左旋肉碱改善维持性血透患者服用ACEI对EPO影响的疗效探讨
【摘要】 目的 探讨因使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的血透患者产生促红细胞生成素(EPO)抵抗后补充左旋肉碱的疗效。方法 将26例因ACEI产生EPO抵抗的透析患者随机分为两组。在应用ACEI与EPO的同时，治疗组于每次血透后静脉推注左旋肉碱1.0g，对照组推注生理盐水5ml。疗程共12周。结果 治疗组血清游离肉碱及血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)水平显著高于对照组(P<0.01)，治疗组于治疗后第8周r-HuEPO用量减少33.3%，而对照组无改变。结论 左旋肉碱能改善因较大剂量的ACEI对EPO纠正贫血的影响。
关键词 左旋肉碱 促红细胞生成素 肾性贫血 转换酶抑制剂
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)11-0976-02
Observation of the effect of L-carnitine supplementation in
, 百拇医药
hemodialysis patients treated with ACEI and erythropoietin
Peng Liren，Shen Yang
Department of Nephrology，Chaoyang Hospital of Capital Medical University，Peking100020.
【Abstract】 Objective To observe the effect of L-carnitine supplementation to ACEI inhibitor treatment on erythropoietin.Methods The26patients were randomly divided into2groups，they were all given ACEI and r-HuEPO.At the same time，the rapy group:L-carnitine1.0g intravenously infuse after every dialysis session;control group:without L-carntine，given saline5ml.We observe 12 weeks.Results The serum free carnitine，hemoglobin(Hb)and hematocrit(Hct)in value in therapy group was significantly higher than in control group(P<0.01).After8weeks，the dosage of r-HuEPO in therapy group reduced33.3%than before，but without change in control group.Conclusion L-carnitine can significantly improve the effect of the large dosage of ACEI to r-HuEPO correcting anemia.
, 百拇医药
Key words L-carnitine erythropoietin(r-HuEPO) renal anemia angiotension-converting enzyme inˉhibitors
高血压是透析患者常见并发症，也是致死的重要原因之一，透析患者高血压部分见于血浆肾素活性增高，使用ACEI可使血压下降，故在透析患者中ACEI的应用十分普遍。
贫血亦是尿毒症患者常见的临床表现之一，严重影响患者的生活质量及生存率。临床上，已成功地使用重组人红细胞生成素(r-HuEPO)有效地改善慢性肾功能衰竭患者的贫血[1] ，有文献报道使用ACEI后，可加重透析患者的贫血或造成r-HuEPO抵抗 [2] 。
左旋肉碱是介导长链脂肪酸进入线粒体氧化，产生供肌肉和其他细胞代谢所需能量的重要物质。文献报道，EPO效果不佳时要考虑到肉碱缺乏 [3] 。
, 百拇医药
为此，我们观察使用ACEI对EPO造成影响的26例透析患者血清游离肉碱的水平以及补充左旋肉碱后对EPO疗效影响。
1 材料与方法
1.1 研究对象 从我院血透中心165例透析患者中筛选出26例因高血压使用洛汀新20～30mg/d，并经正规使用r -HuEPO治疗3个月以上，血红蛋白(Hb)始终<90g/L，红细胞压积(Hct)<28%的患者，其中男14例，女12例，年龄50～75岁，平均年龄(59±16)岁，其中原发病为慢性肾小球肾炎8例，高血压肾病6例，糖尿病肾病5例，多囊肾3例，间质性肾炎4例。
入选标准:血透3个月以上，无铁、叶酸、维生素B 12 缺乏、无严重甲旁亢、未输过血、除外了感染、失血、溶血、骨髓纤维化等影响因素。
1.2 分组方法 将26例患者随机分为肉碱治疗组(13例)及对照组(13例)，两组患者年龄、性别、透析年限、透析治疗方式、血常规Hb、Hct及血肌酐等方面差异无显著性。透析均为每周3次，每次4h，使用Nipro-NCU-11透析机，血仿膜透析器(1.7m 2 )，血流量250～300ml/min。
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1.3 治疗方法 (1)两组患者均给予r-HuEPO150U·kg -1 ·w -1 ，分3次于透析后皮下注射，同时常规口服速力菲、叶酸、维生素B 12 。(2)两组患者均用洛汀新20～30mg/d控制高血压。(3)治疗组于每次透析后静脉推注左旋肉碱1.0g，对照组静脉注射5ml生理盐水。
