严重创伤患者血清一氧化氮浓度变化与创伤后多器官功能障碍综合征的关系
【摘要】 目的 探讨一氧化氮(NO)在创伤后多器官功能障碍综合征(MODS)发生发展中的可能作用与机制。方法 采用硝酸还原酶法动态检测83例严重创伤患者间血清NO浓度变化，比较分析MODS与非MODS组间、MODS患者存活组与死亡组间血清NO水平的差异。结果 (1)与正常对照组相比，非MODS组与MODS组血清NO峰值浓度(μmol/L)均明显升高(P<0.01)，MODS组与非MODS组间也有明显差异(P<0.01)，MODS患者死亡组较存活组更高(P<0.01)。(2)动态观察显示，严重创伤患者无论是否并发MODS，其血清NO浓度变化于伤后第1天即见升高，但非MODS组升高幅度小且于3～5天即恢复，而MODS组升高幅度较大且持续时间较长，峰值出现于MODS发生后第1天并持续到病情得以控制时才见下降，死亡组升高幅度更大并一直保持在峰值水平;(3)取血清NO浓度150μmol/L和240μmol/L为界限对比分析显示:严重创伤后血清NO浓度>150μmol组MODS发生率较对照组显著增高(P<0.01)、创伤后MODS患者血清NO浓度>240μmol/L组住院病死率均较对照组显著增高(P<0.01)。结论 血清NO浓度升高参与了创伤后MODS的发生、发展过程;检测血清NO水平可以作为评估创伤后MODS发生、病情程度及预后的一项参考指标。
, 百拇医药
关键词 一氧化氮(NO) 创伤和损伤 全身炎症反应综合征(SIRS) 代偿性抗炎反应综合征(CARS) 多器官功能障碍综合征(MODS)
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)13-1165-04
Change of nitric oxide serum level and post-traumatic multiple
organ dysfunction syndrome in severely traumatic patients
He Zhenyang，Yin Hongmei，Su Zhetan，et al.
Hainan Provincial People’s Hospital，Haikou570311.
, 百拇医药
【Abstract】 Objective To study the effect of nitric oxide(NO)in the mechanism of post-traumatic multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Methods 83serious traumatic cases were divided into MODS group(n=37)or Non-MODS group(n=46)in all cases and survival group(n=18)or death group(n=18)in MODS patients acˉcording to the occurrence of MODS and death after trauma.Serum NO Level was tested by convention nitrate reductase method and operated by the same lab technician.Results (1)Compared with normal group，serum NO peak concenˉtration(μmol/L)increased obviously both in MODS and Non-MODS groups(P<0.01)，and the difference between MODS group with Non-MODS group was obvious(P<0.01).The level in MODS death group was higher than that of MODS survival group(P<0.01).(2)Dynamic observation showed that the levels of serumNO and TNF-αrose in the first day after trauma，whether MODS occurred or not after serious trauma.However，the peak value of NO and TNF-αlevels in Non-MODS group lasted for a comparatively shorter time and gradually recovered in3～5days.In MODS group，the peak value appeared in the first day of MODS occurrence，which lasted for a comparatively longer time and decreased until situation was controlled.The peak value were persisted high in the death group.(3)The MODS occurˉrence rate of NO>150μmol/L groupwas obviously higher than that of NO≤150μmol/L group.In MODS cases，the mortality of NO>240μmol/L group was significantly higher than that of NO≤240mol/L group.Conclusion Unusual raise of serum NO level is closely related to occurrenceand prognosis of post-traumatic MODS.
