血管内皮生长因子与牙周炎
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2003)12-1083-03
血管内皮生长因子VEGF(Vascular endothelial growth facˉtor)以称VPE(vascular permeability factor)或Vasculotropin，是一种特异地作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子，有诱导血管生成，增加血管通透性等作用。无论是在生理情况还是在病理情况下，VEGF都与血管的发生和生长有密切联系。VEGF最早在研究肿瘤的过程中被发现，近期的研究表明 [1] ，牙周炎与组织内的血管密切相关，随着对其认识的不断深入，一些口腔医学工作者开始探索其在牙周疾病的作用及在牙周炎的发展过程中的作用。
1 VEGF的结构
VEGF是血小板衍生性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)家族的一个成，与PDGF有18%序列相符。PDGF/VEGF家族成员的共同结构是都有8个保守的被间隔的半胱氨酸残基位于核心结构 [2] ，通过8个保守的半胱氨酸残基的第二和第四之间的二硫键形成同源二聚体。这些结构对二聚化和生物活性至关重要。但两者又不相同，PDGF中所有8个半胱氨酸分散在A链和B链中，而VEGF中8个半胱氨酸都集中在C端的50个氨基酸中，PDGF作用于成纤维细胞和平滑肌细胞，而VEGF特异性地刺激内皮细胞增生。
, 百拇医药
人VEGF基因位于染色体6p21.3，全长14kb，由8个外显子7个内含子组成，其编码产物为34～45kD的同源二聚体糖蛋白。VEGF有6种不同的转录子，即VEGF 121 、VEGF 165 、VEGF 189 、VEGF 206 、VEGF 145 、VEGF 23 。其中，VEGF 206 有全部8个外显子序列，VEGF 189 缺失了部分第六外显子，VEGF 165 缺失了部分第六外显子和第七外显子，VEGF121 缺失了第六、第七外显子，而VEGF 23 只保留了第一、第八外显子。除了VEGF 121 和VEGF 23 外，其余的VEGF均部分或全部与细胞表面含肝素蛋白的聚糖结合。肝素能加强VEGF与细胞表面受体的结合，促进VEGF的活性。
, 百拇医药
VEGF剪接变异中，VEGF 121 和VEGF 165 以可溶性蛋白形式存在，能分泌到细胞外;VEGF 189 和VEGF 206 属不溶性蛋白，结合于细胞液和基底膜;细胞外基质含有VEGF 189 和VEGF 206 ，VEGF 165 是成熟的VEGF，具有生物活性，主要分布在细胞表面，仅少部分连接到细胞外基质。VEGF 121 根本不连接到细胞外。
2 VEGF的表达
应用Northern blot、PT-PCR、免疫组化、免疫荧光、ELISA等手段，可检测到VEGF的表达，VEGF在很多正常成人和动物组织中表达，但一般水平较低。一些代谢旺盛、血供丰富的组织，或处于生长发育、血管生长时期的组织，VEGF的表达往往呈较高水平 [3] 。许多正常组织产生和分泌VEGF，如上皮细胞、平滑肌细胞、黄体细胞、肾上腺上皮细胞和滤泡柱状细胞 [4～6] 。尽管在健康器官中无血管增殖，但有维持原有血管密度及维持血管运输营养物质所必需的通透性作用。在病理条件下，如肿瘤、牛皮癣、纤维瘤、迟发性过敏反应，缺氧，上皮角质细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞、血管内皮细胞等，可大量表达VEGF。
, 百拇医药
3 生物学功能
VEGF可增加血管通透，主要是对毛细血管后静脉和小静脉施以影响。VEGF增加血管通透性的作用十分强烈，采用Miles检测法，用浓度不足nmo1/L就可发挥作用，该效应是组织胺作用浓度的5万倍 [7] 。
许多实验证实，VEGF具有血管生成的功能。VEGF特异地作用于血管内皮细胞。在体内，它能促使内皮细胞有丝分裂，增加毛细血管的穿透性生长能力，诱导血管生长 [8] 。在体外实验中，VEGF也能促使血管生长，将体外培养的人脐静脉内皮细胞置于I型胶原凝胶上层再加入VEGF，1天后可见人脐静脉内皮细“发芽”，3天后开始形成管状，7天后更明显 [9]。
