重症监护病房需氧革兰阴性菌耐药变迁及其后果
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2003)13-1192-03
重症监护病房(ICU)的病人容易引起耐药菌株感染，ICU的病人病情重、人员多、流动大、无菌技术及消毒隔离难以彻底，容易引起耐药菌株交叉感染与传播。耐药菌株感染治疗难度大，死亡率高。及时了解ICU病原菌的耐药变迁，尽早采取综合措施，对控制耐药菌株的传播与扩散极为重要，现综述如下。
1 ICU需氧革兰阴性菌耐药变迁
铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌科细菌及嗜麦芽窄食单胞菌是ICU高危病人的重要需氧革兰阴性菌。1995年西欧17个国家ICU的细菌耐药率调查表明:铜绿假单胞菌对≥1种抗菌药物的总耐药率65.1%，对各种抗菌药物的耐药率分别为:庆大霉素46.3%、亚胺培南21.1%、头孢他啶27.7%、环丙沙星26.3%、脲基青霉素37.4% [1] 。Hanberger报告欧洲5个国家1994年6月～1995年6月期间ICU需氧革兰阴性菌的耐药率，铜绿假单胞菌对亚胺培南、头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦、庆大霉素、阿米卡星及环丙沙星的最高耐药率分别为:24%、16%、20%、46%、13%及37%，对庆大霉素及环丙沙星的耐药率最高 [2] 。美国报告43个州收集1994～2000年期间ICU需氧革兰阴性菌对大多数抗菌药物的敏感性下降≤6%，但对环丙沙星的敏感性下降10%，并指出对环丙沙星的敏感性下降与全国滥用喹诺酮类药物有关 [3] 。我国王辉报告1994～2001年ICU铜绿假单胞菌对11种抗菌药物的敏感性都在下降，对亚胺培南、头孢他啶、阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、哌拉西林/ 三唑巴坦的敏感率为70.0%～83.0% [4] 。Rodriguez对比研究1998年与2001年同期各5个月ICU病原菌耐药率变化的结果表明:铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率从15.4%增至68%，对环丙沙星的耐药率从31.4%增至66.3%。对阿米卡星的耐药率从23%增至60.1%，对头孢他啶的耐药率从8.2%增至28.3%，这些改变差异均具显著性。这样惊人的耐药率，表明需要严密监测病原菌耐药率变化及合理使用抗菌药物[5] 。
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20世纪70年代发现改变氨基糖苷类药物的使用方案与革兰阴性菌对氨基糖苷类药物的耐药率改变呈平行关系，90年代早期又发现头孢他啶的使用与阴沟肠杆菌对头孢他啶的耐药率相关 [6] 。有些单位由于广泛使用亚胺培南，铜绿假单胞菌可经质粒介导的亚胺培南酶或外膜蛋白(OprD 2 )改变，导致对碳青霉烯类耐药 [7] 。Rahal报告减少头孢菌素的使用量80.1%，伴产超广谱β-内酰胺酶(ESˉBL)克雷伯氏菌感染与寄植减少44%，但因亚胺培南的使用量增加140.6%，亦伴有铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率增加68.7% [8] 。最近意大利一家医院ICU发现多重耐药的铜绿假单胞菌(特别对哌拉西林/三唑巴坦的耐药率高达67%)后，以亚胺培南取代哌拉西林/三唑巴坦治疗院内肺炎，以头孢吡肟联合甲硝唑治疗腹膜炎，使铜绿假单胞菌对哌拉西林/三唑巴坦的耐药率降至29%，但对亚胺培南的耐药率由24%增至41% [9] 。Hariharan每年前瞻性研究外科ICU病原菌耐药率6个月，连续3年，并与外科普通病房6个月调查比较表明:3年期间ICU哌拉西林/三唑巴坦及环丙沙星的使用量分别增加82%及200%，铜绿假单胞菌对这两种药物的耐药率分别增加25%及18%，头孢他啶已限制使用，其耐药率未增加，但ICU的铜绿假单胞菌对头孢他啶、环丙沙星及哌拉西林/三唑巴坦的耐药率明显高于外科普通病房的耐药率 [10] 。美国报告5年来ICU增加喹诺酮类药物的使用，减少三代头孢菌素、氨曲南及氨基糖苷类药物使用后，铜绿假单胞菌对环丙沙星及氨曲南的敏感性明显下降，但其他革兰阴性杆菌对头孢他啶、庆大霉素及替卡西林/克拉维酸的敏感性明显增加。这些研究都表明，抗菌药物的使用量与细菌敏感性呈反相关(氨曲南除外)[11] 。