, 百拇医药
Key words nitric oxide(NO) wounds and injuries systemic inflammation response syndrome(SIRS) comˉpensatory anti-inflammatory response syndrome(CARS)multiple organ dysfunction syndrome(MODS)
创伤后多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfuncˉtion syndrome，MODS)是由创伤引起的2个或2个以上系统器官同时或序贯性功能障碍，其发病机制复杂，至今尚未最后阐明 [1～3] 。目前对MODS发病机制较为一致的看法是 [3～5] :创伤刺激机体发生全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome，SIRS)和代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，两者的失衡引起全身炎症性破坏，最终导致MODS。近年来的一些研究认为 [3，6] :NO是炎症反应中炎症介质“瀑布样连锁反应”的最终共同介质之一，既参与机体炎症反应，在SIRS中具有举足轻重的作用，又介导以CARS为主要特征的免疫功能低下，增加机体对感染的易感性，因此被认为与MODS的发生发展密切相关。然而，有关MODS发病机制中NO作用研究的许多结论出入较大甚至相互矛盾 [7，8] 。为此，我们通过动态观察83例严重创伤患者血清NO浓度变化，进一步探讨其在创伤后MODS发生发展的作用，为NO的临床应用提供依据。
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1 资料与方法
1.1 研究对象 83例观察对象系入住我院综合性ICU接受加强治疗的严重创伤患者，男70例，女13例，年龄12～74岁(平均45.8±18.19岁)。入住ICU后24h APACHEⅡ评分7～35(平均14.9±10.1)。66.27%(55例)为车祸伤，27.71%(23例)为择期手术创伤，6.02%(5例)为其他伤。住院期间发生MODS者37例(44.58%)，其中死亡18例，分别占全组病例的21.69%和MODS组的48.65%。选择30例无慢性炎症及免疫性疾病的健康成人为正常对照组。各组间性别与年龄无统计学差异(表1);MODS组与非MODS组间APACHEⅡ评分均值差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。
表1 各组间性别、年龄和APACHEⅡ评分均值比较 略
1.2 研究方法
1.2.1 收集临床实验资料，评估器官功能状态 患者入住ICU后每天观察并收集临床与实验室资料，及时评估患者各系统器官功能状态，判断有无MODS发生;创伤后MODS诊断采用修正的Fry-MODS诊断标准 [9] 。
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1.2.2 标本收集与准备 病人入住ICU后及MODS诊断成立后第1、3、5、7天及病情控制或死亡前各抽取静脉血一次，分离血清置-40℃冰箱保存以备同批检测。
1.2.3 分组 83例观察对象按观察期间MODS出现与否、MODS组中存活与死亡等情况自然形成的队列获得如下分组:非MODS组(n=46)和MODS组(n=37)，MODS组又分为存活组(n=19)和死亡组(n=18)。
1.2.4 血清NO浓度(μmol/L)测定 采用目前常用的硝酸还原酶法 [10] ，用硝酸还原酶特异性地将NO -3 还原为NO -2 ，再通过其显色深浅，在540nm波长处测吸光值，并按下式计算血清NO浓度:NO(μmol/L)=(样品吸光值÷标准管吸光值)×100。试剂盒由南京聚力生物医学工程研究所提供，由同一个实验员操作。
1.2.5 结果分析与统计学处理方法 计量资料以均数±标准差(X±s)表示，计数资料以%表示。比较分析MODS与非MODS组间、MODS患者存活与死亡组间血清NO水平的差异有无显著性，应用SAS(V8.1)统计软件做方差分析、SNK-q检验、t检验和X 2 检验，设P<0.05为差异有显著性。
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2 结果
各组血清NO检测结果及不同血清NO浓度组MODS发生与死亡情况见表2～8。
表2 各组血清NO峰值水平比较(X±s)略
表3 MODS患者存活组与死亡组间血清NO峰值水平比较(X±s)略
表4 非MODS组血清NO动态观察结果 (X±s)略
表5 MODS组血清NO动态观察结果(X±s)略
表6 MODS患者存活与死亡组间血清NO动态观察结果(X±s)略