VEGF与作用后最早观察到的生物效应就是胞质Ca 2+ 的增加。培养中的内皮细胞与低于pmo1/L浓度的VEGF接触几秒后Ca 2+ 就开始增加，可达到正常浓度的4倍以上，这一点是目前检测VEGF活性最为敏感的方法 [10] 。
, 百拇医药
4 VEGF受体
1992年Vries和Termain分别证明了Flt1和KDR是VEGF的特异受体。Flt1和KDR是酪氨激酶插入区，该酪氨激酶的活性通过受体与配体的结合而激活，由于受体磷酸化而引起许多酶和其他反应。Flt1和KDR虽然有相似的结构，但在与VEGF的亲和力，与配体结合后的传导途径，介导的细胞反应及对肝素的反应存在差别。虽然Flt1和KDR都能与VEGF高度亲和，但作用似有分工。在Flt1受体缺乏的小鼠，主要表现为大小血管内皮细胞的损害 [11] ，而KDR受体缺乏的小鼠却以内皮细胞成熟障碍为主 [12] 。两种受体的基因阴性研究表明 [13] ，KDR与血管岛、血管形成和造血有关，Flt1在内皮细胞排列形成管时发挥主要作用。
VEGF受体仅存在于血管内皮细胞中。在正常情况下表达水平甚低，大多数组织中不能检出，但在某些病理条件下，如多种人和动物的肿瘤细胞、牛皮癣的真皮细胞以及接触性皮炎的血管内皮细胞中检测到这两种受体的高度表达。
, http://www.100md.com
5 VEGF在炎症组织中的高表达和作用
目前认为，血管的改建是慢性炎症的一个特征，虽然不是所有的组织都呈现相似的血管反应，但不少临床病理研究发现，在多数不同类型的炎症中，VEGF有较正常水平高的表达，Klei-M [14] 等原位杂交和免疫组化检测，发现甲状腺炎的VEGF和VEGF mRNA均有较正常的甲状腺高的表达。其他的研究报道中，炎性肠道疾病病人血清的VEGF有显著增高 [15] ，RT-PCR VEGF 165 和VEGF 189 在慢性丙型肝炎中也有高表达 [16] 。肾移植病人VEGF表达增高 [17] ，国内邓志宏 [18] 等用免疫组化方法和图像分析，发现VEGF在正常和炎性的喉粘膜上皮的棘层及基底层有程度不同的阳性反应，炎症的结缔组织间质阳性反应，结缔组织基质呈阳性反应，但两组比较无统计学意义。
, 百拇医药
目前认为，(1)炎症诱导VEGF的表达，从而导致微血管的生长。一些学者 [19] 认为急性炎症反应可刺激白细胞介导血管生成。Mccourt等 [20] 证明脂多糖LPS和肿瘤坏死因子TNF-α可激活中性粒细胞(PMN)使其分泌VEGF，从而诱导血管生长，这也可以解释肠道炎的病人为什么有较高的VEGF血清浓度。Meny-X [21] 用脂多糖LPS刺激大白鼠6～12h后，用免疫荧光检查发现VEGF增加，3天后毛细血管密度增强。(2)另一些学者 [22] 证实VEGF通过合成血小板活化因子影响血管通透性，从而加重炎症的渗出。另一方面，VEGF诱导加强炎症反应。(3)Detmar-M [23] 发现VEGF转基因鼠皮肤内微血管密度增高，血细胞运动和粘附力加强，并认为VEGF在转基因鼠皮肤内慢性过量表达，促进炎症部位的血管增生，肥大细胞释放、白细胞聚集，因而导致小鼠出现慢性皮肤炎症。此外，低氧可诱导VEGF的表达，在低氧环境下，内皮细胞VEGF表达增加，然后直接诱导KDR/FLK1的表达增强，形成自发性扩增循环 [24] 。
, 百拇医药
6 VEGF和牙周炎的关系
判断牙周炎炎症活跃程度的一个重要指标是牙龈指数，而牙龈组织的出血是构成牙龈指数的重要内容。炎症状态下的牙龈组织上皮下有大量的新生毛细血管，管壁很薄，容易破裂造成出血 [25] 。近几年来，不少学者企图通过研究牙周炎病人血管的变化来探索牙周炎发生发展的机制。Zoelluer-H首先通报 [26] 牙周炎病人中菌斑刺激的邻近区域，牙龈组织的血管密度随牙周炎的严重程度而增加，而且血管直径有显著性增大。Johnson发现 [1]，牙周病患者牙周组织中的血管数目有明显增加，而且与牙周炎的深度有正相关性。Chesyl C等[27] 也发现牙周炎的血管密度升高。为了探索血管增加的机制，一些学者把目光投向VEGF。VEGF是有力的血管生成剂，研究表明 [20，21，28] ，低氧、脂多糖及炎症细胞因子等可诱导VEGF分泌可能增加。