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嗜麦芽窄食单胞菌天然高度耐药，当广泛使用广谱抗菌药物(特别是亚胺培南)后，导致多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌感染增加，病死率高达10%～60% [7] 。当临床上采用抗假单胞菌药物治疗铜绿假单胞菌感染时，对其他需氧革兰阴性菌亦具抗菌活性，但有时对不动杆菌的抗菌活性差，不动杆菌可因产金属β-内酰胺酶及外膜渗透性改变对碳青霉烯类耐药，还可因染色体介导头孢菌素酶类(包括AmpC)对头孢他啶高度耐药，经质粒介导青霉素酶类对替卡西林耐药，且常伴对喹诺酮类及氨基糖苷类耐药，对氨基糖苷类的耐药率达30%～70%(对阿米卡星的敏感性较高)。对喹诺酮的耐药率高达30%～90% [7] 。欧洲5个国家118所医院收集1994年6月～1995年6月期间ICU的不动杆菌对亚胺培南的最高耐药率为19%，但对头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦、庆大霉素、阿米卡星及环丙沙星的最高耐药率高达51%～81% [2] 。1994年美国报告纽约因广泛使用亚胺培南治疗对头孢菌素耐药的克雷伯氏菌感染，医院暴发对亚胺培南耐药的鲍曼氏不动杆菌流行 [12] 。南非报告1999年新生儿及儿童ICU不动杆菌对哌拉西林/三唑巴坦及碳青霉烯类的敏感性分别仅53%及57% [13] 。2000年及2002年分别报告纽约布鲁克林区15所医院先后暴发对碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行，对碳青霉烯类的平均耐药率分别为50%(0～100%)及53%(20%～76%) [14～15] 。2002年王辉报告2001年ICU不动杆菌对头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、环丙沙星及庆大霉素的敏感性只有52.0%～69.0%，虽然对亚胺培 南的敏感性保持在95%以上，但仍指出:多重耐药(包括亚胺培南)的不动杆菌可引起院内暴发流行，并强调严密监测耐药菌株流行动态与及时控制的重要性 [4] 。不动杆菌可有这样高的耐药率，表明需要更有效的措施来控制耐药菌株的扩散。
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陈民钧报告我国ICU革兰阴性菌耐药性(1994～2001年)7年监测，大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感性为98%，阿米卡星、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦及头孢吡肟的敏感性在80%～84%之间，但到2001年头孢哌酮/舒巴坦、头孢噻肟及头孢曲松的敏感性分别降至74%、57%及57%。大肠埃希菌对环丙沙星的敏感性从54%降到25%，肺炎克雷伯氏菌对环丙沙星的敏感性从90%降到75%，这两种细菌产ESBL的比例从1994年的11%上升到2001年的34%，阴沟肠杆菌及费氏枸橼杆菌对三代头孢菌素的敏感性仅为40%～60% [16] 。ICU中呼吸机相关肺炎及导管相关泌尿系感染要特别注意产ESˉBL的肠杆菌科细菌引起的院内感染，这些病原菌常对多种抗菌药物耐药。ESBL可水解三代头孢菌素及氨曲南，使其失效，有些病原菌体外试验虽然对头孢曲松或头孢噻肟敏感或中度敏感，但临床治疗仍可失败 [6] 。若广泛使用碳青霉烯类药物治疗这些耐药菌株感染，会导致不动杆菌及铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率增加。
