应明显小于NSAIDs，而与安慰剂无差别。一项由212例膝OA病人参与的3年期RCT中 [13] ，显示氨基葡萄糖明显的软骨保护作用:氨基葡萄糖组患者的X线显示其关节间隙维持不变，对照组的关节间隙呈显著意义的进行性狭窄。氨基葡萄糖很可能正向改变OA的进程。
2.2 透明质酸 透明质酸是关节滑液的主要成分，维持滑液的弹性和粘性，是N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸组成的大分子GAG。外源性透明质酸可覆盖于软骨和滑膜表面，重新形成正常的生理屏障，并且提高滑液粘滞度，降低软骨与滑膜间的摩擦;促进滑液中透明质酸的合成，促进蛋白多糖的合成;能抑制OA滑液中IL-1β和MMP的表达，但不影响关节软骨中MMP的表达;抑制前列腺素E 2 的产生;抑制痛觉神经传导，屏障炎性介质的释放与扩散，降低痛觉敏感性[14] 。近来有人报道 [15] 透明质酸、肝素、硫酸软骨素等关节腔内注射可能为类风湿性关节炎的潜在诱因，尚需更多试验加以佐证。
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透明质酸用于OA治疗时行关节腔内注射，可缓解关节疼痛、提高关节灵活性，有抗炎作用，具良好的安全性，我国、欧洲、美国均已用于临床。临床研究结果表明:透明质酸与标准的NSAIDs的治疗作用相似，显著减轻疼痛。在2个设计完善的RCT中，透明质酸组明显比生理盐水组有效 [16，17] 。透明质酸疗法表现出相当的安全性，最常见的不良反应是注射局部的疼痛和肿胀，罕见有假痛风和过敏反应。
2.3 硫酸软骨素 硫酸软骨素是软骨基质中含量最多的一种GAG，是由N-乙酰氨基半乳糖和葡萄糖醛酸组成的长链聚合物，分子量大，易在胃肠道中水解，作为软骨基质的重要成分，与氨基葡萄糖有着相似的作用机理。它的作用机理包括抗炎、促进基质中蛋白多糖的合成，减少其丢失，与氨基葡萄糖合用能维持基质正常的代谢过程，延缓关节软骨的退行性改变[18] 。一些临床研究表明:硫酸软骨素能缓解轻度至中度的OA症状，在减轻疼痛方面优于安慰剂组，与NSAIDs一致，且表现出良好的安全性。一项42例病人的初步研究表明 [19]:OA患者接受1年的治疗后，数字化成像分析系统显示，硫酸软骨素组的胫骨和股骨之间的关节间隙稳定，而安慰剂组的关节间隙有变窄趋势，提示其可能延缓OA软骨的退变。硫酸软骨素真正用于OA临床尚需时日，而氨基葡萄糖与硫酸软骨素合用是否比单独应用更有效，也缺乏足够证据 [20] 。
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3 骨关节炎治疗的展望
目前认为OA发病机制包括多种原因:机械性、生化改变、基因遗传因素等，很难确定一个单一的靶点。在关节软骨退化的过程中，MMP、IL-1、TNF-α、NO等因子起着重要的破坏作用，药物干预的目标在于阻滞和逆转关节结构的破坏，使关节保持正常的动态平衡。今后治疗骨关节炎的策略可从以下几个方面考虑:金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、启动软骨细胞修复和软骨生长的刺激剂、细胞因子抑制剂、NO合成酶抑制剂等。另外，利用生物材料进行关节重塑，如软骨细胞移植、骨髓基质干细胞移植、自/异体骨软骨移植、可降解的人工支架再造关节等组织工程和外科手段，也为OA的治疗提供了将来应用的可能性。
近来，OA的基因治疗是发展很快、极有前途的一个领域。同其它疾病的基因治疗相似，OA的基因治疗主要应用重组的腺病毒作为载体，将所需的基因导入体内。腺病毒是目前所发现的基因治疗的良好载体之一，它的优点是:高滴度重组性，并可转染体内多种细胞。目前，在全世界已有 近百个临床试验应用腺病毒作为基因治疗的载体，超过了所有的人基因治疗例数总量的20%，此种技术近来也正逐步被用于RA和OA的治疗中 [21] 。OA基因治疗所导入的因子，可包括拮抗MMP本身或抑制MMP基因上调的细胞因子，拮抗IL-1和TNF基因片段，或TGF-β生长因子片段，以此来建立长期、稳定的MMP基因表达抑制，同时支持软骨基质生物合成的基因表达。