对VEGF与牙周炎关系的研究刚刚开始，并未取得完全共识。Johnson [1] 在取不同程度牙周炎的牙龈乳头，按比例添加缓冲液、磨碎、匀浆，ELISA检测VEGF的浓度，结果各炎症组的VEGF浓度比对照组均有显著性增高，但相关性分析显示与牙周炎深度无相关性。Kou yuan等 [29] 用免疫组化方法比较健康牙龈、牙周炎、化脓性肉芽肿组织中VEGF的表达情况，发现化脓性肉芽肿组织的VEGF染色的阳性细胞百分比与其余两组差异有显著性，而牙周炎组与健康组阳性差异无显著性。Booth V [30] 发现，虽然牙周炎患者龈沟液的总量和VEGF的总量升高，牙周炎病人唾液中的VEGF浓度比健康对照组有显著性增高，但健康点位的VEGF浓度比病变点位的高。在VEGF的分布方面，也有不同的结果。Booth-V [30] 用免疫组化方法在中性粒细胞、浆细胞、血管内皮细胞、上皮细胞检测到VEGF，而Kou yuan报道 [29] ，在巨噬细胞纤维母细胞浆有VEGF阳性染色，呈阳性染色的巨噬细胞多分布在化脓性肉芽肿的毛细血管周围。但Cheryl C [27] 只发现上皮角质细胞和血管内皮细胞有阳性染色。奇怪的是结合上皮的VEGF表达比牙龈口腔面的上皮减少。
, 百拇医药
7 展望
牙周炎是在牙龈组织的破坏和修复的相互作用下发生 发展的，牙龈组织的血管增生只是机体对炎症破坏的一种修复性反应。虽然牙周炎牙龈组织的血管密度随牙周袋深度的加深而增加，但VEGF的浓度在晚期牙周炎中反而有所下降。VEGF是否只在牙周炎的某一阶段起作用或炎症发展到一定阶段后出现VEGF的负调节因素，仍有待进一步的研究证实。此外，VEGF在牙周炎牙龈组织中表达的细胞及VEGF与临床指标的关系仍需进一步明确。如果VEGF与临床指标有明确的关系，有望成为诊断及预测牙周炎预后的新指标。
参考文献
1 Johnson RB.Vascular endothelial growth factors and progression of periˉodontal diseases.J-Periodontol，1999，70(8):848-852.
, http://www.100md.com
2 Joukov V，Kumar V，Sorsa T，et al.Proinflammatory cytokines regulate expression of the lymphatic endothelial mitogen vascular endothelial growth factor-C.J-Biol-Chem，1998，20;273(12):6599-6602.
3 David W Leung.Vascular endothelial growth factor is and secreted anˉgiogenic Mitogen.Science，1989，87(7):2628-2632.
4 邓志宏.成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子在喉粘膜上皮中的分布及作用.第四军医大学学报，1998，19(1):70-72.
5 Neufeld G.Vascualar endothelial growth factor and is receptors.Prog Growth Factor Res，1994，5:89.
, http://www.100md.com
6 Soker S.Vascular endothelial growth factor is inactivated by binding to alpha2-Macroglobulin and the binding is inhibited by heparin.J-Biol-Chem，1993，15;268(11):7685-7691.
7 Veldhuizen RA.Surfactant-assocital protein A is important maitaining surfactant large-aggregate forms during sarface-area cycling.Biochem J，1996，313:835-840.