表7 血清NO峰值≤150μmol/L与>150μmol/L组间MODS发生情况比较 例(%)略
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表8 MODS患者血清NO峰值≤240μmol/L与>240μmol/L 组间病死率比较 例(%)略
表2、3显示:与正常对照组相比，非MODS组与MODS组血清NO峰值水平均明显升高(P分别<0.05和0.01)，而且MODS组与非MODS组间以及MODS患者死亡组与存活组间也有明显差异(P<0.01);表4、5、6显示:严重创伤患者不论是否发生MODS，其血清NO浓度变化于创伤后第1天即出现，但非MODS组升高幅度较小且于3～5天后即恢复，而MODS组升高幅度较大且持续时间较长，峰值浓度于MODS后第1天出现，直到病情得到控制时才见恢复，死亡组升高幅度更大且一直保持在峰值水平;表7、8显示严重创伤后血清NO浓度越高，其MODS发生率与病死率也越高。
3 讨论
据报道 [3，11～13] ，创伤后MODS的发生率约为10%～40%，但一旦发生MODS，则病死率高达45%～100%，已经成为当前危重病医学面临的最大挑战和全球性研究热点。本组资料也显示严重创伤后MODS的高发病率(44.58%)和并发MODS后的高病死率(48.65%)。
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创伤应激、休克和再灌注损伤、感染等是创伤后MODS的主要致病原因，三者都能引起机体全身炎症反应。适当的应激反应对机体具有保护作用，但严重创伤后，常常由于上述三种致病因素的协同作用使机体正常调节机制失灵，免疫炎症反应紊乱，造成大量的有害介质释放，并通过级联放大效应使炎症反应不断加剧，导致组织器官损害加重和MODS发生 [11] ，NO即为近年来倍受关注的炎症介质“瀑布样连锁反应”的最终共同介质之一 [3] 。
已有研究报告 [6，14] ，机体遭受创伤、休克、再灌注损伤和感染等刺激后早期(约4～8h)，内源性NO合成下降，之后则出现NO的大量合成并可能导致多器官损害。本文研究结果显示:严重创伤患者血清NO峰值水平均明显升高，创伤后MODS组的峰值较非MODS组升高更为突出(表2、3)。动态观察显示:严重创伤患者无论有无并发MODS，其血清NO浓度变化于创伤后第1天就出现，但非MODS组峰值持续时间短，一般于第3～5天就逐渐恢复正常，而MODS组的峰值出现在MODS发生后第1天且持续时间较长，直到病情被控制时才见改善;18例死亡患者均出现MODS，其血清NO浓度一直保持在峰值水平(表4、5、6)。取血清NO浓度>150μmol/L和>240μmol/L为界限对比分析发现:严 重创伤后血清NO浓度>150μmol/L组MODS发生率、创伤后MODS患者血清NO浓度>240μmol/L组住院病死率均较对照组显著增高(表7、8)。提示血清NO浓度升高参与了创伤后MODS的发生、发展过程且与预后密切相关，与有关文献报告一致 [15～17] 。但本文资料未能显示出创伤后早期血清NO浓度的降低，原因可能为患者入院时的病理生理过程已经超出了早期阶段。
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NO是机体内重要的信使分子、效应分子和免疫调节分子的观点已为学术界所广泛接受 [7，18] 。生理情况下由结构型NOS(cNOS)催化生成的少量NO参与血管和气管平滑肌的舒张、中枢和自律神经的传递、细菌的杀菌、肿瘤细胞的溶解、内分泌激素的释放、机体免疫防御、吸收功能的调节等过程 [7] ;严重创伤后由诱导型NOS(iNOS)合成的大量NO在局部可以发挥抗炎和杀菌等保护性作用，而在全身则可能导致机体自身性破坏 [3] 。有关创伤后iNOS基因的异常表达机制目前被认为与TNF-α等炎症介质的大量分泌有关 [8] ，而高浓度NO引发多器官损害的病理机制则被认为是其表现出的细胞毒作用 [12，19] 。
小结:本研究结果提示，血清NO浓度升高参与了创伤后MODS的发生、发展过程，检测血清NO水平可以作为评估创伤后MODS发生、病情程度及预后的一项参考指标。有关NO在创伤后MODS发病中的确切机制以及在严重创伤后如何调控NO水平等问题仍有待进一步深入研究。
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参考文献
1 Beal AL，Cerra FB.Multiple Organ Failure Syndrome in the1990s.JAˉMA，1994，271(3):226-233.
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3 邱海波，陈德昌.一氧化氮生物作用的两面性与多器官功能障碍综合征.基础医学与临床，1998，18(1):11-14.