1.4 疗效观察 采用紫外酶法检测治疗前、后血清游离肉碱浓度，常规方法检测治疗前及治疗后Hb、Hct以及EPO用量。
1.5 统计学方法 检测结果均采用均数±标准差表示，统计学处理采用χ 2 检验、t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 血清游离肉碱浓度的变化 见表1。治疗前两组血清游离肉碱浓度减少，但两组间差异无显著性。治疗组经12周左旋肉碱的治疗血清游离肉碱浓度明显升高，而对照组12周后无改变。
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2.2 Hb、Hct及r-HuEPO的变化 见表2。
表1 治疗前后血清游离肉碱浓度的变化 (略)
表2 治疗前后Hb、Hct及r-HuEPO用量的变化 (略)
两组开始治疗时Hb、Hct差异无显著性，经3周治疗后治疗组Hb、Hct开始上升，至疗程结束，治疗组Hb、Hct明显升高;而对照组增高不明显。两组相比，治疗组Hb、Hct的升高明显高于对照组。治疗组r-HuEPO于治疗后第8周减少了33.3%，而对照组r-HuEPO用量无变化。
3 讨论
贫血是维持性血透患者常见的并发症，能否有效纠正贫血与患者的生活质量及生存率密切相关。现临床已成功地应用r-HuEPO治疗肾性贫血 [1] ，绝大多数患者对r-HuEPO的治疗有很好的反应，表现为Hb及Hct升高，可顺利达到正常水平，但临床上有少数患者对r-HuEPO产生抵抗，尤其是使用较大剂量ACEI的患者。ACEI有较好的降压作用，可改善心功能，有助于心肌重构，在透析患者中被广泛应用。由于尿毒症患者80%合并有高血压，尤其有动脉粥样硬化的透析患者90%有高血压，而透析患者长期存活率主要取决于对高血压的控制，为更好控制高血压，有些患者ACEI需要较大剂量;而较大剂量的ACEI有加重贫血、影响EPO疗效的作用 [4] 。ACEI对EPO作用的影响及其机制文献中有报道，ACEI阻断了AngⅡ，从而阻断内源性EPO的产生 [5] 。AngⅡ对红系祖细胞具有刺激作用，ACEI阻断了AngⅡ对造血干细胞的生成促进作用 [6] 。另外，AˉCEI对IGF-I、IL-2有抑制作用，后两者有促进造血的作用 [7] 。ACEI除了影响内源性EPO外，对外源性EPO的影响，主要是与ACEI的剂量有关。大剂量ACEI使EPO治疗抵抗的患者，应考虑到左旋肉碱缺乏的问题 [3] 。正常人体肉碱来自肉类食物的摄取和体内肝、肾合成，肉碱是水溶性的，分子量较小，象肌酐一样能被透析清除。透析患者肉碱摄入减少，肝、肾合成减少，透析中丢失，从而出现继发性肉碱缺乏症。肉碱缺乏可引起体内脂肪酸堆积，对细胞功能产生毒副作用，并导致细胞内能量缺乏。
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由于肉碱能改变细胞膜的脂代谢，增强红细胞膜对各种不同刺激因素的抵抗作用，降低透析患者红细胞膜的易脆性，从而延长红细胞的寿命 [8] 。本研究结果所见，大剂量ACEI引发EPO抵抗的患者补充肉碱治疗后可明显提高患者Hb、Hct的水平，同时可以减少r-HuEPO用量。
参考文献
1 Eschbach JW，Kelly MR，Haley NR，et al.Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant human erythropoietin.N Engl J Med，1989，321:158.
2 汪关煜，钱莹，朱萍，等.慢性肾衰竭血液透析患者EPO的疗效与ACE-I关系的研究.中国血液净化，2003，1(2):36.
, http://www.100md.com
3 Labonia WD.L-carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin.Nephron，1996，73(2):314-315.
4 Matsumura M，Nomura H，Koni I，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors are associated with the need for increased recombinant human erythropoietin maintenance doses in hemodialysis patients.Nephron，1997，77(2):164.
5 Macdougall AC.The role of ACE inhibitors and angiotensinⅡreceptor blockers in the response to epoietin.Nephrol Dial Transplant，1999，14(8):1836.
, http://www.100md.com
6 Mrug M，Stopka T，Julian BA，et al.Angiotensin stimulates proliferation of
normal early erythroid progenitoes.J Clin Invest，1997，100(9):2310-2314.
7 Glicklich D，Burris L，Urban A，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibiton induces apoptosis in erythroid precursors and affects insulin-like growth factor-a in posttransplantation erthrocytosis.J Am Soc Nephrol，2001，12(9):1958-1964.