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我国2001年ICU需氧革兰阴性菌对7种抗菌药物的耐药率，与1994～1995年欧洲5个国家118所医院ICU及美国1994～2000年43个州ICU的资料相比较(见表1)表明:2001年我国ICU铜绿假单胞菌对各种抗菌药物的耐药率与欧洲最高的耐药率相当或稍高，亦高于美国的耐药率，虽然我国不动杆菌对亚胺培南的耐药率仅4%，对其他各种抗菌药物的耐药率亦低于欧洲最高的耐药率，但世界各地曾多次报告暴发对多种药物(包括碳青霉烯类)耐药的不动杆菌及(或)铜绿假单胞菌流行，表明多重耐药的不动杆菌及铜绿假单胞菌在某些地区或部门的传播与扩散已成为严重问题。
表1 三个地区ICU主要革兰阴性需氧菌对7种抗菌药物耐药率的调查结果对比 (%)略
2 诱导ICU耐药菌株感染的危险因素
抗菌药物的广泛使用是诱导耐药菌株感染最重要的危险因素。一般而言，抗菌药物使用足够长时间后会发生耐药，从低、中度耐药发展到高度耐药，从对一种药物耐药发展到对多种药物耐药，但病原菌发生耐药具菌种特殊性，细菌发生耐药后恢复缓慢。一人使用抗菌药物后发生的耐药菌株可影响其他人群及周围环境 [8] 。ICU病人的机体抵抗力低下，常伴有严重基础病变、营养不良、免疫功能低下、有住院或抗菌药物治疗史、接受创伤性诊治方法或放置导管(如气管插管、血管导管及导尿管)、在ICU停留可机械通气7天以上……等等原因，都更容易引起耐药菌株感染。ICU、器官移植病房、肿瘤病房及老年病房由于广泛使用抗菌药物，常导致耐药菌株院内感染。医院或疗养院之间互相转送病人或工作人员流动，都可导致耐药菌株传播与扩散。长期住院病人可相互传播耐药菌株，还可内源性产生耐药菌株[6，8，18] 。ICU中常由于对一线或二线药物耐药的菌株引起感染，当优先选用喹诺酮类药物后，则铜绿假单胞菌对其他药物耐药可能转变为对喹诺酮类耐药 [6] 。长期住ICU接受各种广谱抗菌药物治疗的病人常可轮替发生各种耐药菌株感染 [7] 。冠脉搭桥手术的研究表明:长期给抗菌药物预防不能减少手术部位感染的危险性，反可增加获得性耐药的机会，并常可引起对头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌感染及对万古霉素耐药的肠球菌感染 [19]。对耐药菌株延误诊断或处理不当，亦是促发耐药菌株感染与扩散的重要因素。
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3 ICU耐药菌株感染的后果
ICU中引起院内肺炎最常见的需氧革兰阴性菌是铜绿假单胞菌、不动杆菌及肠杆菌科细菌，这些病原菌的耐药率高，甚或暴发局部耐药菌株流行，使临床治疗十分困难。Carmeli的研究表明，铜绿假单胞菌耐药会导致严重后果，病死率增加3倍，败血症发生率增加9倍，住院时间延长5.7天，且费用增加 [20] 。由铜绿假单胞菌或不动杆菌耐药菌株引起呼吸机相关肺炎的病死率高达42.8%，明显高于对照组(27.1%) [8] 。腹内手术后并发耐药菌株感染的病死率为45%，而敏感菌株感染的病死率为16%。经验性合理抗菌药物治疗的效果好，再手术机会较少，住院时间短，病死率低 [19] 。ICU院内感染合理抗菌药物治疗的病死率23.5%，治疗不当的病死率52.1%，耐药菌株感染的高病死率除了与抗菌药物治疗不当有关外，还与耐药菌株的高毒力有关，耐药的革兰阴性菌的毒力比敏感菌株强 [8] 。2002年Landman报告纽约布鲁克林区15所医院暴发多重耐药的鲍曼氏不动杆菌及铜绿假单胞菌流行时指出:抗生素前时代已到来 [15] 。表明在暴发耐药菌株流行地区已造成严重后果，并可能波及全球，对这一警告应引起高度重视。
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参考文献