4 裴凌，金镇，王俊科，等.感染休克病人中一氧化氮和乳酸浓度的变化.中华麻醉学杂志，1997，17(6):361-363.
5 Bone RC，Grodzin CJ，Balk RA.Sepsis:ANewHypothesis for Pathogenˉesis of the Disease Process.Chest，1997，112(1):235-243.
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6 陈澍，翁心华.一氧化氮在多系统器官功能衰竭中的作用.中华传染病杂志，1997，15(1):54-56.
7 李建文，解庆华，邹全明.一氧化氮(NO)临床研究现状及展望.国外医学·临床生化学与检验学分册，1999，20(2):61-63.
8 Zhang HB，Rogiers P，Friedman G，et al.Effects of Nitric Oxide Donor SIN-1on Oxygen Availability and Regional Blood Flow During Endoˉtoxic shock.Arch Surg，1996，131:767-774.
9 邱海波，周韶霞.多器官功能障碍综合征现代治疗，北京:人民军医出版社，2001，20-29.
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14 张银中，徐惠芳.一氧化氮在炎症反应中的作用.国外医学·麻醉学与复苏分册，1997，18(1):1-4.
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19 王立明，郑灵，何振平.一氧化氮对肿瘤细胞生长的影响.国外医学·临床生化学与检验学分册，1997，18(6):266-269.
作者单位:570311海南省人民医院
(编辑 使臻), 百拇医药
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关键词 一氧化氮(NO) 创伤和损伤 全身炎症反应综合征(SIRS) 代偿性抗炎反应综合征(CARS) 多器官功能障碍综合征(MODS)
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)13-1165-04
Change of nitric oxide serum level and post-traumatic multiple
organ dysfunction syndrome in severely traumatic patients
He Zhenyang，Yin Hongmei，Su Zhetan，et al.
Hainan Provincial People’s Hospital，Haikou570311.
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【Abstract】 Objective To study the effect of nitric oxide(NO)in the mechanism of post-traumatic multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Methods 83serious traumatic cases were divided into MODS group(n=37)or Non-MODS group(n=46)in all cases and survival group(n=18)or death group(n=18)in MODS patients acˉcording to the occurrence of MODS and death after trauma.Serum NO Level was tested by convention nitrate reductase method and operated by the same lab technician.Results (1)Compared with normal group，serum NO peak concenˉtration(μmol/L)increased obviously both in MODS and Non-MODS groups(P<0.01)，and the difference between MODS group with Non-MODS group was obvious(P<0.01).The level in MODS death group was higher than that of MODS survival group(P<0.01).(2)Dynamic observation showed that the levels of serumNO and TNF-αrose in the first day after trauma，whether MODS occurred or not after serious trauma.However，the peak value of NO and TNF-αlevels in Non-MODS group lasted for a comparatively shorter time and gradually recovered in3～5days.In MODS group，the peak value appeared in the first day of MODS occurrence，which lasted for a comparatively longer time and decreased until situation was controlled.The peak value were persisted high in the death group.(3)The MODS occurˉrence rate of NO>150μmol/L groupwas obviously higher than that of NO≤150μmol/L group.In MODS cases，the mortality of NO>240μmol/L group was significantly higher than that of NO≤240mol/L group.Conclusion Unusual raise of serum NO level is closely related to occurrenceand prognosis of post-traumatic MODS.