8 Maglione D，Guerriero V，Soderman DD，et al.Aminoacid and cDNA seˉquences
, 百拇医药
of a vascular endothelial cell mitogen that is homologous to platelet-derived growth factor.Droc Natl Acad.Sci USA，1990，87(7):2628-2632.
9 Bikfavi A.Interaction of vasculotropin/vascular endothelial cell factor with human umbilical vein.Endothelial cell:binding，interhalization，degradation and biological effects.J cell physiol，1991，149(1):50-59.
10 Sugahara K.Overexpression of surfactant protein SP-A，SP-B，and SP-cmRNA in rat lungs with lipopolysac charide-inducell injury.Lab Invest，1996，74(1):209.
, 百拇医药
11 Fong GH.Role of of Flt-l receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium.Nature，1995，6;376(6235):66-70.
12 Shalaby F.Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-l-d
eficient mice.Nature，1995，6(6235):62-66.
13 李晓明，汤钊猷.血管内皮生长因子及其受体与肿瘤血管形成.国外医学·肿瘤分册，1997，24(1):11-14.
14 KleinM.Vascular endothelial growth factor and protein:Strong expresˉsionin thyroiditis.J-Endocrinol，1999，16(1):41-49.
, 百拇医药
15 Proescholdt MA.Vascular endothelial growth factor(VEGF)modulates vascular permeability and inflammation in rat brain.J-Neuropathol-Exp-Neurol，1999，58(6):613-627.
16 Shimoda K.Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor
mRNA expression in patients with chronic hepatitis C and hepaˉtocellular carcinoma.Int-J-Oncol，1999，14(2):353-359.
17 Pilmore HL.Vascular endothelial growth factor expression in human chronic
, 百拇医药
renal allograft rejection.Transplantation，1999，67(6):929-933.
18 邓志宏.血管内皮生长因子(VEGF)及其受体flk-l在正常喉粘膜及慢性炎症组织中的表达.细胞与分子免疫学杂志，1998，14(1):54-55.
19 Goede V.Induction of inflammatory angiogenesis by monocyte chemoatˉtractant protein-l.Int-J-Cancer，1999，82(5):765-770.
20 Mc Court-M.Proinflammatory mediators stimulate neutro-phil-diˉrected angiogenesis.Arch-Surg，1999，134(12):1325;discussion，1331-1332.
, http://www.100md.com
21 Meng X.Reduction of infarct size in the rat heart by LPS preconditionˉing is associated with expression of angiogenic growth factors and inˉcreased capillary density.Shock，1999，12(1):25-31.
22 Bernatchez PN.Vascular endothelial growth factor effect on endothelial cell proliferation，migration，and platelet-activating factor synthesis is Flk-l-dependent.J-Biol-Chem，1999，274(43):3147-3154.
23 Pilmore HL.Vascular endothelial growth factor expression in human chronic renal allograft rejection.Transplantation，1999，37(5):929-933.
, http://www.100md.com
24 Waltenberger J.Vascular endothelia growth factor(VEGF)represents asurvival factor for hypoxic endothelium，potential role of VEGF-recepˉ torKDR for therapeutic angiogenesis.Circulation，1995，92:3602.
25 岳松龄.口腔内科学.第二版.北京:人民卫生出版社，1987，273.
26 Zoellner H.Vascular expansion in chronic periodontion.J Oral Pathol Med，1991，20:433-437.
27 Cheryl C.Vascular remodelling in chronic inflamatory periodontal disˉease.J oral Pathol，Med2000，29:500-506.
, http://www.100md.com
28 Kremer C，Breier G，Risau W，et al.Up-regulation of flk-l/vascular endothelial growth factor receptor2by its ligand in a cerebral slice culˉture system.Cancer Res，1997，57(17):3852-3859.
29 Yuan K.The detection and comparison of angiogenesis-associated facˉtors in pyogenice granuloma by immunohistochemistry.J-Periodontol，000，71(5):701-709.