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作者单位:410011中南大学湘雅二医院老年内科
(编辑 使臻), 百拇医药(谢景超)
重症监护病房(ICU)的病人容易引起耐药菌株感染，ICU的病人病情重、人员多、流动大、无菌技术及消毒隔离难以彻底，容易引起耐药菌株交叉感染与传播。耐药菌株感染治疗难度大，死亡率高。及时了解ICU病原菌的耐药变迁，尽早采取综合措施，对控制耐药菌株的传播与扩散极为重要，现综述如下。
1 ICU需氧革兰阴性菌耐药变迁
铜绿假单胞菌、不动杆菌、肠杆菌科细菌及嗜麦芽窄食单胞菌是ICU高危病人的重要需氧革兰阴性菌。1995年西欧17个国家ICU的细菌耐药率调查表明:铜绿假单胞菌对≥1种抗菌药物的总耐药率65.1%，对各种抗菌药物的耐药率分别为:庆大霉素46.3%、亚胺培南21.1%、头孢他啶27.7%、环丙沙星26.3%、脲基青霉素37.4% [1] 。Hanberger报告欧洲5个国家1994年6月～1995年6月期间ICU需氧革兰阴性菌的耐药率，铜绿假单胞菌对亚胺培南、头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦、庆大霉素、阿米卡星及环丙沙星的最高耐药率分别为:24%、16%、20%、46%、13%及37%，对庆大霉素及环丙沙星的耐药率最高 [2] 。美国报告43个州收集1994～2000年期间ICU需氧革兰阴性菌对大多数抗菌药物的敏感性下降≤6%，但对环丙沙星的敏感性下降10%，并指出对环丙沙星的敏感性下降与全国滥用喹诺酮类药物有关 [3] 。我国王辉报告1994～2001年ICU铜绿假单胞菌对11种抗菌药物的敏感性都在下降，对亚胺培南、头孢他啶、阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、哌拉西林/ 三唑巴坦的敏感率为70.0%～83.0% [4] 。Rodriguez对比研究1998年与2001年同期各5个月ICU病原菌耐药率变化的结果表明:铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率从15.4%增至68%，对环丙沙星的耐药率从31.4%增至66.3%。对阿米卡星的耐药率从23%增至60.1%，对头孢他啶的耐药率从8.2%增至28.3%，这些改变差异均具显著性。这样惊人的耐药率，表明需要严密监测病原菌耐药率变化及合理使用抗菌药物[5] 。
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20世纪70年代发现改变氨基糖苷类药物的使用方案与革兰阴性菌对氨基糖苷类药物的耐药率改变呈平行关系，90年代早期又发现头孢他啶的使用与阴沟肠杆菌对头孢他啶的耐药率相关 [6] 。有些单位由于广泛使用亚胺培南，铜绿假单胞菌可经质粒介导的亚胺培南酶或外膜蛋白(OprD 2 )改变，导致对碳青霉烯类耐药 [7] 。Rahal报告减少头孢菌素的使用量80.1%，伴产超广谱β-内酰胺酶(ESˉBL)克雷伯氏菌感染与寄植减少44%，但因亚胺培南的使用量增加140.6%，亦伴有铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率增加68.7% [8] 。最近意大利一家医院ICU发现多重耐药的铜绿假单胞菌(特别对哌拉西林/三唑巴坦的耐药率高达67%)后，以亚胺培南取代哌拉西林/三唑巴坦治疗院内肺炎，以头孢吡肟联合甲硝唑治疗腹膜炎，使铜绿假单胞菌对哌拉西林/三唑巴坦的耐药率降至29%，但对亚胺培南的耐药率由24%增至41% [9] 。Hariharan每年前瞻性研究外科ICU病原菌耐药率6个月，连续3年，并与外科普通病房6个月调查比较表明:3年期间ICU哌拉西林/三唑巴坦及环丙沙星的使用量分别增加82%及200%，铜绿假单胞菌对这两种药物的耐药率分别增加25%及18%，头孢他啶已限制使用，其耐药率未增加，但ICU的铜绿假单胞菌对头孢他啶、环丙沙星及哌拉西林/三唑巴坦的耐药率明显高于外科普通病房的耐药率 [10] 。美国报告5年来ICU增加喹诺酮类药物的使用，减少三代头孢菌素、氨曲南及氨基糖苷类药物使用后，铜绿假单胞菌对环丙沙星及氨曲南的敏感性明显下降，但其他革兰阴性杆菌对头孢他啶、庆大霉素及替卡西林/克拉维酸的敏感性明显增加。这些研究都表明，抗菌药物的使用量与细菌敏感性呈反相关(氨曲南除外)[11] 。