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Key words nitric oxide(NO) wounds and injuries systemic inflammation response syndrome(SIRS) comˉpensatory anti-inflammatory response syndrome(CARS)multiple organ dysfunction syndrome(MODS)
创伤后多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfuncˉtion syndrome，MODS)是由创伤引起的2个或2个以上系统器官同时或序贯性功能障碍，其发病机制复杂，至今尚未最后阐明 [1～3] 。目前对MODS发病机制较为一致的看法是 [3～5] :创伤刺激机体发生全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome，SIRS)和代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，两者的失衡引起全身炎症性破坏，最终导致MODS。近年来的一些研究认为 [3，6] :NO是炎症反应中炎症介质“瀑布样连锁反应”的最终共同介质之一，既参与机体炎症反应，在SIRS中具有举足轻重的作用，又介导以CARS为主要特征的免疫功能低下，增加机体对感染的易感性，因此被认为与MODS的发生发展密切相关。然而，有关MODS发病机制中NO作用研究的许多结论出入较大甚至相互矛盾 [7，8] 。为此，我们通过动态观察83例严重创伤患者血清NO浓度变化，进一步探讨其在创伤后MODS发生发展的作用，为NO的临床应用提供依据。
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1 资料与方法
1.1 研究对象 83例观察对象系入住我院综合性ICU接受加强治疗的严重创伤患者，男70例，女13例，年龄12～74岁(平均45.8±18.19岁)。入住ICU后24h APACHEⅡ评分7～35(平均14.9±10.1)。66.27%(55例)为车祸伤，27.71%(23例)为择期手术创伤，6.02%(5例)为其他伤。住院期间发生MODS者37例(44.58%)，其中死亡18例，分别占全组病例的21.69%和MODS组的48.65%。选择30例无慢性炎症及免疫性疾病的健康成人为正常对照组。各组间性别与年龄无统计学差异(表1);MODS组与非MODS组间APACHEⅡ评分均值差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。
表1 各组间性别、年龄和APACHEⅡ评分均值比较 略
1.2 研究方法
1.2.1 收集临床实验资料，评估器官功能状态 患者入住ICU后每天观察并收集临床与实验室资料，及时评估患者各系统器官功能状态，判断有无MODS发生;创伤后MODS诊断采用修正的Fry-MODS诊断标准 [9] 。
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1.2.2 标本收集与准备 病人入住ICU后及MODS诊断成立后第1、3、5、7天及病情控制或死亡前各抽取静脉血一次，分离血清置-40℃冰箱保存以备同批检测。
1.2.3 分组 83例观察对象按观察期间MODS出现与否、MODS组中存活与死亡等情况自然形成的队列获得如下分组:非MODS组(n=46)和MODS组(n=37)，MODS组又分为存活组(n=19)和死亡组(n=18)。
1.2.4 血清NO浓度(μmol/L)测定 采用目前常用的硝酸还原酶法 [10] ，用硝酸还原酶特异性地将NO -3 还原为NO -2 ，再通过其显色深浅，在540nm波长处测吸光值，并按下式计算血清NO浓度:NO(μmol/L)=(样品吸光值÷标准管吸光值)×100。试剂盒由南京聚力生物医学工程研究所提供，由同一个实验员操作。
1.2.5 结果分析与统计学处理方法 计量资料以均数±标准差(X±s)表示，计数资料以%表示。比较分析MODS与非MODS组间、MODS患者存活与死亡组间血清NO水平的差异有无显著性，应用SAS(V8.1)统计软件做方差分析、SNK-q检验、t检验和X 2 检验，设P<0.05为差异有显著性。
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2 结果
各组血清NO检测结果及不同血清NO浓度组MODS发生与死亡情况见表2～8。
表2 各组血清NO峰值水平比较(X±s)略
表3 MODS患者存活组与死亡组间血清NO峰值水平比较(X±s)略
表4 非MODS组血清NO动态观察结果 (X±s)略
表5 MODS组血清NO动态观察结果(X±s)略
表6 MODS患者存活与死亡组间血清NO动态观察结果(X±s)略
表7 血清NO峰值≤150μmol/L与>150μmol/L组间MODS发生情况比较 例(%)略