8 Berard E，Barrillon D，Lordche A，et al.Low dose of L-carnitine imˉpairs membrane fragility of erythrocytes in hemodialysis patients.Nephron，1994，68(1):145.
作者单位:1 00020首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科
(收稿日期:2003-07-05)
(编辑 元红), 百拇医药(彭立人)
关键词 左旋肉碱 促红细胞生成素 肾性贫血 转换酶抑制剂
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)11-0976-02
Observation of the effect of L-carnitine supplementation in
, 百拇医药
hemodialysis patients treated with ACEI and erythropoietin
Peng Liren，Shen Yang
Department of Nephrology，Chaoyang Hospital of Capital Medical University，Peking100020.
【Abstract】 Objective To observe the effect of L-carnitine supplementation to ACEI inhibitor treatment on erythropoietin.Methods The26patients were randomly divided into2groups，they were all given ACEI and r-HuEPO.At the same time，the rapy group:L-carnitine1.0g intravenously infuse after every dialysis session;control group:without L-carntine，given saline5ml.We observe 12 weeks.Results The serum free carnitine，hemoglobin(Hb)and hematocrit(Hct)in value in therapy group was significantly higher than in control group(P<0.01).After8weeks，the dosage of r-HuEPO in therapy group reduced33.3%than before，but without change in control group.Conclusion L-carnitine can significantly improve the effect of the large dosage of ACEI to r-HuEPO correcting anemia.
, 百拇医药
Key words L-carnitine erythropoietin(r-HuEPO) renal anemia angiotension-converting enzyme inˉhibitors
高血压是透析患者常见并发症，也是致死的重要原因之一，透析患者高血压部分见于血浆肾素活性增高，使用ACEI可使血压下降，故在透析患者中ACEI的应用十分普遍。
贫血亦是尿毒症患者常见的临床表现之一，严重影响患者的生活质量及生存率。临床上，已成功地使用重组人红细胞生成素(r-HuEPO)有效地改善慢性肾功能衰竭患者的贫血[1] ，有文献报道使用ACEI后，可加重透析患者的贫血或造成r-HuEPO抵抗 [2] 。
左旋肉碱是介导长链脂肪酸进入线粒体氧化，产生供肌肉和其他细胞代谢所需能量的重要物质。文献报道，EPO效果不佳时要考虑到肉碱缺乏 [3] 。
, 百拇医药
为此，我们观察使用ACEI对EPO造成影响的26例透析患者血清游离肉碱的水平以及补充左旋肉碱后对EPO疗效影响。
1 材料与方法
1.1 研究对象 从我院血透中心165例透析患者中筛选出26例因高血压使用洛汀新20～30mg/d，并经正规使用r -HuEPO治疗3个月以上，血红蛋白(Hb)始终<90g/L，红细胞压积(Hct)<28%的患者，其中男14例，女12例，年龄50～75岁，平均年龄(59±16)岁，其中原发病为慢性肾小球肾炎8例，高血压肾病6例，糖尿病肾病5例，多囊肾3例，间质性肾炎4例。
入选标准:血透3个月以上，无铁、叶酸、维生素B 12 缺乏、无严重甲旁亢、未输过血、除外了感染、失血、溶血、骨髓纤维化等影响因素。
1.2 分组方法 将26例患者随机分为肉碱治疗组(13例)及对照组(13例)，两组患者年龄、性别、透析年限、透析治疗方式、血常规Hb、Hct及血肌酐等方面差异无显著性。透析均为每周3次，每次4h，使用Nipro-NCU-11透析机，血仿膜透析器(1.7m 2 )，血流量250～300ml/min。
, http://www.100md.com
1.3 治疗方法 (1)两组患者均给予r-HuEPO150U·kg -1 ·w -1 ，分3次于透析后皮下注射，同时常规口服速力菲、叶酸、维生素B 12 。(2)两组患者均用洛汀新20～30mg/d控制高血压。(3)治疗组于每次透析后静脉推注左旋肉碱1.0g，对照组静脉注射5ml生理盐水。
1.4 疗效观察 采用紫外酶法检测治疗前、后血清游离肉碱浓度，常规方法检测治疗前及治疗后Hb、Hct以及EPO用量。
1.5 统计学方法 检测结果均采用均数±标准差表示，统计学处理采用χ 2 检验、t检验，以P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 血清游离肉碱浓度的变化 见表1。治疗前两组血清游离肉碱浓度减少，但两组间差异无显著性。治疗组经12周左旋肉碱的治疗血清游离肉碱浓度明显升高，而对照组12周后无改变。