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嗜麦芽窄食单胞菌天然高度耐药，当广泛使用广谱抗菌药物(特别是亚胺培南)后，导致多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌感染增加，病死率高达10%～60% [7] 。当临床上采用抗假单胞菌药物治疗铜绿假单胞菌感染时，对其他需氧革兰阴性菌亦具抗菌活性，但有时对不动杆菌的抗菌活性差，不动杆菌可因产金属β-内酰胺酶及外膜渗透性改变对碳青霉烯类耐药，还可因染色体介导头孢菌素酶类(包括AmpC)对头孢他啶高度耐药，经质粒介导青霉素酶类对替卡西林耐药，且常伴对喹诺酮类及氨基糖苷类耐药，对氨基糖苷类的耐药率达30%～70%(对阿米卡星的敏感性较高)。对喹诺酮的耐药率高达30%～90% [7] 。欧洲5个国家118所医院收集1994年6月～1995年6月期间ICU的不动杆菌对亚胺培南的最高耐药率为19%，但对头孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦、庆大霉素、阿米卡星及环丙沙星的最高耐药率高达51%～81% [2] 。1994年美国报告纽约因广泛使用亚胺培南治疗对头孢菌素耐药的克雷伯氏菌感染，医院暴发对亚胺培南耐药的鲍曼氏不动杆菌流行 [12] 。南非报告1999年新生儿及儿童ICU不动杆菌对哌拉西林/三唑巴坦及碳青霉烯类的敏感性分别仅53%及57% [13] 。2000年及2002年分别报告纽约布鲁克林区15所医院先后暴发对碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行，对碳青霉烯类的平均耐药率分别为50%(0～100%)及53%(20%～76%) [14～15] 。2002年王辉报告2001年ICU不动杆菌对头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、环丙沙星及庆大霉素的敏感性只有52.0%～69.0%，虽然对亚胺培 南的敏感性保持在95%以上，但仍指出:多重耐药(包括亚胺培南)的不动杆菌可引起院内暴发流行，并强调严密监测耐药菌株流行动态与及时控制的重要性 [4] 。不动杆菌可有这样高的耐药率，表明需要更有效的措施来控制耐药菌株的扩散。
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陈民钧报告我国ICU革兰阴性菌耐药性(1994～2001年)7年监测，大肠埃希菌及肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感性为98%，阿米卡星、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦及头孢吡肟的敏感性在80%～84%之间，但到2001年头孢哌酮/舒巴坦、头孢噻肟及头孢曲松的敏感性分别降至74%、57%及57%。大肠埃希菌对环丙沙星的敏感性从54%降到25%，肺炎克雷伯氏菌对环丙沙星的敏感性从90%降到75%，这两种细菌产ESBL的比例从1994年的11%上升到2001年的34%，阴沟肠杆菌及费氏枸橼杆菌对三代头孢菌素的敏感性仅为40%～60% [16] 。ICU中呼吸机相关肺炎及导管相关泌尿系感染要特别注意产ESˉBL的肠杆菌科细菌引起的院内感染，这些病原菌常对多种抗菌药物耐药。ESBL可水解三代头孢菌素及氨曲南，使其失效，有些病原菌体外试验虽然对头孢曲松或头孢噻肟敏感或中度敏感，但临床治疗仍可失败 [6] 。若广泛使用碳青霉烯类药物治疗这些耐药菌株感染，会导致不动杆菌及铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率增加。