30 Booth V.Vascular endothelial growth factor in human periodontal disˉease.J Periodontol，2000，71(10):1546-1553.
作者单位:530021广西医科大学附属口腔医院
(收稿日期:2003-09-04)
(编辑 李年令), 百拇医药(曾启新)
血管内皮生长因子VEGF(Vascular endothelial growth facˉtor)以称VPE(vascular permeability factor)或Vasculotropin，是一种特异地作用于血管内皮细胞的多功能细胞因子，有诱导血管生成，增加血管通透性等作用。无论是在生理情况还是在病理情况下，VEGF都与血管的发生和生长有密切联系。VEGF最早在研究肿瘤的过程中被发现，近期的研究表明 [1] ，牙周炎与组织内的血管密切相关，随着对其认识的不断深入，一些口腔医学工作者开始探索其在牙周疾病的作用及在牙周炎的发展过程中的作用。
1 VEGF的结构
VEGF是血小板衍生性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)家族的一个成，与PDGF有18%序列相符。PDGF/VEGF家族成员的共同结构是都有8个保守的被间隔的半胱氨酸残基位于核心结构 [2] ，通过8个保守的半胱氨酸残基的第二和第四之间的二硫键形成同源二聚体。这些结构对二聚化和生物活性至关重要。但两者又不相同，PDGF中所有8个半胱氨酸分散在A链和B链中，而VEGF中8个半胱氨酸都集中在C端的50个氨基酸中，PDGF作用于成纤维细胞和平滑肌细胞，而VEGF特异性地刺激内皮细胞增生。
, 百拇医药
人VEGF基因位于染色体6p21.3，全长14kb，由8个外显子7个内含子组成，其编码产物为34～45kD的同源二聚体糖蛋白。VEGF有6种不同的转录子，即VEGF 121 、VEGF 165 、VEGF 189 、VEGF 206 、VEGF 145 、VEGF 23 。其中，VEGF 206 有全部8个外显子序列，VEGF 189 缺失了部分第六外显子，VEGF 165 缺失了部分第六外显子和第七外显子，VEGF121 缺失了第六、第七外显子，而VEGF 23 只保留了第一、第八外显子。除了VEGF 121 和VEGF 23 外，其余的VEGF均部分或全部与细胞表面含肝素蛋白的聚糖结合。肝素能加强VEGF与细胞表面受体的结合，促进VEGF的活性。
, 百拇医药
VEGF剪接变异中，VEGF 121 和VEGF 165 以可溶性蛋白形式存在，能分泌到细胞外;VEGF 189 和VEGF 206 属不溶性蛋白，结合于细胞液和基底膜;细胞外基质含有VEGF 189 和VEGF 206 ，VEGF 165 是成熟的VEGF，具有生物活性，主要分布在细胞表面，仅少部分连接到细胞外基质。VEGF 121 根本不连接到细胞外。
2 VEGF的表达
应用Northern blot、PT-PCR、免疫组化、免疫荧光、ELISA等手段，可检测到VEGF的表达，VEGF在很多正常成人和动物组织中表达，但一般水平较低。一些代谢旺盛、血供丰富的组织，或处于生长发育、血管生长时期的组织，VEGF的表达往往呈较高水平 [3] 。许多正常组织产生和分泌VEGF，如上皮细胞、平滑肌细胞、黄体细胞、肾上腺上皮细胞和滤泡柱状细胞 [4～6] 。尽管在健康器官中无血管增殖，但有维持原有血管密度及维持血管运输营养物质所必需的通透性作用。在病理条件下，如肿瘤、牛皮癣、纤维瘤、迟发性过敏反应，缺氧，上皮角质细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞、血管内皮细胞等，可大量表达VEGF。
, 百拇医药
3 生物学功能
VEGF可增加血管通透，主要是对毛细血管后静脉和小静脉施以影响。VEGF增加血管通透性的作用十分强烈，采用Miles检测法，用浓度不足nmo1/L就可发挥作用，该效应是组织胺作用浓度的5万倍 [7] 。