最新的研究表明 [22] :在马OA模型的关节腔内转染IL-1受体拮抗基因，使临床参数如疼痛和活动能力、关节软骨的保护等得到显著改善;英国Bristol University的Kafienah和他的同事，在新近的一个“组织工程和基因疗法结合求证软骨退化的抑制”实验中 [23] ，将TIMP-1转染至组织工程的软骨中，结果显示TIMP-1可稳定表达，并且拮抗IL-1的分解作用;同时，MMP活性降至基础水平，Ⅱ型胶原丢失减少，可能对软骨的蛋白多糖起保护作用。现今科学家们的努力方向是:制造出更为高效的重组腺病毒以提高治疗效果。而根据目前的发展状态，基因疗法在人体关节炎治疗中还相当有限。其中主要的问题有:导入基因在相关组织中的表达时间偏短，重复给药困难，可能引发局部或全身炎症反应;其次，自1999年1例患者因接受大剂量重组腺病毒引起死亡后，对其安全性需重新评估;而且，当前所用的载体仍局限于局部的、急性的治疗。即使如此，OA的基因治疗仍是一个崭新的领域，其前景值得期待。
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参考文献
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作者单位:1 100035北京中远威药业有限公司医学部
2 北京协和医院骨科
(编辑 清泉), http://www.100md.com(娄晓芬)
骨关节炎(Osteoarthritis，OA)，又称骨关节病(Osˉteoarthrosis)、退行性关节炎，以关节软骨的缓慢、进行性退化为特征，是最常见的成人慢性关节疾病，其发病率约为人口的9.6% [1] 。OA因其普遍性和致残性，正越来越受到关注。
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OA的治疗包括物理治疗、药物治疗及手术治疗，其中以药物治疗应用最多。治疗OA药物可分为两类 [3] ，即改善症状的快作用药物、改善结构的慢作用药物。
改善症状的快作用药物，又称为非特异性药物，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素等。它们可以快速缓解疼痛，并有抗炎作用。NSAIDs是目前使用最广泛的一类药物，主要是通过抑制受损组织中的环氧酶，减少前列腺素的合成，达到抗炎止痛的目的。近年来，环氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂的出现，减轻了患者的胃肠道不良反应。激素一般行关节腔内注射，1年不超过3～4次。长期服用某些NSAIDs，会导致关节软骨的损伤，加重OA的病理损害，对病情无实质性改善，故NSAIDs的主流治疗地位开始受到质疑 [4] 。
改善结构的慢作用药物，即特异性药物，亦称关节软骨保护性药物，一般起效较慢，包括透明质酸、氨基葡萄糖等。其基本着眼点不在于控制症状，而在于保护关节软骨，防止其结构破坏，对正常关节可减少OA的发生，而对OA关节则可阻滞或减缓疾病的进一步恶化。
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2 骨关节炎的特异性药物治疗
2.1 氨基葡萄糖 关节软骨中有一组重要的物质———蛋白多糖，是软骨基质的主要成分之一，它赋予关节以强度和弹性。在正常情况下，氨基葡萄糖是由葡萄糖转化而来，软骨细胞将之作为前体分子来合成硫酸软骨素、透明质酸、硫酸角质素等聚氨基葡萄糖(GAG)。上述的蛋白多糖即由GAG与核心蛋白连接而成。氨基葡萄糖的分子量为179.19，是一个小分子，极易通过生物膜，一般以硫酸、盐酸、N-乙酰化物的形式存在，它们在胃酸中完全解离，小肠中以氨基葡萄糖原形吸收，一旦被吸收就与最初的酸根无关，表现出相同的体内活性。
OA发生时，关节软骨对“修复板块”GAG的需求，超过了组织自身合成的能力，氨基葡萄糖作为合成GAG的前 体，又能抑制分解软骨的MMP、细胞因子等，欧洲用于临床已20多年，我国也开始用于临床。