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2.2 Hb、Hct及r-HuEPO的变化 见表2。
表1 治疗前后血清游离肉碱浓度的变化 (略)
表2 治疗前后Hb、Hct及r-HuEPO用量的变化 (略)
两组开始治疗时Hb、Hct差异无显著性，经3周治疗后治疗组Hb、Hct开始上升，至疗程结束，治疗组Hb、Hct明显升高;而对照组增高不明显。两组相比，治疗组Hb、Hct的升高明显高于对照组。治疗组r-HuEPO于治疗后第8周减少了33.3%，而对照组r-HuEPO用量无变化。
3 讨论
贫血是维持性血透患者常见的并发症，能否有效纠正贫血与患者的生活质量及生存率密切相关。现临床已成功地应用r-HuEPO治疗肾性贫血 [1] ，绝大多数患者对r-HuEPO的治疗有很好的反应，表现为Hb及Hct升高，可顺利达到正常水平，但临床上有少数患者对r-HuEPO产生抵抗，尤其是使用较大剂量ACEI的患者。ACEI有较好的降压作用，可改善心功能，有助于心肌重构，在透析患者中被广泛应用。由于尿毒症患者80%合并有高血压，尤其有动脉粥样硬化的透析患者90%有高血压，而透析患者长期存活率主要取决于对高血压的控制，为更好控制高血压，有些患者ACEI需要较大剂量;而较大剂量的ACEI有加重贫血、影响EPO疗效的作用 [4] 。ACEI对EPO作用的影响及其机制文献中有报道，ACEI阻断了AngⅡ，从而阻断内源性EPO的产生 [5] 。AngⅡ对红系祖细胞具有刺激作用，ACEI阻断了AngⅡ对造血干细胞的生成促进作用 [6] 。另外，AˉCEI对IGF-I、IL-2有抑制作用，后两者有促进造血的作用 [7] 。ACEI除了影响内源性EPO外，对外源性EPO的影响，主要是与ACEI的剂量有关。大剂量ACEI使EPO治疗抵抗的患者，应考虑到左旋肉碱缺乏的问题 [3] 。正常人体肉碱来自肉类食物的摄取和体内肝、肾合成，肉碱是水溶性的，分子量较小，象肌酐一样能被透析清除。透析患者肉碱摄入减少，肝、肾合成减少，透析中丢失，从而出现继发性肉碱缺乏症。肉碱缺乏可引起体内脂肪酸堆积，对细胞功能产生毒副作用，并导致细胞内能量缺乏。
, http://www.100md.com
由于肉碱能改变细胞膜的脂代谢，增强红细胞膜对各种不同刺激因素的抵抗作用，降低透析患者红细胞膜的易脆性，从而延长红细胞的寿命 [8] 。本研究结果所见，大剂量ACEI引发EPO抵抗的患者补充肉碱治疗后可明显提高患者Hb、Hct的水平，同时可以减少r-HuEPO用量。
参考文献
1 Eschbach JW，Kelly MR，Haley NR，et al.Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant human erythropoietin.N Engl J Med，1989，321:158.
2 汪关煜，钱莹，朱萍，等.慢性肾衰竭血液透析患者EPO的疗效与ACE-I关系的研究.中国血液净化，2003，1(2):36.
, http://www.100md.com
3 Labonia WD.L-carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin.Nephron，1996，73(2):314-315.
4 Matsumura M，Nomura H，Koni I，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors are associated with the need for increased recombinant human erythropoietin maintenance doses in hemodialysis patients.Nephron，1997，77(2):164.
5 Macdougall AC.The role of ACE inhibitors and angiotensinⅡreceptor blockers in the response to epoietin.Nephrol Dial Transplant，1999，14(8):1836.
, http://www.100md.com
6 Mrug M，Stopka T，Julian BA，et al.Angiotensin stimulates proliferation of
normal early erythroid progenitoes.J Clin Invest，1997，100(9):2310-2314.
7 Glicklich D，Burris L，Urban A，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibiton induces apoptosis in erythroid precursors and affects insulin-like growth factor-a in posttransplantation erthrocytosis.J Am Soc Nephrol，2001，12(9):1958-1964.
8 Berard E，Barrillon D，Lordche A，et al.Low dose of L-carnitine imˉpairs membrane fragility of erythrocytes in hemodialysis patients.Nephron，1994，68(1):145.
作者单位:1 00020首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科
(收稿日期:2003-07-05)
(编辑 元红), 百拇医药(彭立人)