许多实验证实，VEGF具有血管生成的功能。VEGF特异地作用于血管内皮细胞。在体内，它能促使内皮细胞有丝分裂，增加毛细血管的穿透性生长能力，诱导血管生长 [8] 。在体外实验中，VEGF也能促使血管生长，将体外培养的人脐静脉内皮细胞置于I型胶原凝胶上层再加入VEGF，1天后可见人脐静脉内皮细“发芽”，3天后开始形成管状，7天后更明显 [9]。
VEGF与作用后最早观察到的生物效应就是胞质Ca 2+ 的增加。培养中的内皮细胞与低于pmo1/L浓度的VEGF接触几秒后Ca 2+ 就开始增加，可达到正常浓度的4倍以上，这一点是目前检测VEGF活性最为敏感的方法 [10] 。
, 百拇医药
4 VEGF受体
1992年Vries和Termain分别证明了Flt1和KDR是VEGF的特异受体。Flt1和KDR是酪氨激酶插入区，该酪氨激酶的活性通过受体与配体的结合而激活，由于受体磷酸化而引起许多酶和其他反应。Flt1和KDR虽然有相似的结构，但在与VEGF的亲和力，与配体结合后的传导途径，介导的细胞反应及对肝素的反应存在差别。虽然Flt1和KDR都能与VEGF高度亲和，但作用似有分工。在Flt1受体缺乏的小鼠，主要表现为大小血管内皮细胞的损害 [11] ，而KDR受体缺乏的小鼠却以内皮细胞成熟障碍为主 [12] 。两种受体的基因阴性研究表明 [13] ，KDR与血管岛、血管形成和造血有关，Flt1在内皮细胞排列形成管时发挥主要作用。
VEGF受体仅存在于血管内皮细胞中。在正常情况下表达水平甚低，大多数组织中不能检出，但在某些病理条件下，如多种人和动物的肿瘤细胞、牛皮癣的真皮细胞以及接触性皮炎的血管内皮细胞中检测到这两种受体的高度表达。
, http://www.100md.com
5 VEGF在炎症组织中的高表达和作用
目前认为，血管的改建是慢性炎症的一个特征，虽然不是所有的组织都呈现相似的血管反应，但不少临床病理研究发现，在多数不同类型的炎症中，VEGF有较正常水平高的表达，Klei-M [14] 等原位杂交和免疫组化检测，发现甲状腺炎的VEGF和VEGF mRNA均有较正常的甲状腺高的表达。其他的研究报道中，炎性肠道疾病病人血清的VEGF有显著增高 [15] ，RT-PCR VEGF 165 和VEGF 189 在慢性丙型肝炎中也有高表达 [16] 。肾移植病人VEGF表达增高 [17] ，国内邓志宏 [18] 等用免疫组化方法和图像分析，发现VEGF在正常和炎性的喉粘膜上皮的棘层及基底层有程度不同的阳性反应，炎症的结缔组织间质阳性反应，结缔组织基质呈阳性反应，但两组比较无统计学意义。
, 百拇医药
目前认为，(1)炎症诱导VEGF的表达，从而导致微血管的生长。一些学者 [19] 认为急性炎症反应可刺激白细胞介导血管生成。Mccourt等 [20] 证明脂多糖LPS和肿瘤坏死因子TNF-α可激活中性粒细胞(PMN)使其分泌VEGF，从而诱导血管生长，这也可以解释肠道炎的病人为什么有较高的VEGF血清浓度。Meny-X [21] 用脂多糖LPS刺激大白鼠6～12h后，用免疫荧光检查发现VEGF增加，3天后毛细血管密度增强。(2)另一些学者 [22] 证实VEGF通过合成血小板活化因子影响血管通透性，从而加重炎症的渗出。另一方面，VEGF诱导加强炎症反应。(3)Detmar-M [23] 发现VEGF转基因鼠皮肤内微血管密度增高，血细胞运动和粘附力加强，并认为VEGF在转基因鼠皮肤内慢性过量表达，促进炎症部位的血管增生，肥大细胞释放、白细胞聚集，因而导致小鼠出现慢性皮肤炎症。此外，低氧可诱导VEGF的表达，在低氧环境下，内皮细胞VEGF表达增加，然后直接诱导KDR/FLK1的表达增强，形成自发性扩增循环 [24] 。
, 百拇医药
6 VEGF和牙周炎的关系
判断牙周炎炎症活跃程度的一个重要指标是牙龈指数，而牙龈组织的出血是构成牙龈指数的重要内容。炎症状态下的牙龈组织上皮下有大量的新生毛细血管，管壁很薄，容易破裂造成出血 [25] 。近几年来，不少学者企图通过研究牙周炎病人血管的变化来探索牙周炎发生发展的机制。Zoelluer-H首先通报 [26] 牙周炎病人中菌斑刺激的邻近区域，牙龈组织的血管密度随牙周炎的严重程度而增加，而且血管直径有显著性增大。Johnson发现 [1]，牙周病患者牙周组织中的血管数目有明显增加，而且与牙周炎的深度有正相关性。Chesyl C等[27] 也发现牙周炎的血管密度升高。为了探索血管增加的机制，一些学者把目光投向VEGF。