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表8 MODS患者血清NO峰值≤240μmol/L与>240μmol/L 组间病死率比较 例(%)略
表2、3显示:与正常对照组相比，非MODS组与MODS组血清NO峰值水平均明显升高(P分别<0.05和0.01)，而且MODS组与非MODS组间以及MODS患者死亡组与存活组间也有明显差异(P<0.01);表4、5、6显示:严重创伤患者不论是否发生MODS，其血清NO浓度变化于创伤后第1天即出现，但非MODS组升高幅度较小且于3～5天后即恢复，而MODS组升高幅度较大且持续时间较长，峰值浓度于MODS后第1天出现，直到病情得到控制时才见恢复，死亡组升高幅度更大且一直保持在峰值水平;表7、8显示严重创伤后血清NO浓度越高，其MODS发生率与病死率也越高。
3 讨论
据报道 [3，11～13] ，创伤后MODS的发生率约为10%～40%，但一旦发生MODS，则病死率高达45%～100%，已经成为当前危重病医学面临的最大挑战和全球性研究热点。本组资料也显示严重创伤后MODS的高发病率(44.58%)和并发MODS后的高病死率(48.65%)。
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创伤应激、休克和再灌注损伤、感染等是创伤后MODS的主要致病原因，三者都能引起机体全身炎症反应。适当的应激反应对机体具有保护作用，但严重创伤后，常常由于上述三种致病因素的协同作用使机体正常调节机制失灵，免疫炎症反应紊乱，造成大量的有害介质释放，并通过级联放大效应使炎症反应不断加剧，导致组织器官损害加重和MODS发生 [11] ，NO即为近年来倍受关注的炎症介质“瀑布样连锁反应”的最终共同介质之一 [3] 。
已有研究报告 [6，14] ，机体遭受创伤、休克、再灌注损伤和感染等刺激后早期(约4～8h)，内源性NO合成下降，之后则出现NO的大量合成并可能导致多器官损害。本文研究结果显示:严重创伤患者血清NO峰值水平均明显升高，创伤后MODS组的峰值较非MODS组升高更为突出(表2、3)。动态观察显示:严重创伤患者无论有无并发MODS，其血清NO浓度变化于创伤后第1天就出现，但非MODS组峰值持续时间短，一般于第3～5天就逐渐恢复正常，而MODS组的峰值出现在MODS发生后第1天且持续时间较长，直到病情被控制时才见改善;18例死亡患者均出现MODS，其血清NO浓度一直保持在峰值水平(表4、5、6)。取血清NO浓度>150μmol/L和>240μmol/L为界限对比分析发现:严 重创伤后血清NO浓度>150μmol/L组MODS发生率、创伤后MODS患者血清NO浓度>240μmol/L组住院病死率均较对照组显著增高(表7、8)。提示血清NO浓度升高参与了创伤后MODS的发生、发展过程且与预后密切相关，与有关文献报告一致 [15～17] 。但本文资料未能显示出创伤后早期血清NO浓度的降低，原因可能为患者入院时的病理生理过程已经超出了早期阶段。
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NO是机体内重要的信使分子、效应分子和免疫调节分子的观点已为学术界所广泛接受 [7，18] 。生理情况下由结构型NOS(cNOS)催化生成的少量NO参与血管和气管平滑肌的舒张、中枢和自律神经的传递、细菌的杀菌、肿瘤细胞的溶解、内分泌激素的释放、机体免疫防御、吸收功能的调节等过程 [7] ;严重创伤后由诱导型NOS(iNOS)合成的大量NO在局部可以发挥抗炎和杀菌等保护性作用，而在全身则可能导致机体自身性破坏 [3] 。有关创伤后iNOS基因的异常表达机制目前被认为与TNF-α等炎症介质的大量分泌有关 [8] ，而高浓度NO引发多器官损害的病理机制则被认为是其表现出的细胞毒作用 [12，19] 。
小结:本研究结果提示，血清NO浓度升高参与了创伤后MODS的发生、发展过程，检测血清NO水平可以作为评估创伤后MODS发生、病情程度及预后的一项参考指标。有关NO在创伤后MODS发病中的确切机制以及在严重创伤后如何调控NO水平等问题仍有待进一步深入研究。
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参考文献
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2 何振扬，王书成，苏哲坦，等.严重创伤患者血清白介素-2及其受体变化与多器官功能障碍综合症的关系.中华外科杂志，1999，27(8):492-493.
3 邱海波，陈德昌.一氧化氮生物作用的两面性与多器官功能障碍综合征.基础医学与临床，1998，18(1):11-14.
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作者单位:570311海南省人民医院
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