2.1.1 作用机制 ①促进软骨中蛋白多糖的合成，修复和重建关节软骨。蛋白多糖合成增加(一般以GAG表示)，表明关节软骨正在进行活跃的修复 [5] 。自1956年瑞典卡罗琳斯卡研究所Lennart Roden首次发表“氨基葡萄糖”可明显增加GAG之一———硫酸软骨素的合成以来，诸多实验证实了氨基葡萄糖能刺激GAG的合成 [6] 。最近Theodore等报道 [5]，口服盐酸氨基葡萄糖8周，能修复幼兔关节软骨的急性损伤，不仅显著增加GAG的合成、基本恢复软骨表面的蛋白多糖丢失，而且完全重建了软骨厚度。②抑制MMP、磷脂酶A 2 (PLA 2 )活性，阻断IL-1β的抑制作用，阻止NO及超氧化物自由基产生，阻止软骨进一步退化[7～9] 。软骨退化与MMP、IL-1等密切相关，MMP如基质降解酶、胶原酶的激活导致软骨基质的降解;PLA 2 参与介导IL-1，激活胶原酶;IL-1促进MMP的合成和激活，诱导前列腺素E2 、NO产生，抑制蛋白多糖合成;NO及超氧化物自由基抑制软骨基质的合成代谢，促进分解代谢。氨基葡萄糖能显著地抑制MMP活性，抑制IL-1β活性，阻止LPS、rhIL-1β诱导的NO产生，抑制大鼠巨噬细胞超氧化物自由基的产生，抑制OA患者软骨细胞PLA 2 和胶原酶的活性，阻断软骨的退行性改变。③增加软骨细胞与纤连蛋白的粘附，促进蛋白激酶C产生，促进关节软骨的修复 [10] 。OA与软骨细胞修复能力减弱，对纤连蛋白的粘附下降，软骨细胞不能迁移到受损部位有关。软骨细胞与基质成分的相互粘附，如纤连蛋白，玻璃连接蛋白，血小板反应素，胶原蛋白等，是组织修复和细胞转移过程中的关键因素。蛋白激酶C能阻断IL-1对蛋白多糖合成的抑制作用，参与细胞粘附。体外应用氨基葡萄糖显著增加蛋白质合成、促进蛋白激酶C产生，显著提高OA软骨细胞对纤连蛋白的粘附作用，促进软骨的修复和再生。④抗炎作用 [11] 。氨基葡萄糖能抑制角叉菜胶、右旋糖酐、甲醛诱导的大鼠足肿胀，对角叉菜胶、甲醛、醋酸等诱导的大鼠浆膜炎、毛细血管通透性增加有保护作用;对炎性介质如缓激肽、5-羟色胺、组胺诱导的水肿无效。
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2.1.2 临床研究 自1969年在德国开始氨基葡萄糖的临床研究以来，众多文献证明:氨基葡萄糖在治疗OA时可缓解关节疼痛、肿胀，提高关节活动性，具良好的安全性。Towheed [12] 等对随机、对照临床试验(RCT)作了综述，结果表明:有16个RCT显示了氨基葡萄糖在治疗骨关节炎中的有效性和安全性。13个RCT是同安慰剂对照，12个RCT报告疗效明显，1个显示无效;另有4个RCT同目前常用的NSAID相比，其中2个RCT显示氨基葡萄糖的作用优于后者，另2个作用相似。其胃肠道副反应明显小于NSAIDs，而与安慰剂无差别。一项由212例膝OA病人参与的3年期RCT中 [13] ，显示氨基葡萄糖明显的软骨保护作用:氨基葡萄糖组患者的X线显示其关节间隙维持不变，对照组的关节间隙呈显著意义的进行性狭窄。氨基葡萄糖很可能正向改变OA的进程。
2.2 透明质酸 透明质酸是关节滑液的主要成分，维持滑液的弹性和粘性，是N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸组成的大分子GAG。外源性透明质酸可覆盖于软骨和滑膜表面，重新形成正常的生理屏障，并且提高滑液粘滞度，降低软骨与滑膜间的摩擦;促进滑液中透明质酸的合成，促进蛋白多糖的合成;能抑制OA滑液中IL-1β和MMP的表达，但不影响关节软骨中MMP的表达;抑制前列腺素E 2 的产生;抑制痛觉神经传导，屏障炎性介质的释放与扩散，降低痛觉敏感性[14] 。近来有人报道 [15] 透明质酸、肝素、硫酸软骨素等关节腔内注射可能为类风湿性关节炎的潜在诱因，尚需更多试验加以佐证。