VEGF是有力的血管生成剂，研究表明 [20，21，28] ，低氧、脂多糖及炎症细胞因子等可诱导VEGF分泌可能增加。对VEGF与牙周炎关系的研究刚刚开始，并未取得完全共识。Johnson [1] 在取不同程度牙周炎的牙龈乳头，按比例添加缓冲液、磨碎、匀浆，ELISA检测VEGF的浓度，结果各炎症组的VEGF浓度比对照组均有显著性增高，但相关性分析显示与牙周炎深度无相关性。Kou yuan等 [29] 用免疫组化方法比较健康牙龈、牙周炎、化脓性肉芽肿组织中VEGF的表达情况，发现化脓性肉芽肿组织的VEGF染色的阳性细胞百分比与其余两组差异有显著性，而牙周炎组与健康组阳性差异无显著性。Booth V [30] 发现，虽然牙周炎患者龈沟液的总量和VEGF的总量升高，牙周炎病人唾液中的VEGF浓度比健康对照组有显著性增高，但健康点位的VEGF浓度比病变点位的高。在VEGF的分布方面，也有不同的结果。Booth-V [30] 用免疫组化方法在中性粒细胞、浆细胞、血管内皮细胞、上皮细胞检测到VEGF，而Kou yuan报道 [29] ，在巨噬细胞纤维母细胞浆有VEGF阳性染色，呈阳性染色的巨噬细胞多分布在化脓性肉芽肿的毛细血管周围。但Cheryl C [27] 只发现上皮角质细胞和血管内皮细胞有阳性染色。奇怪的是结合上皮的VEGF表达比牙龈口腔面的上皮减少。
, 百拇医药
7 展望
牙周炎是在牙龈组织的破坏和修复的相互作用下发生 发展的，牙龈组织的血管增生只是机体对炎症破坏的一种修复性反应。虽然牙周炎牙龈组织的血管密度随牙周袋深度的加深而增加，但VEGF的浓度在晚期牙周炎中反而有所下降。VEGF是否只在牙周炎的某一阶段起作用或炎症发展到一定阶段后出现VEGF的负调节因素，仍有待进一步的研究证实。此外，VEGF在牙周炎牙龈组织中表达的细胞及VEGF与临床指标的关系仍需进一步明确。如果VEGF与临床指标有明确的关系，有望成为诊断及预测牙周炎预后的新指标。
参考文献
1 Johnson RB.Vascular endothelial growth factors and progression of periˉodontal diseases.J-Periodontol，1999，70(8):848-852.
, http://www.100md.com
2 Joukov V，Kumar V，Sorsa T，et al.Proinflammatory cytokines regulate expression of the lymphatic endothelial mitogen vascular endothelial growth factor-C.J-Biol-Chem，1998，20;273(12):6599-6602.
3 David W Leung.Vascular endothelial growth factor is and secreted anˉgiogenic Mitogen.Science，1989，87(7):2628-2632.
4 邓志宏.成纤维细胞生长因子及血管内皮生长因子在喉粘膜上皮中的分布及作用.第四军医大学学报，1998，19(1):70-72.
5 Neufeld G.Vascualar endothelial growth factor and is receptors.Prog Growth Factor Res，1994，5:89.
, http://www.100md.com
6 Soker S.Vascular endothelial growth factor is inactivated by binding to alpha2-Macroglobulin and the binding is inhibited by heparin.J-Biol-Chem，1993，15;268(11):7685-7691.
7 Veldhuizen RA.Surfactant-assocital protein A is important maitaining surfactant large-aggregate forms during sarface-area cycling.Biochem J，1996，313:835-840.