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我国2001年ICU需氧革兰阴性菌对7种抗菌药物的耐药率，与1994～1995年欧洲5个国家118所医院ICU及美国1994～2000年43个州ICU的资料相比较(见表1)表明:2001年我国ICU铜绿假单胞菌对各种抗菌药物的耐药率与欧洲最高的耐药率相当或稍高，亦高于美国的耐药率，虽然我国不动杆菌对亚胺培南的耐药率仅4%，对其他各种抗菌药物的耐药率亦低于欧洲最高的耐药率，但世界各地曾多次报告暴发对多种药物(包括碳青霉烯类)耐药的不动杆菌及(或)铜绿假单胞菌流行，表明多重耐药的不动杆菌及铜绿假单胞菌在某些地区或部门的传播与扩散已成为严重问题。
表1 三个地区ICU主要革兰阴性需氧菌对7种抗菌药物耐药率的调查结果对比 (%)略
2 诱导ICU耐药菌株感染的危险因素
抗菌药物的广泛使用是诱导耐药菌株感染最重要的危险因素。一般而言，抗菌药物使用足够长时间后会发生耐药，从低、中度耐药发展到高度耐药，从对一种药物耐药发展到对多种药物耐药，但病原菌发生耐药具菌种特殊性，细菌发生耐药后恢复缓慢。一人使用抗菌药物后发生的耐药菌株可影响其他人群及周围环境 [8] 。ICU病人的机体抵抗力低下，常伴有严重基础病变、营养不良、免疫功能低下、有住院或抗菌药物治疗史、接受创伤性诊治方法或放置导管(如气管插管、血管导管及导尿管)、在ICU停留可机械通气7天以上……等等原因，都更容易引起耐药菌株感染。ICU、器官移植病房、肿瘤病房及老年病房由于广泛使用抗菌药物，常导致耐药菌株院内感染。医院或疗养院之间互相转送病人或工作人员流动，都可导致耐药菌株传播与扩散。长期住院病人可相互传播耐药菌株，还可内源性产生耐药菌株[6，8，18] 。ICU中常由于对一线或二线药物耐药的菌株引起感染，当优先选用喹诺酮类药物后，则铜绿假单胞菌对其他药物耐药可能转变为对喹诺酮类耐药 [6] 。长期住ICU接受各种广谱抗菌药物治疗的病人常可轮替发生各种耐药菌株感染 [7] 。冠脉搭桥手术的研究表明:长期给抗菌药物预防不能减少手术部位感染的危险性，反可增加获得性耐药的机会，并常可引起对头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌感染及对万古霉素耐药的肠球菌感染 [19]。对耐药菌株延误诊断或处理不当，亦是促发耐药菌株感染与扩散的重要因素。
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3 ICU耐药菌株感染的后果
ICU中引起院内肺炎最常见的需氧革兰阴性菌是铜绿假单胞菌、不动杆菌及肠杆菌科细菌，这些病原菌的耐药率高，甚或暴发局部耐药菌株流行，使临床治疗十分困难。Carmeli的研究表明，铜绿假单胞菌耐药会导致严重后果，病死率增加3倍，败血症发生率增加9倍，住院时间延长5.7天，且费用增加 [20] 。由铜绿假单胞菌或不动杆菌耐药菌株引起呼吸机相关肺炎的病死率高达42.8%，明显高于对照组(27.1%) [8] 。腹内手术后并发耐药菌株感染的病死率为45%，而敏感菌株感染的病死率为16%。经验性合理抗菌药物治疗的效果好，再手术机会较少，住院时间短，病死率低 [19] 。ICU院内感染合理抗菌药物治疗的病死率23.5%，治疗不当的病死率52.1%，耐药菌株感染的高病死率除了与抗菌药物治疗不当有关外，还与耐药菌株的高毒力有关，耐药的革兰阴性菌的毒力比敏感菌株强 [8] 。2002年Landman报告纽约布鲁克林区15所医院暴发多重耐药的鲍曼氏不动杆菌及铜绿假单胞菌流行时指出:抗生素前时代已到来 [15] 。表明在暴发耐药菌株流行地区已造成严重后果，并可能波及全球，对这一警告应引起高度重视。
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作者单位:410011中南大学湘雅二医院老年内科
(编辑 使臻), 百拇医药(谢景超)