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透明质酸用于OA治疗时行关节腔内注射，可缓解关节疼痛、提高关节灵活性，有抗炎作用，具良好的安全性，我国、欧洲、美国均已用于临床。临床研究结果表明:透明质酸与标准的NSAIDs的治疗作用相似，显著减轻疼痛。在2个设计完善的RCT中，透明质酸组明显比生理盐水组有效 [16，17] 。透明质酸疗法表现出相当的安全性，最常见的不良反应是注射局部的疼痛和肿胀，罕见有假痛风和过敏反应。
2.3 硫酸软骨素 硫酸软骨素是软骨基质中含量最多的一种GAG，是由N-乙酰氨基半乳糖和葡萄糖醛酸组成的长链聚合物，分子量大，易在胃肠道中水解，作为软骨基质的重要成分，与氨基葡萄糖有着相似的作用机理。它的作用机理包括抗炎、促进基质中蛋白多糖的合成，减少其丢失，与氨基葡萄糖合用能维持基质正常的代谢过程，延缓关节软骨的退行性改变[18] 。一些临床研究表明:硫酸软骨素能缓解轻度至中度的OA症状，在减轻疼痛方面优于安慰剂组，与NSAIDs一致，且表现出良好的安全性。一项42例病人的初步研究表明 [19]:OA患者接受1年的治疗后，数字化成像分析系统显示，硫酸软骨素组的胫骨和股骨之间的关节间隙稳定，而安慰剂组的关节间隙有变窄趋势，提示其可能延缓OA软骨的退变。硫酸软骨素真正用于OA临床尚需时日，而氨基葡萄糖与硫酸软骨素合用是否比单独应用更有效，也缺乏足够证据 [20] 。
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目前认为OA发病机制包括多种原因:机械性、生化改变、基因遗传因素等，很难确定一个单一的靶点。在关节软骨退化的过程中，MMP、IL-1、TNF-α、NO等因子起着重要的破坏作用，药物干预的目标在于阻滞和逆转关节结构的破坏，使关节保持正常的动态平衡。今后治疗骨关节炎的策略可从以下几个方面考虑:金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、启动软骨细胞修复和软骨生长的刺激剂、细胞因子抑制剂、NO合成酶抑制剂等。另外，利用生物材料进行关节重塑，如软骨细胞移植、骨髓基质干细胞移植、自/异体骨软骨移植、可降解的人工支架再造关节等组织工程和外科手段，也为OA的治疗提供了将来应用的可能性。
近来，OA的基因治疗是发展很快、极有前途的一个领域。同其它疾病的基因治疗相似，OA的基因治疗主要应用重组的腺病毒作为载体，将所需的基因导入体内。腺病毒是目前所发现的基因治疗的良好载体之一，它的优点是:高滴度重组性，并可转染体内多种细胞。目前，在全世界已有 近百个临床试验应用腺病毒作为基因治疗的载体，超过了所有的人基因治疗例数总量的20%，此种技术近来也正逐步被用于RA和OA的治疗中 [21] 。OA基因治疗所导入的因子，可包括拮抗MMP本身或抑制MMP基因上调的细胞因子，拮抗IL-1和TNF基因片段，或TGF-β生长因子片段，以此来建立长期、稳定的MMP基因表达抑制，同时支持软骨基质生物合成的基因表达。最新的研究表明 [22] :在马OA模型的关节腔内转染IL-1受体拮抗基因，使临床参数如疼痛和活动能力、关节软骨的保护等得到显著改善;英国Bristol University的Kafienah和他的同事，在新近的一个“组织工程和基因疗法结合求证软骨退化的抑制”实验中 [23] ，将TIMP-1转染至组织工程的软骨中，结果显示TIMP-1可稳定表达，并且拮抗IL-1的分解作用;同时，MMP活性降至基础水平，Ⅱ型胶原丢失减少，可能对软骨的蛋白多糖起保护作用。现今科学家们的努力方向是:制造出更为高效的重组腺病毒以提高治疗效果。而根据目前的发展状态，基因疗法在人体关节炎治疗中还相当有限。其中主要的问题有:导入基因在相关组织中的表达时间偏短，重复给药困难，可能引发局部或全身炎症反应;其次，自1999年1例患者因接受大剂量重组腺病毒引起死亡后，对其安全性需重新评估;而且，当前所用的载体仍局限于局部的、急性的治疗。即使如此，OA的基因治疗仍是一个崭新的领域，其前景值得期待。
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作者单位:1 100035北京中远威药业有限公司医学部
2 北京协和医院骨科
(编辑 清泉), http://www.100md.com(娄晓芬)