8 Maglione D，Guerriero V，Soderman DD，et al.Aminoacid and cDNA seˉquences
, 百拇医药
of a vascular endothelial cell mitogen that is homologous to platelet-derived growth factor.Droc Natl Acad.Sci USA，1990，87(7):2628-2632.
9 Bikfavi A.Interaction of vasculotropin/vascular endothelial cell factor with human umbilical vein.Endothelial cell:binding，interhalization，degradation and biological effects.J cell physiol，1991，149(1):50-59.
10 Sugahara K.Overexpression of surfactant protein SP-A，SP-B，and SP-cmRNA in rat lungs with lipopolysac charide-inducell injury.Lab Invest，1996，74(1):209.
, 百拇医药
11 Fong GH.Role of of Flt-l receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium.Nature，1995，6;376(6235):66-70.
12 Shalaby F.Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-l-d
eficient mice.Nature，1995，6(6235):62-66.
13 李晓明，汤钊猷.血管内皮生长因子及其受体与肿瘤血管形成.国外医学·肿瘤分册，1997，24(1):11-14.
14 KleinM.Vascular endothelial growth factor and protein:Strong expresˉsionin thyroiditis.J-Endocrinol，1999，16(1):41-49.
, 百拇医药
15 Proescholdt MA.Vascular endothelial growth factor(VEGF)modulates vascular permeability and inflammation in rat brain.J-Neuropathol-Exp-Neurol，1999，58(6):613-627.
16 Shimoda K.Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor
mRNA expression in patients with chronic hepatitis C and hepaˉtocellular carcinoma.Int-J-Oncol，1999，14(2):353-359.
17 Pilmore HL.Vascular endothelial growth factor expression in human chronic
, 百拇医药
renal allograft rejection.Transplantation，1999，67(6):929-933.
18 邓志宏.血管内皮生长因子(VEGF)及其受体flk-l在正常喉粘膜及慢性炎症组织中的表达.细胞与分子免疫学杂志，1998，14(1):54-55.
19 Goede V.Induction of inflammatory angiogenesis by monocyte chemoatˉtractant protein-l.Int-J-Cancer，1999，82(5):765-770.
20 Mc Court-M.Proinflammatory mediators stimulate neutro-phil-diˉrected angiogenesis.Arch-Surg，1999，134(12):1325;discussion，1331-1332.
, http://www.100md.com
21 Meng X.Reduction of infarct size in the rat heart by LPS preconditionˉing is associated with expression of angiogenic growth factors and inˉcreased capillary density.Shock，1999，12(1):25-31.
22 Bernatchez PN.Vascular endothelial growth factor effect on endothelial cell proliferation，migration，and platelet-activating factor synthesis is Flk-l-dependent.J-Biol-Chem，1999，274(43):3147-3154.
23 Pilmore HL.Vascular endothelial growth factor expression in human chronic renal allograft rejection.Transplantation，1999，37(5):929-933.
, http://www.100md.com
24 Waltenberger J.Vascular endothelia growth factor(VEGF)represents asurvival factor for hypoxic endothelium，potential role of VEGF-recepˉ torKDR for therapeutic angiogenesis.Circulation，1995，92:3602.
25 岳松龄.口腔内科学.第二版.北京:人民卫生出版社，1987，273.
26 Zoellner H.Vascular expansion in chronic periodontion.J Oral Pathol Med，1991，20:433-437.
27 Cheryl C.Vascular remodelling in chronic inflamatory periodontal disˉease.J oral Pathol，Med2000，29:500-506.
, http://www.100md.com
28 Kremer C，Breier G，Risau W，et al.Up-regulation of flk-l/vascular endothelial growth factor receptor2by its ligand in a cerebral slice culˉture system.Cancer Res，1997，57(17):3852-3859.
29 Yuan K.The detection and comparison of angiogenesis-associated facˉtors in pyogenice granuloma by immunohistochemistry.J-Periodontol，000，71(5):701-709.
30 Booth V.Vascular endothelial growth factor in human periodontal disˉease.J Periodontol，2000，71(10):1546-1553.
作者单位:530021广西医科大学附属口腔医院
(收稿日期:2003-09-04)
(编辑 李年令), 百拇医药(曾启新)